中國(guó)慢性HBV感染者基因型分布及其臨床意義Meta分析*

伍宵，魏少峰，徐楠，蘇倩，李旭，張振華

·病毒性肝炎·

中國(guó)慢性HBV感染者基因型分布及其臨床意義Meta分析*

伍宵，魏少峰，徐楠，蘇倩，李旭，張振華

目的探討中國(guó)乙型肝炎病毒（HBV）基因型分布及其臨床意義。方法在萬方數(shù)據(jù)庫和NCBI數(shù)據(jù)庫檢索有關(guān)中國(guó)HBV基因型分布的研究論文，將中國(guó)分為不同HBV感染流行區(qū)，分析不同地區(qū)、民族和肝臟疾病類型人群HBV基因A、B、C、B/C、D型和其他基因型（非A～D基因型和非B/C混合型）分布。采用Meta分析基因型分布特點(diǎn)及其臨床意義。結(jié)果在我國(guó)，HBV基因型主要以B基因型和C基因型為主，區(qū)域1（北部地區(qū)）HBV基因A、B、C、B/C、D型和其他型分別為0.1%、22.2%、69.1%、3.8%、0.5%和1.5%，其中C基因型比例顯著高于其它區(qū)域（P＜0.05）；區(qū)域2（中部地區(qū)）HBV基因A、B、C、B/C、D型和其他型分別為0.2%、62.6%、27.4%、3.8%、0.5%和2.4%,其中B基因型比例顯著高于其它區(qū)域（P＜0.05）；區(qū)域3（南部地區(qū)）HBV基因A、B、C、B/C、D型和其他型分別為0.6%、36.3%、49.4%、2.8%、2.6%和3.4%，其中C基因型比例顯著高于區(qū)域2的27.4%（P＜0.05）；區(qū)域4（青藏高原）感染HBV B基因型、C基因型、D基因型和其他基因型分別為6.0%、22.5%、11.7%和59.3%,其中C/D混合型比例顯著高于其他區(qū)域（P＜0.05）；藏族人群C/D混合型比例（49.3%）顯著高于其他民族（P＜0.05），哈薩克族D基因型比例（58.1%）顯著高于其他民族（P＜0.05）；C基因型與慢性乙型肝炎、HBV相關(guān)性肝硬化和肝癌顯著相關(guān)（OR=1.979、OR=3.888、OR=4.399，P＜0.001）。結(jié)論不同地區(qū)和民族HBV基因型分布顯著不同，B基因型可能是中國(guó)HBV起源基因，而感染C基因型更有可能引起嚴(yán)重的肝臟疾病。

乙型肝炎；基因型；民族；分布

全球有2.4億人為慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者[1-3]，2006年全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查表明中國(guó)人HBsAg陽性率為7.2%[4]。根據(jù)HBV全基因核苷酸序列異質(zhì)性≥8%，或者S基因核苷酸序列≥4%，可將HBV分為A～J十種基因型[5-7]，部分基因型還可以根據(jù)全基因核苷酸序列的差異在4%～8%之間分為基因亞型[8]。HBV基因型/亞型的地理分布差異明顯，如基因型A在非洲和歐洲常見，基因型B和基因型C流行于東亞，D基因型發(fā)現(xiàn)于地中海地區(qū)和西亞，E基因型在西方撒哈拉以南區(qū)域多見，F(xiàn)基因型常見于美國(guó)土著人[9,10]，G基因型在法國(guó)和美國(guó)，H基因型和I基因型發(fā)現(xiàn)于中美洲、越南、老撾和中國(guó)，J基因型在琉球群島和日本普遍[11]。HBV感染后可發(fā)生急性乙型肝炎（AHB）、慢性乙型肝炎（CHB）、肝硬化（LC）、肝細(xì)胞癌（HCC）、肝衰竭（HF）等，但是不同基因型對(duì)HBV感染的進(jìn)程影響不同，C基因型感染可能與肝硬化和肝惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[12-14]。本研究對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析，以探究中國(guó)HBV基因型分布及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集檢索萬方數(shù)據(jù)庫（http://www. wanfangdata.com.cn/）和NCBI數(shù)據(jù)庫（http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed）自2000年至2014年有關(guān)中國(guó)HBV基因型感染分布的文獻(xiàn)，檢索詞有：乙型肝炎病毒、基因型、民族、中國(guó)或hepatitis B virus, genotypes，nationalities，China。納入標(biāo)準(zhǔn)：①關(guān)于中國(guó)HBV基因型的分布或檢測(cè)；②明確指出HBV感染患者的所屬省、市或自治區(qū)；③明確表明HBV感染患者的所屬民族和臨床類型；④香港、澳門和臺(tái)灣的HBV基因型分布。排除標(biāo)準(zhǔn)：①HBV感染者的所屬地區(qū)不明確；②非中國(guó)人群HBV感染；③合并慢性丙型肝炎或人類免疫缺陷病毒感染；④數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)或評(píng)論。

1.2 數(shù)據(jù)分類根據(jù)地區(qū)、民族和肝臟疾病類型的不同，將不同基因型的分類輸入Office 2007中，HBV基因型分為A、B、C、B/C、D和其他基因型（非A～D基因型和非B/C混合型）。

1.3 數(shù)據(jù)分析應(yīng)用STATA 12.0統(tǒng)計(jì)軟件包，對(duì)不同地區(qū)和民族HBV感染基因型分布采用橫斷面研究的Meta分析。當(dāng)比值比較大（如0.8＜P＜1.0）或比較?。?＜P＜0.2）者占多數(shù)時(shí)，采用雙反正弦轉(zhuǎn)換法；針對(duì)不同HBV感染類型的基因型分布應(yīng)用二分類變量的Meta分析，P值小于0.05表示異質(zhì)性大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，相反，P值大于0.05，采用固定效應(yīng)模型，OR值＞1表明C基因型與疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)可能呈正相關(guān)，OR值越大，可能風(fēng)險(xiǎn)越大。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，應(yīng)用SSPS 13.0軟件進(jìn)行x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)31個(gè)省、市、自治區(qū)、香港、澳門特別行政區(qū)和臺(tái)灣省的人口數(shù)和HBV感染率[4，15，16]，估算出不同基因型數(shù)量，由此估算出中國(guó)乙型肝炎感染的總?cè)丝跀?shù)。

2 結(jié)果

2.1 檢索情況從萬方數(shù)據(jù)庫和NCBI數(shù)據(jù)庫檢索出560篇關(guān)于HBV基因型感染的原始文獻(xiàn)，其中220篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)被納入。203篇文獻(xiàn)涉及不同地區(qū)HBV基因型分布，116篇文獻(xiàn)涉及不同臨床型患者HBV基因型分布，21篇文獻(xiàn)涉及不同民族HBV基因型分布，有關(guān)澳門HBV基因型的文章數(shù)量極少，本文未予以統(tǒng)計(jì)分析。

2.2 中國(guó)不同地區(qū)HBV基因型分布根據(jù)HBV基因型的分布特點(diǎn)，可以將中國(guó)分為五個(gè)HBV感染區(qū)域，區(qū)域1包括北京、上海、河北、內(nèi)蒙古、山西、天津、黑龍江、吉林、遼寧、陜西、安徽、山東、甘肅、河南、江蘇、浙江、寧夏；區(qū)域2包括四川、重慶、江西、湖南、湖北、福建、貴州、臺(tái)灣；區(qū)域3包括海南、廣西、廣東、云南、香港；區(qū)域4為西藏、青海；區(qū)域5為新疆。在新疆地區(qū)，HBV基因型分布明顯不同于其他地區(qū)（圖1）。區(qū)域1 C基因型比例（69.1%）顯著高于區(qū)域2的27.4%（P＜0.05）和區(qū)域3的49.4%（P＜0.05）；區(qū)域2 B基因型比例（62.6%）顯著高于區(qū)域1的22.2%（P＜0.05）和區(qū)域3的36.3%（P＜0.05）；區(qū)域3 C基因型比例（49.4%）顯著高于區(qū)域2的27.4%（P＜0.05）；區(qū)域4感染HBV B基因型、C基因型、D基因型和其他基因型分別為6.0%、22.5%、11.7%和59.3%,其中C/D混合型比例顯著高于其他區(qū)域（所有P＜0.05）;估算出在中國(guó)共有約9290萬人為HBV攜帶者，其中基因型A、B、C、B/C、D和其他基因型分別占0.2%、39.3%、49.5%、3.6%、1.3%和2.6%（表1）。

表1 估算中國(guó)不同基因型HBV感染人數(shù)（單位：千人）

圖1 中國(guó)HBV感染基因型分布特點(diǎn)

2.3 不同民族HBV基因型分布漢族人群主要為B基因型和C基因型感染，藏族人群中C/D混合型（49.3%）顯著高于其他民族（P＜0.05），哈薩克族D基因型（58.1%）顯著高于其他民族（P＜0.05，表2）。2.4不同疾病患者HBV基因型分布C基因型與疾病進(jìn)展（CHB、HF、LC、HCC）可能呈正相關(guān)（OR=1.979、OR=1.693、OR=3.888、OR=4.399，P＜0.001，表3）。

表2 不同民族HBV基因型分布（%）

表3 不同疾病患者相對(duì)于ASC人群HBV基因型（%）比較

3 討論

由于中國(guó)地域遼闊，人口、地區(qū)、民族、HBV感染率及生活方式的不同，HBV基因型分布也可能各不相同[17-19]。盡管中國(guó)是以B、C基因型感染為主[20]，但是，各研究樣本量均較小，樣本來源多局限于個(gè)別省市，導(dǎo)致不同研究結(jié)果仍有較大的差異。

本研究根據(jù)地理位置和HBV基因型分布特點(diǎn)，將中國(guó)分為五個(gè)HBV感染區(qū)域，C基因型主要位于北部地區(qū)（69.1%）和南部地區(qū)（49.4%）。北部地區(qū)與日本、韓國(guó)和朝鮮相鄰，南部地區(qū)毗鄰緬甸和泰國(guó)，這些國(guó)家都是以C基因型為主[21，22]。此外，C/D混合型流行在區(qū)域4，與印度毗鄰，而印度以D基因型為主[23,24]。臺(tái)灣、香港分別與福建、廣東相鄰，其基因型分布也相似。因此，中國(guó)某地HBV基因型分布受周邊國(guó)家或地區(qū)的影響，而中國(guó)中部地區(qū)基因型分布受周邊國(guó)家或地區(qū)的影響最小，同時(shí)中部地區(qū)以B基因型（62.6%）為主。所以，B基因型可能是中國(guó)HBV基因型的起源基因，這與以往的研究結(jié)果不同。

HBV基因型分布可能與移民的種族背景有關(guān)[25]。小樣本研究表明D基因型常見于維吾爾族，C/D混合型主要見于青藏高原地區(qū)[26，27]。本研究表明，C/D混合型主要分布于藏族人群（49.3%），該區(qū)域基因型亦受周邊國(guó)家的影響。新疆（區(qū)域5）基因型的分布非常復(fù)雜，可能與漢族、維吾爾族和哈薩克族在該區(qū)域的民族融合以及周邊國(guó)家或地區(qū)D基因型的流行有關(guān)[28，29]?；刈迦巳簭V泛分布在中國(guó)的各個(gè)地區(qū)，所以回族人群HBV基因型分布與漢族很相似。朝鮮族人民主要生活在中國(guó)東北，靠近朝鮮。隨著朝鮮族與漢族人的混居，朝鮮族基因型的分布與漢族相似。

研究表明C基因型更容易引起嚴(yán)重的肝臟疾病，與肝臟的炎癥和纖維化程度關(guān)系緊密，更有可能導(dǎo)致肝硬化和肝惡性腫瘤[30，31]。本研究采用Meta分析探討C基因型與HBV感染有關(guān)的肝臟疾病之間的關(guān)系，結(jié)果表明C基因型是CHB、LC和HCC的危險(xiǎn)因素，并且相對(duì)于CHB和HF而言，更容易導(dǎo)致HCC和LC。因此，為減少進(jìn)展為L(zhǎng)C、HCC或HF的機(jī)率，C基因型感染患者可能需要更密切的隨訪。

總之，C基因型主要分布于北方和南方，而B基因型主要分布于中部地區(qū)。藏族人群主要為C/D混合型，哈薩克族和維吾爾族的常見基因型有B、C和D，朝鮮族和回族基因型的分布與漢族相似。此外，C基因型可能更容易導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟疾病。

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（收稿：2016-10-18）

（本文編輯：陳從新）

Meta-analysis on distribution of hepatitis B virus genotypes and related clinical outcomes in China

Wu Xiao，Wei Shaofeng，Xu Nan，et al.Department of Infectious Diseases，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，Anhui Medical University，Hefei 230022，China

ObjectiveTo uncover the characteristics of distribution of hepatitis B virus（HBV）genotypes in China.MethodsPapers on study of HBV genotypes in China were searched in Wanfang and NCBI databases，and the epidemic zone were classified by different regions，ethnicity，and category of liver diseases.The data of these studies were analyzed by meta-analysis to observe the distribution of genotypes and related clinical significance in each classification.ResultsIn China，the genotypes B and genotype C of hepatitis B virus were the main genotypes；The HBV A，B，C，B/C，D and other genotype infection in patients in area 1（North area）were 0.1%，22.2%，69.1%，3.8%，0.5%and 1.5%，with genotype C significantly higher than patients in other areas（P<0.05）；The HBV A，B，C，B/C，D and other genotype infection in patients in area 2（Central area）were 0.2%，62.6%，27.4%，3.8%，0.5%and 2.4%，with genotype B significantly higher than patients in other areas（P<0.05）；In area 3（South area），the HBV A，B，C，B/C，D and other genotype infection were 0.6%，36.3%，49.4%，2.8%，2.6%and 3.4%，with genotype C significantly higher than patients in area 2（27.4%，P<0.05）；In area 4（Qinghai-Tibet plateau），the HBV B，C，D and other genotype infection were 6.0%，22.5%，11.7%，59.3%，with genotype C/D significantly higher than patients in other areas（all P<0.05）；Additionally，genotype distribution among different nationalities was significantly different.Genotype C/D recombination（49.3%）in Tibetan population was significantly higher than patients in other nationalities（all P<0.05），and genotype D in Kazak was 58.1%，significantly higher than patients in other nationalities（all P<0.05）；Genotype C was significantly positively correlated with chronic hepatitis B，HBV related liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma（Odds ratios:1.979，3.888，4.399，respectively，allP<0.001）.ConclusionThe distributions of HBV genotypes in different regions andnationalitiesaresignificantlydifferent，andthefindings of this study suggests that genotype B might be the original strain of Chinese HBV infection，and genotype C is more likely to cause severe liver damage.

Hepatitis B;Genotypes；Nationalities；Distribution

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.005

*基因項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：81273142）；安徽省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：1608085MH162）

230022合肥市安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科

伍宵，女，25歲，碩士研究生。主要從事病毒性肝炎的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:857241181@qq.com

張振華，E-mail：zzh1974cn@163.com