濕熱痹阻型類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者超氧化物歧化酶的變化及關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘研究

郭錦晨，劉健，忻凌，萬(wàn)磊，汪元，周巧，黃旦，宋倩

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

·臨床研究·

濕熱痹阻型類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者超氧化物歧化酶的變化及關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘研究

郭錦晨1，劉健2，忻凌2，萬(wàn)磊2，汪元2，周巧1，黃旦1，宋倩1

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

目的 研究濕熱痹阻型類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者血清超氧化物歧化酶(SOD)的變化及相關(guān)因素分析。方法 整理安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科2012年6月至2015年10月濕熱痹阻型類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎住院患者的病歷資料。采用SPSS 17.0和SPSS Clementine 12.0軟件Aprior模塊分析RA患者血清SOD的變化及相關(guān)影響因素。結(jié)果 355例濕熱痹阻型RA患者血清SOD值與正常參考值相比較，下降的有182例(占51.27%)。相關(guān)性分析示：血清SOD與免疫球蛋白M、低密度脂蛋白膽固醇、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體呈負(fù)相關(guān)，與C4呈正相關(guān)(P<0.05或P<0.01)。治療后血清SOD上升與車(chē)前草紅花、車(chē)前草桃仁、車(chē)前草薏苡仁、車(chē)前草陳皮、車(chē)前草茯苓等中藥組合存在明顯關(guān)聯(lián)關(guān)系，置信度均在90%以上。治療后血清SOD上升與外用藥芙蓉膏和消瘀接骨散也存在明顯關(guān)聯(lián)關(guān)系。結(jié)論 SOD參與RA的發(fā)病過(guò)程，其機(jī)制可能與免疫炎癥、氧化應(yīng)激、脂代謝等相關(guān)。中醫(yī)藥內(nèi)外合治均可提高機(jī)體SOD水平，調(diào)節(jié)氧化/抗氧化系統(tǒng)動(dòng)態(tài)平衡，緩解臨床癥狀。

關(guān)節(jié)炎,類(lèi)風(fēng)濕；超氧化物歧化酶；健脾；化濕；通絡(luò)；危險(xiǎn)因素

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以慢性滑膜炎癥為主要特征的自身免疫疾病，關(guān)節(jié)炎癥刺激可導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨的破壞，反復(fù)遷延多年，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸變及功能喪失[1]。迄今研究認(rèn)為免疫炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激均存在于RA的病理過(guò)程，氧化應(yīng)激是體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，導(dǎo)致大量氧化中間產(chǎn)物活性氧(ROS)自由基和活性氮(RNS)自由基的產(chǎn)生，引起組織損傷。ROS還能引起炎性反應(yīng)及低密度脂蛋白氧化[2]。RA患者體內(nèi)自由基增多，可引起超氧化物歧化酶(SOD)系統(tǒng)紊亂，抗氧化能力減弱，導(dǎo)致炎癥組織損傷加重，以及RA滑膜分泌的金屬蛋白酶，可直接破壞軟骨[3]。SOD是抗氧化酶家族重要成員之一，通過(guò)Nrf2通路可以上調(diào)MnSOD和HO-1蛋白表達(dá)，可使氧自由基發(fā)生歧化反應(yīng)而被清除，在RA的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。本文根據(jù)濕熱痹阻型RA患者血清SOD水平來(lái)研究其變化特征及影響因素，并探討中藥及外用藥對(duì)SOD的影響，為優(yōu)化處方提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，參考2009年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟提出的最新RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分系統(tǒng)[4]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]，痹證辨證屬濕熱痹阻型。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證屬濕熱痹阻型者；(2)治療前后均有實(shí)驗(yàn)室生化檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)合并有嚴(yán)重疾病以及嚴(yán)重關(guān)節(jié)外表現(xiàn)需要使用糖皮質(zhì)激素的患者；(3)精神病患者；(4)治療前或治療后無(wú)實(shí)驗(yàn)室生化檢查單；(5)研究者認(rèn)為不宜納入者。

1.3 一般資料 收集安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科2012年至2015年濕熱痹阻型RA住院患者的病歷資料，確診濕熱痹阻型RA患者1204例，生化檢驗(yàn)SOD患者355例。選取下列生化指標(biāo)：免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG)、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、血小板(PLT)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)、SOD、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(CCP-AB)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白-A1(APO-A1)、載脂蛋白-B(APO-B)。所涉及生化指標(biāo)均在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院實(shí)驗(yàn)中心檢測(cè)，ESR采用魏氏法，IgA、IgM、IgG、C3、C4、PLT、RF、hs-CRP、CCP-AB、TG、TC、HDL-C、LDL-C、APO-A1、APO-B采用日立7060型全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定，SOD采用黃嘌呤氧化酶比色法測(cè)定，正常參考值129～216 U/mL。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘

1.4.1 數(shù)據(jù)挖掘的數(shù)據(jù)預(yù)處理 用藥后下血清SOD上升取值定為1，不變或下降定為0；(注：治療指標(biāo)變化有利于減輕疾病時(shí)取值為1，反之，不利于疾病發(fā)展取值為0)。治療中藥“有”取值定為1，“無(wú)”取值定為0。包括補(bǔ)充缺失數(shù)據(jù)，剔除錯(cuò)誤數(shù)據(jù)。

1.4.2 數(shù)據(jù)挖掘 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：采用SPSS Clementine 12.0中的Aprior模塊為挖掘工具來(lái)探討中藥及外用藥與血清SOD的關(guān)系。關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度設(shè)為70%，支持度設(shè)為20%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，指標(biāo)間相關(guān)性采用Spearman分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 濕熱痹阻型RA患者SOD值 355例濕熱痹阻型RA患者血清SOD值與正常參考值(129～216 U/mL)相比較，下降的有182例(占51.27%)，正常的有172例(占48.45%)，上升的有1例(占0.28%)。

2.2 濕熱痹阻型RA患者血清SOD與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性分析 相關(guān)性分析示血清SOD水平與IgM、LDL-C、CCP-AB呈負(fù)相關(guān)，與C4呈正相關(guān)(P<0.05或P<0.01)。與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)相關(guān)性。見(jiàn)表1。

2.3 中藥與濕熱痹阻型RA患者SOD的關(guān)聯(lián)分析 設(shè)定前項(xiàng)為中藥，且為2位，后項(xiàng)為SOD，最小置信度為70%，最小支持度為20%。經(jīng)Aprior模塊分析,前項(xiàng)與后項(xiàng)置信度結(jié)果排前5位的見(jiàn)表2。

2.4 外用藥與濕熱痹阻型RA患者SOD的關(guān)聯(lián)分析 設(shè)定前項(xiàng)為外用藥(芙蓉膏、消瘀接骨散)，后項(xiàng)為SOD，最小置信度為70%，最小支持度為20%。經(jīng)Aprior模塊分析，前項(xiàng)與后項(xiàng)支持度、置信度結(jié)果見(jiàn)表3。

表1 濕熱痹阻型RA患者血清SOD 與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性分析

表2 中藥與濕熱痹阻型RA患者SOD的關(guān)聯(lián)分析

表3 外用藥與濕熱痹阻型RA患者SOD的關(guān)聯(lián)分析

3 討論

RA是以滑膜炎為特征的全身性免疫性疾病，細(xì)胞因子參與了RA的整個(gè)病理過(guò)程，其中IL-1、TNF-α、IL-4、IL-10起著很重要的作用，IL-1、TNF-α是引起RA關(guān)節(jié)病變的主要炎性細(xì)胞因子[6]。RA患者自身免疫性T細(xì)胞還可以對(duì)自身抗原產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，導(dǎo)致大量炎性細(xì)胞因子釋放，引發(fā)遲發(fā)性超敏反應(yīng)，形成關(guān)節(jié)部位炎性損傷[7]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激和免疫炎性反應(yīng)共同參與RA的發(fā)病過(guò)程，細(xì)胞因子失衡貫穿全程，氧化應(yīng)激失調(diào)也伴隨發(fā)病始末。RA患者體內(nèi)自由基增多，可引起SOD系統(tǒng)紊亂，抗氧化能力減弱，導(dǎo)致炎癥組織損傷加重，以及RA滑膜分泌的金屬蛋白酶，可直接破壞軟骨[8]。

氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)高活性分子如ROS和RNS自由基產(chǎn)生過(guò)多，氧化程度超出氧化物清除能力，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)動(dòng)態(tài)失衡，機(jī)體內(nèi)氧化還原水平失衡是眾多疾病的病理生理基礎(chǔ)。SOD又稱(chēng)為肝蛋白、奧古蛋白，是由金屬輔酶與蛋白質(zhì)構(gòu)成的一種金屬酶，是機(jī)體內(nèi)氧自由基的頭號(hào)殺手，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗福射、抗衰老等作用?？梢酝ㄟ^(guò)歧化反應(yīng)將超氧自由基轉(zhuǎn)變?yōu)镠2O2和水，之后GSH-Px和CAT可再將H2O2轉(zhuǎn)化為水，從而保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。Nrf2信號(hào)通路還可調(diào)控HO-1作用于血紅素分解的副產(chǎn)物，可以選擇性地抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的促炎因子 TNF-α、 IL-1、MIP-1β的增加，同時(shí)增加LPS誘導(dǎo)的IL-10的表達(dá)，從而在炎癥導(dǎo)致的功能紊亂中發(fā)揮保護(hù)作用。本研究發(fā)現(xiàn)，在355例濕熱痹阻型(活動(dòng)期)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，有182例(占51.27%)患者的血清SOD水平低于檢測(cè)正常值。相關(guān)性分析示血清SOD水平與IgM、LDL-C、CCP-AB呈負(fù)相關(guān)，與C4呈正相關(guān)(P<0.05或P<0.01)。說(shuō)明疾病活動(dòng)、免疫炎性反應(yīng)、脂代謝均不同程度影響了濕熱痹阻型RA患者SOD水平的降低，而SOD水平的下降，濕熱痹阻型RA患者機(jī)體的氧化/抗氧化失衡又導(dǎo)致疾病活動(dòng)、免疫炎性反應(yīng)、脂代謝紊亂的發(fā)生?？弓h(huán)瓜氨酸肽抗體(抗CPP抗體)對(duì)RA具有高特異性、高敏感性，在疾病早期即出現(xiàn)，與疾病活動(dòng)度、關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷密切相關(guān)，是骨侵蝕破壞的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子[9]?；顒?dòng)期RA患者自身抗體或炎性因子表達(dá)升高，引起體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝的變化，還有自由基過(guò)量堆積，可引起不飽和脂肪酸氧化過(guò)程損傷關(guān)鍵的呼吸鏈酶，改變DNA及其相關(guān)蛋白[10]。脂代謝的紊亂與RA疾病的活動(dòng)性呈一定關(guān)系，血液中炎性因子的水平明顯升高，可以作用于外周組織如脂肪、肝臟、血管內(nèi)皮等，導(dǎo)致脂代謝紊亂、內(nèi)皮功能障礙等[11]。因此，濕熱痹阻型(活動(dòng)期)RA患者SOD水平降低可以從側(cè)面反映RA的疾病活動(dòng)、免疫炎癥、脂代謝水平，說(shuō)明SOD可以作為評(píng)價(jià)RA病情活動(dòng)度的重要指標(biāo)。

RA的中醫(yī)學(xué)病機(jī)為“脾胃虛弱、濕濁內(nèi)生，氣血不足、營(yíng)衛(wèi)失調(diào)，痰瘀互結(jié)，脈絡(luò)阻滯”，中醫(yī)證候呈現(xiàn)“脾虛濕盛、虛實(shí)夾雜”的臨床特征[12-13]。脾虛濕盛是RA 病機(jī)的特征之一，健脾化濕通絡(luò)法為基本大法，從脾論治是安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院對(duì)風(fēng)濕病的辨治特色療法。外感濕熱，或素體濕盛，日久化熱，或外感風(fēng)熱，與濕相合，或素體陰虛，復(fù)感風(fēng)寒濕邪，寒濕從熱化，濕熱留戀于肢體經(jīng)絡(luò)，蘊(yùn)結(jié)壅阻而為濕熱痹阻之證(RA活動(dòng)期)[14-15]。由關(guān)聯(lián)結(jié)果分析可知，治療后血清SOD上升與車(chē)前草紅花、車(chē)前草桃仁、車(chē)前草薏苡仁、車(chē)前草陳皮、車(chē)前草茯苓等中藥組合存在明顯關(guān)聯(lián)關(guān)系，置信度均在90%以上。表明安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院對(duì)于濕熱痹阻型RA從脾論治，健脾化濕以治本，清熱利濕以治標(biāo)，兼以行氣活血化瘀、祛風(fēng)除濕通絡(luò)，標(biāo)本兼治，攻補(bǔ)兼施。車(chē)前草、紅花、薏苡仁、茯苓等中醫(yī)藥辨證論治可能通過(guò)調(diào)節(jié)免疫炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激狀態(tài)，提高SOD活性，清除氧化還原產(chǎn)物，提高機(jī)體抗氧化能力，改善RA患者臨床癥狀?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，車(chē)前草總黃酮[16]可以增強(qiáng)氧化損傷小鼠體內(nèi)SOD、GSH-Px 活性，抑制過(guò)氧化脂質(zhì)對(duì)機(jī)體的損傷，車(chē)前草所含玫紅酸還可以誘導(dǎo)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)中產(chǎn)生血紅素氧化酶1(HO-1)，可通過(guò)對(duì)抗氧化應(yīng)激而保護(hù)機(jī)體細(xì)胞免受損傷。紅花提取物紅花黃素可以增加SOD、ATP活性，有效清除氧自由基，減少M(fèi)DA活性，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化[17]。薏苡仁多糖可有效提高小鼠體內(nèi)SOD、GSH-Px活性和紅細(xì)胞GSH濃度，降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平，清除活性氧自由基的作用，防止脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)[18]。

中醫(yī)外治法種類(lèi)多、直達(dá)病所、起效快、毒副作用少，特別是對(duì)脾胃功能有間接保護(hù)作用，在急性期可以較快作用于病變部位，清熱解毒，消炎止痛，緩解局部癥狀和患者痛苦。安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院辨治濕熱痹阻型RA外用藥以芙蓉膏[19]、消瘀接骨散[20]為主。本方以活血化瘀藥為主，配合溫里通經(jīng)之藥，使血熱得行，瘀去新生，有活血化瘀、消腫止痛之效。由關(guān)聯(lián)結(jié)果分析，芙蓉膏、消瘀接骨散與治療后血清SOD上升存在明顯關(guān)聯(lián)關(guān)系，置信度達(dá)80%以上。說(shuō)明外用藥芙蓉膏、消瘀接骨散減輕RA患者局部癥狀可能通過(guò)調(diào)節(jié)氧化/抗氧化系統(tǒng)，增強(qiáng)SOD活性，清除過(guò)多的自由基，抑制組織脂質(zhì)過(guò)氧化。

綜上所述，本研究結(jié)果表明SOD參與RA的發(fā)病過(guò)程，其機(jī)制可能與免疫炎癥、氧化應(yīng)激、脂代謝等相關(guān)，SOD可以作為評(píng)價(jià)RA病情活動(dòng)度的重要指標(biāo)之一，對(duì)病情的發(fā)展具有重要影響作用。中醫(yī)藥內(nèi)服外用均可能通過(guò)調(diào)節(jié)氧化/抗氧化系統(tǒng)，增強(qiáng)SOD活性，清除過(guò)多的自由基，提高機(jī)體抗氧化能力。故在臨床上應(yīng)合理運(yùn)用中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)內(nèi)外合治，提高機(jī)體SOD水平，調(diào)節(jié)氧化/抗氧化系統(tǒng)動(dòng)態(tài)平衡，緩解臨床癥狀，改善患者生活質(zhì)量。

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國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題(2012BA126B02)；國(guó)家自然基金青年項(xiàng)目(81403388) ；國(guó)家中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科中醫(yī)痹病學(xué)建設(shè)項(xiàng)目(國(guó)中醫(yī)藥發(fā)[2009]30號(hào))；國(guó)家臨床重點(diǎn)專(zhuān)科中醫(yī)風(fēng)濕病科建設(shè)項(xiàng)目(財(cái)社[2013]239號(hào))；安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)項(xiàng)目(1306c083035)

郭錦晨，碩士在讀，Email:602923241@qq.com

劉健，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師， Email:liujianahzy@126.com

R593.22

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10.3969/J.issn.1672-6790.2017.02.020

2016-11-10)