無癥狀甲狀旁腺腺瘤合并甲狀腺乳頭狀癌的主要特征

楊 波，劉志英，溫曉菊，李瑞光

無癥狀甲狀旁腺腺瘤合并甲狀腺乳頭狀癌的主要特征

楊 波1，劉志英2，溫曉菊1，李瑞光1

目的 總結(jié)無癥狀甲狀旁腺腺瘤(parathyroid adenoma,PA)合并甲狀腺乳頭狀癌(pillary thyroid carcinoma,PTC)的主要特征，以提高兩病并存時的診斷水平。方法 回顧分析新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2005-01至2014-12診斷的12例無癥狀PA合并PTC患者一般資料及病理組織形態(tài)學(xué)特點。結(jié)果 12例中，2例血清鈣和血清甲狀旁腺素(parathyroid hormone ,PTH)增高、 血清磷降低。PA鏡下實質(zhì)細胞由主細胞、嗜酸性細胞混合組成。瘤細胞排列成巢狀、片狀或囊狀，核稍大，偶見核分裂象。腫瘤均包膜完整，未見壞死。免疫組化表型所有 12 例PA 病例CK19、PTH、嗜鉻粒素A(CgA)均為陽性；甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)，甲狀腺球蛋白(TG)，降鈣素均為陰性，Ki-67陽性指數(shù) <3%。結(jié)論 無癥狀PA合并PTC臨床上比較少見，術(shù)前應(yīng)仔細檢查，排除兩病共存的情況，避免遺漏。術(shù)中有必要行冷凍病理切片檢查，而且還應(yīng)與甲狀旁腺癌、PTC等腫瘤鑒別。

甲狀旁腺腺瘤；甲狀腺乳頭狀癌；無癥狀

隨著各項診斷技術(shù)的發(fā)展，甲狀腺乳頭狀癌(pillary thyroid carcinoma,PTC)的發(fā)生率逐步提高，但對無癥狀甲狀旁腺腺瘤(parathyroid adenoma,PA)的診斷率并不高。PA發(fā)病率低，檢索國內(nèi)外文獻，PA合并PTC的情況僅有個案報道[1-3]。筆者回顧性分析2005-01至2014-12收集的12 例PA合并PTC患者,結(jié)合相關(guān)文獻，進一步探討其臨床和病理學(xué)特征，以加深對此疾病的認識,旨在為臨床提高兩病共存時的診治水平提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 12例PA合并PTC患者，占同期手術(shù)治療PA患者的28.6%(12/42)。其中男2例，女10例，男女之比為1∶5，年齡30～65歲，平均49.1歲。12例均無泌尿系結(jié)石，骨關(guān)節(jié)疼痛，病理性骨折等典型的甲狀腺功能亢進的臨床表現(xiàn)，都以頸部腫物或體檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺疾病就診。

1.2 方法 所有手術(shù)標本經(jīng)4%甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，切片3μm 厚，經(jīng)HE染色，光鏡觀察。采用EnVision兩步法對標本的石蠟切片進行免疫組織化學(xué)染色。 所選一抗：CK19、TTF-1、TG、Ki-67和PTH(鼠抗人單克隆抗體)、降鈣素(兔抗人單克隆抗體)、CgA(兔抗人多克隆抗體)，均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。石蠟切片脫蠟、水化、抗原修復(fù)、 DAB顯色，用已知的陽性切片作為陽性對照，用PBS代替一抗做陰性對照，染色步驟按說明書進行。

1.3 臨床檢測指標 12例中，2例血清鈣≥2.7 mmol/L(正常值2.1～2.7 mmol/L)、 血清磷≤0.82 mmol/L(正常值0.82～1.55 mmol/L)；血清PTH 測定為正常2～ 3倍(正常值15～65 pg/ml)；其余10 例血清鈣，磷和血清PTH均在正常范圍。

12例手術(shù)前均行甲狀腺B 超檢查，提示甲狀腺癌者10例，其余2例提示甲狀腺腺瘤可能，本研究中有3例為異位的PA，B超均提示為腫大的淋巴結(jié)可能性大，無1例提示合并有甲狀旁腺腫瘤。2例行甲狀腺ECT 檢查，3例行甲狀腺CT 檢查，均提示甲狀腺為“冷結(jié)節(jié)”，未考慮甲狀旁腺病變。

1.4 治療 12例均行手術(shù)治療，術(shù)中冷凍切片確診為PTC，患側(cè)腺葉+峽部+對側(cè)腺葉部分切除，選擇性進行頸部區(qū)域性淋巴結(jié)清掃，對其余甲狀旁腺未再進行探查。12例術(shù)后均出現(xiàn)血鈣水平暫時性降低，其中3例口周、面部、雙手和雙足出現(xiàn)麻木感等低血鈣臨床表現(xiàn)，靜脈或口服鈣劑等治療，血鈣水平在術(shù)后1周～2個月恢復(fù)至正常。12例隨訪時間10～48個月，所有病例均未見復(fù)發(fā)。

2 結(jié) 果

12例PA均為單發(fā)，位于甲狀腺右下極4例，右上極 2 例，左下極 2 例，左上極 1例，位于左氣管旁2例，胸骨上窩1例。PA最小直徑0.2 cm，最大直徑2.5 cm，為紅棕色或紅褐色、圓形或橢圓形，一般均有完整包膜，未見壞死(圖1)。顯微鏡下實質(zhì)細胞由主細胞、嗜酸性細胞組成，部分胞質(zhì)透明，常見幾種細胞混合組成。瘤細胞排列成巢狀、片狀或囊狀(圖1)，核比一般正常甲狀旁腺細胞的核稍大，可出現(xiàn)異型性，但異型性小，偶見核分裂象，但無病理性核分裂；腺瘤的間質(zhì)一般稀少，但富于血管，偶有包膜侵犯，但未侵透包膜，周圍組織亦未見侵犯。確切的包膜侵犯提示為不典型PA(圖2)。 免疫組化表型所有12例

PA病例CK19，PTH、CgA均為陽性(圖3)；TTF-1、TG、降鈣素均為陰性，Ki-67陽性指數(shù)<3%。

圖1 甲狀旁腺腺瘤(HE)

圖2 甲狀旁腺腺瘤侵犯包膜(HE，×100)

圖3 甲狀旁腺腺瘤(PTH，×200)

12例PTC，位于甲狀腺右葉6例，左葉2例，峽部2例，雙葉2例，腫瘤最小者直徑0.2 cm，最大者直徑1.9 cm，灰白色，質(zhì)硬，界限不規(guī)則。鏡下典型特征為乳頭狀結(jié)構(gòu)為復(fù)雜分支，有時可見沙礫體，腫瘤細胞核增大，卵圓形或重疊，透明或毛玻璃樣，可見核溝和核內(nèi)假包涵體(圖4)。PTC的一些特殊亞型，如濾泡亞型、嗜酸細胞亞型、透明細胞亞型等，在本研究病例中未見。

圖4 甲狀腺乳頭狀癌(HE)

A.復(fù)雜的分支(×100)；B.毛玻璃樣核，核溝(×200)

3 討 論

PA臨床少見，起病隱匿，缺乏特異性臨床癥狀，病程長，起病時瘤體小，體檢不易被發(fā)現(xiàn)，因此漏診率較高。甲狀旁腺細胞來源于外胚層，乳頭狀甲狀腺癌細胞來自于內(nèi)胚層，PA和PTC并沒有遺傳學(xué)關(guān)系，但本研究6例(6/12)病變均位于甲狀腺同側(cè)，此二者的相關(guān)性還需要進一步探究。

3.1 臨床特征 PA多為功能性腫瘤，多伴有甲狀旁腺功能亢進表現(xiàn)，甲狀旁腺功能亢進分為癥狀型和無癥狀型。無癥狀型病例雖然血鈣及血PTH可有一定程度升高，但無典型癥狀。在歐美國家的患者中，發(fā)現(xiàn)在20世紀60年代以前，多數(shù)甲狀旁腺功能亢進患者有突出癥狀； 20世紀80年代無癥狀患者達50%；到1990年僅20%患者有癥狀[4，5]?？赡芘c人們對疾病認知的提升和全民體檢的普及有關(guān)，同時說明現(xiàn)代化的設(shè)備檢查在診斷中的作用越來越明顯。本研究12例中，均為近10年收治的患者，無明顯的臨床癥狀，僅有2例發(fā)生血鈣和血PTH偏高、血磷偏低的癥狀。

PA臨床少見，發(fā)展緩慢，病情隱匿發(fā)生病變時不易發(fā)現(xiàn)，因此漏診率較高。該組病例術(shù)前查體、B超檢查均未提示甲狀旁腺腫瘤可能，可能與臨床對甲狀旁腺腫瘤的認識不足，缺乏臨床癥狀和發(fā)病率低有關(guān)；或者由于本研究病例均伴發(fā)甲狀腺癌，而忽略了甲狀旁腺的病變。本研究中男女比例為1∶5，女性病例明顯高于男性，可能與雌激素及其受體ERd介導(dǎo)的細胞自我吞噬及細胞凋亡與PTC發(fā)生有關(guān)，也解釋了甲狀腺癌女性多于男性的機制[6]，但甲狀旁腺是否與雌激素有關(guān)，仍有待于進一步研究。本研究均為術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)并經(jīng)病理證實，同時伴發(fā)PA，提醒在治療甲狀腺疾病時，應(yīng)重視可能伴發(fā)的甲狀旁腺疾病，尤其對女性患者，應(yīng)完善相關(guān)檢查，必要時重復(fù)檢查血離子鈣[7,8]。因為血總鈣檢測結(jié)果常受血漿蛋白水平、腎功能、高磷飲食、維生素D缺乏等諸多因素的影響而導(dǎo)致判斷失誤。超聲聯(lián)合CT或者核素顯像檢查可以提高PA診斷的準確性[9,10]，99mTc-MIBI顯像不僅可提供腺瘤位置、大小，還可了解其功能狀態(tài)，是目前最有效的探測異位甲狀旁腺的方法[11]，以上3種檢查方法聯(lián)合應(yīng)用可明顯提高甲狀旁腺病灶定位的敏感性[12]。本研究12例均行頸部B超檢查，其中只有2例行甲狀腺ECT檢查，3例行甲狀腺CT檢查。

3.2 病理特征 PA病理特征主要應(yīng)與以下病變鑒別：(1)原發(fā)性甲狀旁腺增生。PA的病理一般表現(xiàn)為有完整纖維包膜的單個病變，包膜邊緣可以見到正常的或受壓萎縮的甲狀旁腺組織。增生的甲狀旁腺腺體可正?；蝻@著增大，通常是一個腺體為主的不對稱的增大，鏡下腺體增生呈結(jié)節(jié)狀，間質(zhì)脂肪顯著減少或缺失；腺體結(jié)節(jié)無完整的纖維包膜，邊緣見不到受壓萎縮的正常甲狀旁腺組織；這是與腺瘤區(qū)分的主要特征。本研究12例中，PA均有完整的包膜。頸正中區(qū)常見異位甲狀旁腺結(jié)節(jié)，往往與異位胸腺相伴，異位結(jié)節(jié)直徑1～2 mm，形態(tài)特點類似于甲狀旁腺增生結(jié)節(jié)。本研究12例中，位于左氣管旁2例，胸骨上窩1例，為異位的PA，可能由于超聲對有些部位(如頸部深處的結(jié)構(gòu)、氣管、食管等)的檢測有一定的局限性有關(guān)[13]。(2) 甲狀旁腺癌。甲狀旁腺癌的診斷，最可靠的惡性特征是血管浸潤、神經(jīng)周圍侵犯或直接侵犯鄰近軟組織。根據(jù)WHO 2004年內(nèi)分泌腫瘤病理和基因診斷標準，甲狀旁腺癌的病理診斷標準如下：鏡下細胞呈巢狀，實體片狀生長；腫瘤細胞體積較大，根據(jù)腫瘤細胞形態(tài)，可分為主細胞癌和嗜酸性細胞癌，有核異型，細胞分裂象增多；腫瘤周圍有厚的纖維包膜；有包膜和血管浸潤。有甲狀腺周圍播散及遠處轉(zhuǎn)移[14]。本研究12例中，有1例有包膜侵犯，但未侵透包膜，周圍組織亦未見侵犯。腫瘤細胞無明顯異型性，病理診斷為不典型PA。文獻[15]認為，甲狀旁腺癌的診斷不能完全依賴于冰凍切片，術(shù)中根據(jù)生物學(xué)特性鑒別尤為重要，手術(shù)中如果發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺嚴重黏連、質(zhì)地偏硬、有浸潤，切面呈分葉狀，即使冰凍病理報告為陰性也應(yīng)按甲狀旁腺癌處理。(3)PTC。 PTC典型特征是乳頭狀結(jié)構(gòu)為復(fù)雜分支，腫瘤細胞核的特征性改變等；即使一些少見的亞型，借助免疫組織化學(xué)染色一般能鑒別，PTC表達 TTF-1和TG ,而PA不表達這兩個抗體，但 PTH陽性。在本研究12 例免疫組化表型中，PA 的 PTH均為陽性；TTF-1，TG均為陰性。

綜上所述，無癥狀PA合并PTC兩者并存的情況臨床少見，術(shù)前應(yīng)仔細檢查，排除兩病共存的情況，避免遺漏。臨床醫(yī)師對甲狀旁腺腫瘤不但要有充分的認識，還應(yīng)結(jié)合實驗室檢查如：血鈣，血磷，血PTH等。超聲、CT 、99mTc-MIBI放射性核素顯像對PA的定位診斷有重要價值，但定性診斷困難，因此，術(shù)中行冷凍病理切片檢查是必要的,而且還應(yīng)與甲狀旁腺癌、PTC等腫瘤鑒別。

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(2016-10-11收稿 2016-12-20修回)

(責(zé)任編輯 郭 青)

Clinicopathologic features of papillary thyroid carcinoma complicated with asymptomatic parathyroid adenoma

YANG Bo1,LIU Zhiying2,WEN Xiaoju1,and LI Ruiguang1.

1.Department of Pathology,Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830011,China;2.Department of Pathology,the Fifth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830011,China

Objective To improve the diagnosis of parathyroid adenoma by exploring the clinic and pathological manifestations of papillary thyroid carcinoma complicated with asymptomatic parathyroid adenoma.Methods The clinical data and histopathological features of twelve patients who had been diagnosed with PTC and PA in the Affiliated Tumor Hospital to Xinjiang Medical University between January 2005 and December 2014 were retrospectively analyzed.Results Two of the twelve cases suffered from hypercalcemia, increased serum parathyroid hormone(PTH) and hypophosphatemia. Histological examination of PA showed that tumor cells consisted of principal cells and eosinophilic cytoplasm. The tumor cells were nest-like, lamellar or cystic. All of them had intact fibrous capsules. Mitotic figures were rarely encountered and tumor necrosis was absent. Immunohistochemical study showed that the tumor cells in PA were positive(12/12) for CK19, chromogranin A and parathyroid hormone, but were negative for thyroglbulin, TTF-1 and calcitonin. The Ki-67 index was less than 3%.Conclusions The concurrence of PTC and PA is rare.For the coexistence of complex lesions of PA and PTC, preoperative imaging diagnosis is more difficult. Careful preoperative examination is required to rule out the coexistence of the two diseases.

parathyroid adenoma；papillary thyroid carcinoma；asymptomatic

楊 波，碩士，主治醫(yī)師。

1.830011 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科；2.830011 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院病理科

李瑞光，E-mail:541836593@qq.com

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