胸腺肽α1聯(lián)合培美曲塞治療老年晚期肺腺癌患者的臨床研究

毛圣亞，鄺先奎，魯俊鋒，馬 星，高俊芳，董文杰，閆 焱，王麗萍

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052；2.項城市第一人民醫(yī)院腫瘤科，河南 周口 466200)

胸腺肽α1聯(lián)合培美曲塞治療老年晚期肺腺癌患者的臨床研究

毛圣亞1，鄺先奎2，魯俊鋒1，馬 星1，高俊芳1，董文杰1，閆 焱1，王麗萍1

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052；2.項城市第一人民醫(yī)院腫瘤科，河南 周口 466200)

目的 評價胸腺肽α1聯(lián)合培美曲塞在老年晚期肺腺癌治療中的作用。方法 56例老年晚期肺腺癌患者分為2組，觀察組30例采用胸腺肽α1聯(lián)合培美曲塞化療，對照組26例采用培美曲塞單藥化療。比較觀察2組治療前后近期療效、免疫功能、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)變化。結(jié)果 2組近期療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者治療后CD4陽性T淋巴細胞、CD8陽性T淋巴細胞、CD4/CD8均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。治療后，觀察組患者CD4陽性T淋巴細胞、CD8陽性T淋巴細胞、CD4/CD8均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。觀察組治療后生活質(zhì)量提高率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。2組骨髓抑制和消化道反應(yīng)的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 胸腺肽α1聯(lián)合培美曲塞可以增強機體免疫力,提高生活質(zhì)量，且患者耐受性良好。

胸腺肽α1；培美曲塞；老年患者; 晚期肺腺癌

肺癌在發(fā)達國家發(fā)病高峰期為80歲，高于發(fā)展中國家，但是最近數(shù)據(jù)顯示發(fā)展中國家肺癌發(fā)病年齡高峰有向發(fā)達國家靠攏的趨勢[1]。目前，我國老年肺癌患者占全部肺癌患者的8%～13%，由于老年患者的評估比較復(fù)雜，伴隨的基礎(chǔ)疾病較多，所以臨床試驗通常不把老年患者作為研究對象。但對于老年晚期肺腺癌患者的治療研究很重要，研究[2]顯示,老年肺癌患者若能接受適當?shù)幕?可延長生存期,并提高生活質(zhì)量,使患者受益?；熌褪苄圆?，不良反應(yīng)較重，生活質(zhì)量下降明顯，這些是影響老年患者預(yù)后的重要因素。胸腺肽α1作為一種免疫增強劑,能非特異性刺激T淋巴細胞的增殖分化和成熟,調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞群比例,增強機體的免疫功能,在腫瘤治療過程中起著重要輔助作用[3]。本文旨在通過對胸腺肽α1聯(lián)合培美曲塞治療老年晚期肺腺癌的研究，探索適合我國老年晚期肺腺癌患者的治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入組2013年10月至2016年8月我院收治的共56例老年晚期肺腺癌患者，至少接受2周期化療，每2周期進行1次近期療效、免疫功能、生活質(zhì)量和不良反應(yīng)的評價，所有入選病例必須符合以下條件：1)經(jīng)病理學(xué)證實的肺腺癌患者；2)TNM分期為Ⅲb期和Ⅳ期；3)年齡>65歲；4)KPS評分≥60分，預(yù)計生存期≥3個月；5)有可測量或可評估的腫瘤病灶；6)無主要器官的功能障礙，心、肝、腎功能及血常規(guī)正常；7)對胸腺肽α1不過敏。56例患者隨機分為2組。觀察組30例中，男17例，女13例；年齡65歲～80歲，中位年齡68歲；Ⅲb期10例，Ⅳ期20例。對照組26例中，男15例，女11例；年齡65歲～76歲，中位年齡66歲；Ⅲb期10例，Ⅳ期16例。

1.2 治療方法 觀察組方案：培美曲塞(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)500 mg·m-2，第1天，常規(guī)應(yīng)用葉酸及維生素B12；胸腺肽α1(海南中和藥業(yè)有限公司)1.6 mg，加入生理鹽水1 mL中，皮下注射，1次/ d，連續(xù)7～10 d，21 d為1周期。對照組26例：化療方案、劑量范圍、化療周期同治療組，但不給予胸腺肽α1。

1.3 觀察指標及療效評定 近期療效按WHO標準評定:完全緩解(CR)、部分緩解率(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，以CR+PR計算有效率。不良反應(yīng)按WHO抗腫瘤藥不良反應(yīng)分度標準分為0～Ⅳ度。免疫功能檢測:全組病例治療前及2周期化療后測定免疫功能,采用流式細胞儀進行T淋巴細胞亞群(CD4陽性T淋巴細胞、CD8陽性T淋巴細胞、CD4/CD8)測定。生活質(zhì)量評定:根據(jù)KPS進行生活質(zhì)量評定，凡治療后KPS評分增加≥10分者為提高，減少≥10分者為下降,變化<10分者為穩(wěn)定。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較 2組近期療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組近期療效比較

2.2 2組治療前后免疫功能指標比較 治療前2組CD4陽性T淋巴細胞、CD8陽性T淋巴細胞、CD4/CD8 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。觀察組患者治療后CD4陽性T淋巴細胞、CD8陽性T淋巴細胞、CD4/CD8均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。治療后，觀察組患者CD4陽性T淋巴細胞、CD8陽性T淋巴細胞、CD4/CD8均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后免疫功能指標比較

2.3 2組生活質(zhì)量比較 觀察組治療后生活質(zhì)量提高22例(73.33%)，穩(wěn)定6例(20.00%)，下降2例(6.67%)；對照組提高10例(38.46%)，穩(wěn)定10例(38.46%)，下降6例(23.08%)。觀察組治療后生活質(zhì)量提高率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀2組患者的骨髓抑制及消化道反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。2組均無治療相關(guān)死亡發(fā)生。見表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n(%)

3 討論

肺癌是常見的惡性腫瘤之一,約占每年新發(fā)腫瘤的13%，其發(fā)病率在我國逐年上升，其中70歲以上的老年患者超過30%～40%[4]。對老年肺腺癌患者的治療應(yīng)當綜合考慮老年患者的身體狀況、心理狀況、經(jīng)濟狀況、生活質(zhì)量和長期生存率等因素。培美曲塞是多靶點葉酸抑制劑和抗代謝藥，療效明確，不良反應(yīng)輕，是晚期肺腺癌的一線用藥[5]。胸腺肽α1由28個氨基酸組成,能促進體內(nèi)的細胞因子分泌,增強淋巴細胞功能,促進胸腺內(nèi)骨髓干細胞向T淋巴細胞的轉(zhuǎn)化。研究[6]證實，胸腺肽α1能夠增強患者抗腫瘤效果，也能夠上調(diào)大鼠的免疫功能。胸腺肽α1進入機體之后，會刺激外周血淋巴細胞絲裂原，T淋巴細胞在該藥的作用下加速成熟，使淋巴因子水平逐步上升。而且該藥物能激活CD4陽性T淋巴細胞，增強混合淋巴細胞反應(yīng)，提高機體免疫力[7-8]。

本研究結(jié)果顯示，胸腺肽α1聯(lián)合培美曲塞的近期療效與后者單藥治療雖然有一定差異，但并未從統(tǒng)計學(xué)上體現(xiàn)出來，這可能與本研究樣本量較小有關(guān)，尚缺少胸腺肽α1對腫瘤患者長期生存的影響的研究。治療前2組CD4陽性T淋巴細胞、CD8陽性T淋巴細胞、CD4/CD8比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。觀察組患者治療后CD4陽性T淋巴細胞、CD8陽性T淋巴細胞、CD4/CD8均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。治療后，觀察組患者CD4陽性T淋巴細胞、CD8陽性T淋巴細胞、CD4/CD8均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，表明胸腺肽α1能對T淋巴細胞及亞群分化有誘導(dǎo)和促進作用，T淋巴細胞的凋亡較少，使化療后受抑制的免疫功能得到部分恢復(fù)，有效增強機體細胞免疫功能，進而發(fā)揮抗腫瘤能力。2組在骨髓抑制及消化道反應(yīng)方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),說明胸腺肽α1并未增加不良反應(yīng)。觀察組治療后生活質(zhì)量提高率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，提示胸腺肽α1能夠改善患者的生活質(zhì)量，對腫瘤治療和預(yù)后評估有確切的指導(dǎo)意義[9]。Studnicka等[10]也進行了相似的研究,他們對40例小細胞肺癌患者追蹤研究23個月,發(fā)現(xiàn)患者外周部分恢復(fù),增強機體抗腫瘤能力。

因此,胸腺肽α1用于治療老年晚期肺腺癌患者，可以增強機體免疫力,提高生活質(zhì)量，且其耐受性良好。

[1] SANTOS FN, CRUZ MR, RIERA R.Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer in Elderly Patients[J].JAMA Oncol,2016,2(12):1645-1646.

[2] ZAKI M, DOMINELLO M, DYSON G, et al.Outcomes of elderly patients who receive combined modality therapy for locally advanced non-small-cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer,2017,18(1):e21-e26.

[3] GARACI E, PICA F, MATTEUCCI C, et al.Historical review on thymosin alpha1 in oncology: preclinical and clinical experiences[J].Expert Opin Biol Ther,2015,15 Suppl 1:S31-S39.

[4] TIAN RH, WU X, LIU X, et al.The role of angiogenesis inhibitors in the treatment of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: A meta-analysis of eleven randomized controlled trials[J].J Cancer Res Ther,2016,12(2):571-575.

[5] 李君東，唐淑紅，任曉安.培美曲塞單藥一線治療老年晚期肺腺癌近期療效分析[J].中國當代醫(yī)藥,2011，18(15):17-18.

[6] YUAN C, ZHENG Y, ZHANG B, et al.Thymosin alpha1 promotes the activation of myeloid-derived suppressor cells in a Lewis lung cancer model by upregulating Arginase 1[J].Biochem Biophys Res Commun,2015,464(1):249-255.

[7] KING R, TUTHILL C.Immune modulation with thymosin alpha 1 treatment[J].Vitam Horm,2016,102:151-178.

[8] 李爽.胸腺肽α1配合化療治療中晚期腫瘤的方法及效果[J].中國處方藥,2016，14(4):47-48.

[9] 梁冰，周正，楊家梅.胸腺肽α1聯(lián)合低劑量吉西他濱治療老年晚期非小細胞肺癌臨床研究[J].實用腫瘤雜志,2010，25(4):470-473.

[10]STUDNICKA M, WIRNSBERGER R, NEUMANN M, et al.Peripheral blood lymphocyte subsets and survival in small-cell lung cancer[J].Chest,1994,105(6):1673-1678.

Clinical Study of Thymosin α1Combined with Pemetrexed in the Treatment of Elderly Patients with Advanced Lung Adenocarcinoma

MAO Shengya1, KUANG Xiankui2, LU Junfeng1, MA Xing1,GAO Junfang1, DONG Wenjie1, YAN Yan1, WANG Liping1

(1.DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China;2.DepartmentofOncology,theFirstPeople’sHospitalofXiangchengCity,Zhoukou466200,China)

Objective To evaluate the effects of thymosin α1combined with pemetrexed in the treatment of elderly patients with advanced lung adenocarcinoma.Methods Fifty-six elderly patients with advanced lung adenocarcinoma were divided into the treatment group and the control group.Thirty patients in the treatment group received the therapy of thymosin α1and pemetrexed, while 26 patients in the control group were only treated with pemetrexed.The short-time effect, immune function, quality of life and toxicities in the two groups were evaluated before and after treatment.Results There was no statistical significant difference in the response rate between the two groups (P>0.05).In the treatment group, the CD4, CD8 and CD4/CD8 after the treatment were higher than those before the treatment (P<0.05).After the treatment, the CD4, CD8 and CD4/CD8 in the treatment group were higher than those in the control group (P<0.05).The improvement rate of quality of life in the treatment group was higher than that in the control group (P<0.05).There was no statistical significant difference in the marrow suppression and gastrointestinal reaction incidences between the two groups (P>0.05).Conclusion For the elderly patients with advanced lung adenocarcinoma, thymosin α1combined with pemetrexed can enhance the immunological function, improve the quality of life and be well tolerated.

thymosin α1；pemetrexed；elderly patients；advanced lung adenocarcinoma

河南省衛(wèi)生廳科技攻關(guān)項目(編號：201303038)

毛圣亞(1989 -)，女，碩士在讀，主要從事肺癌的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：15093199358 @163.com。

王麗萍(1962-)，女，博士，教授,研究生導(dǎo)師，主要從事肺癌的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：wlp@zzu.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.02.005

R734.2；R735.8

A

1673-5412(2017)02-0107-04

2016-12-31)