腫瘤免疫治療的研究進(jìn)展

李偉　秦曉瑞

近年來，腫瘤已成為嚴(yán)重危害人類健康第一大疾病。腫瘤的發(fā)生是由多因素引起，但普遍認(rèn)為機(jī)體的免疫監(jiān)視功能障礙是引發(fā)腫瘤的關(guān)鍵要素。19世紀(jì)后期Coley在腫瘤周邊注射細(xì)菌產(chǎn)物后，腫瘤組織變小或消失。半個世紀(jì)后，Burnet構(gòu)建了腫瘤免疫監(jiān)視假說?，F(xiàn)在的免疫技術(shù)中，小鼠模型證實(shí)了免疫功能在癌癥進(jìn)程中的重要性。免疫系統(tǒng)可以通過消除或抑制病毒感染誘發(fā)腫瘤的細(xì)胞保護(hù)機(jī)體，及時消除病原體，消除炎癥，預(yù)防炎癥微環(huán)境的產(chǎn)生。在細(xì)胞應(yīng)激誘導(dǎo)的基礎(chǔ)上，免疫系統(tǒng)能特異性地識別和清除腫瘤細(xì)胞的腫瘤特異性抗原或分子，這種現(xiàn)象稱為腫瘤免疫監(jiān)視。新的研究表明，免疫系統(tǒng)也促進(jìn)了具有逃避免疫識別和破壞能力的低免疫原性腫瘤的出現(xiàn)。在腫瘤發(fā)生的免疫中，促使腫瘤免疫監(jiān)視逃避假說被稱為”腫瘤免疫編輯”，在腫瘤發(fā)展過程中免疫系統(tǒng)潛在的宿主保護(hù)和腫瘤修飾功能。

1.T細(xì)胞免疫對腫瘤的作用

CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞通過MHC限制和穿孔素依賴的方式來識別和殺傷腫瘤細(xì)胞。理論上，腫瘤細(xì)胞和（或）腫瘤抗原先由抗原呈遞細(xì)胞攝取，處理和交叉呈遞給T細(xì)胞，誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞效應(yīng)。然而，和記憶CD8+T細(xì)胞一樣，單獨(dú)經(jīng)腫瘤抗原特異性刺激的T細(xì)胞抗原受體顯然對于激活初始CD8+T細(xì)胞是不夠的。因此，一個共刺激信號（cD28在T細(xì)胞上，CD80/CD86在APC上）在完全激活的反應(yīng)中是很必要的。這導(dǎo)致效應(yīng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞和記憶性CD8+T細(xì)胞增殖和分化不同CD8+T細(xì)胞。產(chǎn)生細(xì)胞因子如干擾素、效應(yīng)分子穿孔素和顆粒酶B，能靶向殺傷目標(biāo)腫瘤細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)表明CD4+T細(xì)胞在誘導(dǎo)和維持記憶CD8+T細(xì)胞的抗原特異性中的關(guān)鍵性重要作用H。在缺少Th細(xì)胞的輔助作用下、記憶性CD8+T細(xì)胞能有效的控制腫瘤。特別是Th1細(xì)胞分泌高水平的IFN-y、TNF-a、IL-2與CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞殺傷能力配合，并能夠誘導(dǎo)MHCI類和MHCII類抗原的上調(diào)，從而大大延長了CTL反應(yīng)持續(xù)時間，提高了免疫反應(yīng)強(qiáng)度。炎性細(xì)胞因子IL-2的釋放有助于提高腫瘤抗原特異性CTL數(shù)量。Thl細(xì)胞通過IFN-y的釋放直接有助于抗腫瘤免疫，同樣，獨(dú)立的B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞或CD8+T細(xì)胞能促使TNF-a誘導(dǎo)細(xì)胞毒作用。此外，活化的CD4+T細(xì)胞依賴MHCll分子的識別腫瘤中浸潤的巨噬細(xì)胞，轉(zhuǎn)換IL-IO（使M2（促炎）型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變成IFN-y）生成M1（抗炎）型巨噬細(xì)胞。另一方面，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（cD4+CD25+Foxp3+）通過抑制CD4+、CD8+T細(xì)胞、DC（樹突狀細(xì)胞）、NK（自然殺傷細(xì)胞）在腫瘤部位引起的抗腫瘤免疫反應(yīng)來抑制自身免疫。抑制細(xì)胞因子（TGFB、IL-IO及IL-35）通過穿孔素和顆粒酶一B細(xì)胞溶解效應(yīng)T細(xì)胞，IL-2的不足導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)受到抑制。此外，其他適應(yīng)性免疫的細(xì)胞（Th2、Thl7細(xì)胞、NKT細(xì)胞）以及先天免疫系統(tǒng)（DC、NK細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞，與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞）對腫瘤免疫監(jiān)視都具有重要作用。

2.腫瘤免疫療法對腫瘤的作用

目前腫瘤的治療除了外科手術(shù)外，一般分為五種不同的類型：放射療法依靠射線的能量殺死腫瘤細(xì)胞，或促進(jìn)腫瘤細(xì)胞基因突變導(dǎo)致細(xì)胞死亡；化療是通過化學(xué)藥物促進(jìn)細(xì)胞的毒性，干擾細(xì)胞分裂和DNA合成；激素治療是采用藥物通過激素受體對腫瘤細(xì)胞的生長、存活信號進(jìn)行干擾；靶向療法，采用新的群體抗體或小分子激酶抑制劑組成，作用于明確意義的癌癥特定目標(biāo)增長信號通路；免疫治療，誘導(dǎo)和（或）補(bǔ)充抗腫痛的免疫反應(yīng)。其中免疫療法在癌癥抗癌治療中次于基礎(chǔ)的外科手術(shù)。

許多研究資料顯示，在自發(fā)性緩解或發(fā)生免疫抑制出現(xiàn)腫瘤特異性抗原及高淋巴細(xì)胞百分比的患者的發(fā)病率較高，這個現(xiàn)象給腫瘤藥物開發(fā)和治療帶來很大影響。腫瘤免疫療法在惡性腫瘤治療中具有較強(qiáng)的作用，通過細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)治療在特異性免疫系統(tǒng)中具有明顯的優(yōu)勢。然而，由于腫瘤細(xì)胞經(jīng)常干擾抗腫瘤免疫反應(yīng)，免疫治療不得不制定新的策略以克服這一障礙。研究顯示，黑色素瘤患者身上存在腫瘤特異性免疫應(yīng)答，免疫療法對黑色素瘤具有一定的緩解作用，但總的來說，一般使用人群的療效仍舊處于一個低的閾值。另外疫苗、細(xì)胞因子、抗體、免疫位點(diǎn)阻斷抑制劑、過繼免疫療法和嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞療法等方法可以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對抗腫瘤。

近年來，出現(xiàn)了保瘤預(yù)防性疫苗。如預(yù)防人乳頭狀瘤病毒感染的四價HPV疫苗、以抗原提呈細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療性疫苗，如樹突狀細(xì)胞導(dǎo)致對腫瘤抗原發(fā)生特異性免疫反應(yīng)，Sipuleucel-T細(xì)胞免疫法。Sipuleucel-T的成功鼓勵其他治療前列腺癌疫苗的研制，包括基于GVAX-PCa的前列腺腫瘤細(xì)胞和病毒疫苗Pmstvac。腫瘤細(xì)胞疫苗、多肽疫苗、DNA疫苗、樹突狀細(xì)胞疫苗都可誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，但他們獲得的臨床反應(yīng)上基本是不成功的。多年來研究證明腫瘤細(xì)胞在腫瘤部位以不同的方式抑制免疫系統(tǒng)，實(shí)際上接種疫苗幾乎是沒有效果的。

細(xì)胞因子可直接調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，并可作為生物藥物。兩種常用的細(xì)胞因子療法是干擾素對抗白血病、肉瘤、淋巴瘤、慢性粒細(xì)胞性白血病和黑色素瘤嗍，IL-2對抗黑色素瘤和腎細(xì)胞癌。然而，IL-2可引起的嚴(yán)重副作用，其從毛細(xì)血管滲漏，導(dǎo)致液體溢出到內(nèi)臟器官從而損害內(nèi)臟的功能，導(dǎo)致發(fā)熱、畏寒、乏力、關(guān)節(jié)痛等。最常見I型干擾素的系統(tǒng)毒性反應(yīng)包括疲勞、厭食、肝毒性、流感樣癥狀和嚴(yán)重的抑郁癥等?！坝脝慰寺】贵w的被動免疫治療（單克隆抗體）”，拮抗腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原，或直接刺激免疫反應(yīng)和腫瘤疫苗一同起抗腫瘤治療作用。近年來，F(xiàn)DA批準(zhǔn)許多治療性抗體如CD20、表皮生長因子受體和血管內(nèi)皮生長因子。在過去10年使用單克隆抗體作為”生物制劑”治療癌癥成為取得了較大的成功。

與單克隆抗體靶向治療腫瘤細(xì)胞相比，免疫檢查點(diǎn)療法以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)為靶向調(diào)控途徑，已經(jīng)取較了顯著的進(jìn)展，并且在抗腫瘤中提供了“全新”的處理方法。免疫系統(tǒng)有多個可以作為保護(hù)自身免受攻擊的正常細(xì)胞的檢查點(diǎn)。癌細(xì)胞顯然利用和搭便這些免疫檢查站，避免被免疫系統(tǒng)攻擊。一些免疫檢查點(diǎn)阻斷劑如CTLA-4和PD-1抗體已被FDA批準(zhǔn)用于臨床黑色素瘤的治療，另外PD-L1的配體、TIM3可能會在不久的將來也會應(yīng)用于臨床。

過繼性T細(xì)胞療法依賴于體外擴(kuò)增內(nèi)源性腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞（主要是CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞），這是從癌癥患者體內(nèi)獲得的、培養(yǎng)，然后重新誘導(dǎo)腫瘤免疫發(fā)生機(jī)制。過繼免疫療法使用體外擴(kuò)增的T細(xì)胞可以誘導(dǎo)黑色素瘤患者的腫瘤消退。腫瘤抗原特異性T細(xì)胞受體轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞已被用于治療黑色素瘤或B細(xì)胞淋巴瘤，從而繞過需要體外擴(kuò)大的腫瘤特異性T細(xì)胞。然而，過繼免疫療法的效果被（負(fù)）荷（腫）瘤宿主的免疫抑制機(jī)制所限制，雖然腫瘤特異性免疫反應(yīng)有一定的療效，但只在一小部分患者身上有較好的療效。與過繼免疫療法一致的，最近出現(xiàn)了一種被稱為嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞療法的新型的免疫療法，T細(xì)胞從病人的血液中清除后，轉(zhuǎn)為有特異性抗原受體，這種受體在癌細(xì)胞表面表達(dá)特定的腫瘤抗原的基因。這種基因修飾過的細(xì)胞擴(kuò)增后，并注入病人的血液，他們誘導(dǎo)針對癌細(xì)胞的免疫攻擊。嵌合抗原受體（CAR）修飾的T細(xì)胞療法結(jié)合化學(xué)療法通過體外重新編程事先清除的T細(xì)胞治療（急性淋巴細(xì)胞白血病），CDl9抗原特異性的嵌合抗原受體基因被轉(zhuǎn)換。該療法是首次治療復(fù)發(fā)的成人和兒童患者，其中88%的患者達(dá)到緩解。

癌癥免疫治療的方案：有效的腫瘤免疫監(jiān)視過程中，先天免疫和適應(yīng)性免疫細(xì)胞消滅腫瘤在腫瘤微環(huán)境的發(fā)展。如果這個過程是不成功就會出現(xiàn)臨床相關(guān)腫瘤免疫逃避和腫瘤轉(zhuǎn)移。事實(shí)上，某些類型的癌癥，包括黑色素瘤和肺癌已被定義為免疫原性疾病。因此，靶向免疫細(xì)胞的概念就是為了減少腫瘤的癌細(xì)胞通過如CTLA-4和PD-1順利地轉(zhuǎn)化為臨床，導(dǎo)致一小部分患者生存期延長的免疫檢查點(diǎn)阻斷。以長期生存率無進(jìn)展而探索新的腫瘤免疫治療途徑為終極目標(biāo)，且對強(qiáng)化患者的免疫系統(tǒng)抱有很高的科學(xué)興趣，近年來新發(fā)現(xiàn)的一些替代免疫療法和潛在藥物靶點(diǎn)有望在未來給臨床患者的治療效果帶來很大的希望。