高級(jí)別惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后三維適型放療聯(lián)合經(jīng)頸動(dòng)脈灌注化療的效果分析

唐濤　丁長(zhǎng)青　孫祖杰

[摘要]目的 評(píng)價(jià)三維適型放療（3DcRT）聯(lián)合經(jīng)頸動(dòng)脈灌注化療對(duì)高級(jí)別腦惡性膠質(zhì)瘤（HGG）術(shù)后患者的臨床療效。方法 收集2009年3月～2013年2月37例經(jīng)病理證實(shí)為HGG術(shù)后患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對(duì)照組18例（Ⅲ級(jí)8例、Ⅳ級(jí)10例）術(shù)后僅給予三維適型放療，聯(lián)合治療組19例（Ⅲ級(jí)9例、Ⅳ級(jí)10例）術(shù)后給予三維適型放療聯(lián)合經(jīng)頸動(dòng)脈灌注化療。對(duì)照組術(shù)后單純?nèi)S放療，聯(lián)合治療組應(yīng)用ACNU[2.0 mg/（kg·次）]、VM-26 （50 mg/次）藥物進(jìn)行動(dòng)脈灌注化療。放療單次量為2.0 Gy/次，1次/d，5次/周，DT 50～56 Gy。化療間隔時(shí)間與次數(shù)根據(jù)患者全身及腫瘤情況決定。觀察兩組患者的近期、遠(yuǎn)期療效，不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 對(duì)照組治療后6、9、12、24、36個(gè)月的生存率分別為77.78%、66.67%、50.00%、38.89%、22.22%，聯(lián)合治療組分別為89.47%、78.95%、68.42%、52.63%、36.84%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組中位生存時(shí)間為11.2個(gè)月，聯(lián)合治療組為18.6 個(gè)月，兩組的中位生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.76，P<0.05）。結(jié)論 HGG術(shù)后三維適形放療聯(lián)合經(jīng)頸動(dòng)脈灌注化療較單純?nèi)S放療可顯著提高患者生存率、延長(zhǎng)其生存時(shí)間。

[關(guān)鍵詞]高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤；三維適形放療；動(dòng)脈灌注化療；聯(lián)合治療

[中圖分類(lèi)號(hào)] R739.41 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）03（b）-0059-04

[Abstract]Objective To evaluate the clinical efficacy of hree-dimensional conformal radiotherapy （3DcRT） combined with transcatheter arterial infusion chemotherapy in treatment of high-grade malignant glioma （HGG）.Methods From March 2009 to February 2013，37 postoperative patients with HGG treated in our hospital confirmed by pathology were divided into two groups according to the random number table method.The control group （n=18；grade Ⅲ in 8 cases，grade Ⅳ in 10 cases） only underwent 3DcRT，the combined treatment group （n=19；grade Ⅲ in 9 cases，grade Ⅳ in 10 cases） underwent 3DcRT combined with transcatheter arterial infusion chemotherapy.In the two groups.The combined treatment group was treated with ACNU [2.0 mg/（kg·time）] and VM-26 （50 mg/time） for arterial chemoembolization.Single radiation quantity was 2.0 Gy/（time·d），five times per week，the radiotherapy dose （DT） was 50-56 Gy.The times and frequency of chemotherapy were determined according to the patient′s body and tumor situation.The short-term and long-term efficacy and adverse reaction in the two groups were obseved.Results Survival rate of 6，12，24，36 months after treatment in the control group was 77.78%，66.67%，50.00%，38.89%，22.22% respectively，and it was 89.47%，78.95%，68.42%，52.63%，36.84% respectively in the combined treatment group，and there was a statistical difference between two groups （P<0.05）.The median survival time was 11.2 months in the control group and that was 18.6 months in the combined treatment group，the differences were significant （χ2=8.76，P<0.05）.Conclusion 3DcRT combined with transcatheter arterial chemoembolization can significantly improve the survival rate and prolong the survival time of patients with HGG than radiotherap alone.

[Key words]High-grade malignant glioma；Three-dimensional conformal radiotherapy；Intra-arterial infusion chemotherapy；Combination therapy

腦膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)上皮組織的腫瘤，為最常見(jiàn)的顱內(nèi)原發(fā)腫瘤[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）組織學(xué)分級(jí)腦膠質(zhì)瘤分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，Ⅰ、Ⅱ級(jí)屬于低級(jí)別膠質(zhì)瘤，Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)屬于高級(jí)別膠質(zhì)瘤[2]。腦膠質(zhì)瘤可發(fā)生在腦的任何部位，它的生長(zhǎng)方式呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，與正常腦組織分界不清[3]。常規(guī)手術(shù)一般難以清除即使應(yīng)用術(shù)中圖像引導(dǎo)等先進(jìn)技術(shù)手段，仍難以完全切除腫瘤。特別是高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤（high-grade glioma，HGG），術(shù)后多有復(fù)發(fā)。近年來(lái)研究表明，術(shù)后放療聯(lián)合化療的綜合治療是高級(jí)別膠質(zhì)瘤的常用治療方法，明顯延長(zhǎng)了HGG患者的生存時(shí)間[4]。研究表明，術(shù)后再照射成為復(fù)發(fā)性HGG的有效治療手段之一[5]。本文對(duì)我院收治的37 例Ⅲ、Ⅳ級(jí)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者，分為兩組運(yùn)用不同治療方法，對(duì)比兩組療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年3月～2013年2月我院收治的HGG術(shù)后患者，所有患者均行手術(shù)治療，經(jīng)術(shù)后病理確診為Ⅲ、Ⅳ級(jí)，且在術(shù)后通過(guò)頭顱MRI平掃及增強(qiáng)確定存有殘余病灶，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，聯(lián)合治療組19例，對(duì)照組18例。兩組患者基本臨床資料包括性別、年齡、病理分級(jí)、腫瘤部位以及腫瘤體積等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1），具有可比性。所有治療均獲得我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)許可，并獲得患者及其家屬的知情同意。

1.2治療方法

1.2.1 三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3DcRT）所選37例患者于術(shù)后2～4周均給予三維適型放療。先行顱腦增強(qiáng)MRI掃描，與術(shù)前影像對(duì)比來(lái)確定腦腫瘤靶區(qū)。然后使用頭頸肩固定架，熱塑面罩進(jìn)行頭部固定。模擬定位用螺旋CT增強(qiáng)掃描頭部，掃描范圍一般包括全腦，掃描層厚2 mm。圖象傳輸至三維治療計(jì)劃系統(tǒng)TPS 工作站。采用上海拓能（Topslane）公司的維納斯三維治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行放療計(jì)劃設(shè)計(jì)，圖像重建后，逐層勾畫(huà)靶區(qū)與重要的器官，由3位以上醫(yī)師結(jié)合放療前顱腦MRI及定位CT，共同勾畫(huà)靶區(qū)及周?chē)匾鞴伲[瘤靶區(qū)（GTV）包括瘤體及周?chē)[區(qū)域，臨床靶區(qū)（CTV）為GTV外放2.5 cm，計(jì)劃靶區(qū)（PTV）為CTV 外放0.5 cm，放療選用瓦里安6 MV直線加速器X線照射，給予3～5個(gè)共面或非共面射野，腫瘤單次量為2.0 Gy/次，1次/d，5次/周，DT 50～56 Gy，90%以上的等劑量線覆蓋PTV。放射治療過(guò)程中密切觀察患者病情變化，積極預(yù)防并發(fā)癥的出現(xiàn)。

1.2.2 經(jīng)頸動(dòng)脈灌注化療 聯(lián)合治療組給予3DcRT的同時(shí)進(jìn)行腫瘤同側(cè)頸總動(dòng)脈穿刺并插管，根據(jù)腫瘤的部位、大小、類(lèi)別選擇進(jìn)管位置，用碘海醇對(duì)比劑進(jìn)行顯影證實(shí)導(dǎo)管開(kāi)口處在腫瘤供血?jiǎng)用}，確認(rèn)無(wú)誤后，分別用生理鹽水稀釋尼莫司?。ˋCNU）2.0 mg/（kg·次）、替尼泊苷（VM-26）50 mg/次，一般稀釋至30 ml，緩慢灌注，灌注時(shí)間5～10 min，每次間隔2～3周，連續(xù)3～4次。每次灌注前進(jìn)行腦部MRI復(fù)查，來(lái)評(píng)價(jià)腫瘤情況，灌注間隔時(shí)間與次數(shù)根據(jù)患者全身及腫瘤情況決定。其中11例患者完成3次灌注治療，8例患者完成4次。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1短期療效 兩組患者治療結(jié)束后1個(gè)月，均復(fù)查顱腦MRI，以判斷實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)、消退情況，作短期療效評(píng)價(jià)。根據(jù)WHO實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)定[6]：①腫瘤完全消失，并維持4周為完全緩解（CR）；②腫瘤總面積縮小≥50%，并維持4周為部分緩解（PR）；③腫瘤病灶變化介于PR和PD之間為穩(wěn)定（SD）；④ 腫瘤總面積增加≥25%為進(jìn)展（PD）。治療有效率（RR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。12個(gè)月后的療效以局部控制率計(jì)算，其中腫瘤消失、縮小、無(wú)變化為局部控制率（DCR），DCR=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%，進(jìn)展或死亡為失控。

1.3.2遠(yuǎn)期療效 所有患者治療結(jié)束后每3個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)MRI掃描，1年后每6個(gè)月復(fù)查1次，復(fù)查3周年，用來(lái)計(jì)算兩組患者的生存時(shí)間和生存率。隨訪至2016年2月，無(wú)一例失訪。

1.3.3不良反應(yīng) 不良反應(yīng)按WHO不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度[7]。治療間期進(jìn)行1次/周的血常規(guī)檢查，每隔2周檢查肝、腎功能，每3～6個(gè)月復(fù)查MRI及常規(guī)體檢，以觀察放療不良反應(yīng)、藥物毒性和患者可耐受程度，進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，以便調(diào)整用藥，直至經(jīng)頸動(dòng)脈灌注化療和三維適形放療結(jié)束為止。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療效果的比較

2.1.1兩組患者近期療效的比較 37例患者全部順利進(jìn)行了治療。根據(jù)手術(shù)后放療前與治療結(jié)束后3個(gè)月時(shí)頭顱增強(qiáng)MRI 影像觀察，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的RR、DCR均高于對(duì)照組（P<0.05）（表2）。

2.1.2兩組患者遠(yuǎn)期療效的比較 聯(lián)合治療組和對(duì)照組患者完成治療后定期按時(shí)復(fù)查隨訪，隨訪周期為3年，中位隨訪時(shí)間19.3個(gè)月。兩組的生存率隨著生存時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸下降，每一次復(fù)查隨訪聯(lián)合治療組生存率均高于對(duì)照組，治療后6、9、12、24、36個(gè)月的生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.2兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者在治療期間或治療后均有部分病例出現(xiàn)消化道反應(yīng)，主要為惡心嘔吐，骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞1度和2度減少及腦水腫。給予止吐類(lèi)、生血及脫水等藥物對(duì)癥治療后癥狀有所緩解。所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表4）。

3討論

HGG病理上一般分化程度較低，多為間變性星形細(xì)胞瘤或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，手術(shù)切除仍是腦膠質(zhì)瘤最常用的治療方法[8]。由于其生物學(xué)特性呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，且腫瘤生長(zhǎng)速度快[4]，特別是腫瘤位于腦部的重要功能區(qū)，手術(shù)更加受到限制，手術(shù)很難完全切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率很高[9]，因此，術(shù)后輔助放療及藥物化療非常重要。

近年來(lái)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后常規(guī)放療及化療，療效并不理想，尤其是HGG效果更差，其5年生率<5%[10]。隨著放療設(shè)備的改進(jìn)、局部精確放療技術(shù)的發(fā)展和化療藥物更新，治療效果也有了明顯地提高。與陳嬋娟等[11-12]的研究結(jié)果一致，放化聯(lián)合將治療的患者明顯獲益。

本研究在以上治療方法的啟發(fā)下，HGG術(shù)后，聯(lián)合治療組19例患者，3DcRT不變，而是將靜脈化療改為經(jīng)頸動(dòng)脈灌注化療。國(guó)外實(shí)驗(yàn)表明.經(jīng)頸內(nèi)動(dòng)脈灌注給藥，腫瘤區(qū)藥物含量是經(jīng)靜脈給藥的3倍以上。Isaka等[13]根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)和人體生理學(xué)的特點(diǎn)，肯定了經(jīng)頸內(nèi)動(dòng)脈灌注化療，明顯減少藥物與血漿蛋白結(jié)合率，增加藥物利用率。其優(yōu)點(diǎn)是大大的減少了藥物劑量，并且提高腫瘤區(qū)局部藥物濃度，并且全身毒副反應(yīng)明顯減輕。

經(jīng)頸內(nèi)動(dòng)脈灌注化療藥物為ACNU、VM-26兩種聯(lián)合，ACNU和VM26 分子量較小，還都是親脂性分子，均易通過(guò)血-腦脊液屏障，ACNU對(duì)增殖和非增殖群均有效，主要作用于腫瘤細(xì)胞的G1期與S期；VM-26是周期特異性細(xì)胞毒藥物，阻止細(xì)胞有絲分裂，還可以造成DNA的單鏈和雙鏈斷裂.主要作用于腫瘤細(xì)胞的S后期和G2期。一種屬于非特異性藥物.一種屬于特異性藥物，兩者聯(lián)合應(yīng)用具有明顯的增效作用[14]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的近期療效明顯，完全緩解、部分緩解及總有效率均高于對(duì)照組；聯(lián)合治療組的病情惡化進(jìn)展比例低于對(duì)照組。聯(lián)合治療組治療后6、9、12、24、36個(gè)月的生存率均高于對(duì)照組，聯(lián)合治療組的中位生存時(shí)間較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，與傅相平等[15-16]的研究結(jié)果一致，聯(lián)合治療組有較大獲益。而Pirtoli等[17]的研究表明，療效與放療劑量密切相關(guān)，高劑量比常規(guī)劑量可使患者更多獲益。3DcRT可以提高靶區(qū)適形度，在確定保護(hù)正常組織的基礎(chǔ)上，可以進(jìn)一步提高腫瘤區(qū)域的照射劑量，來(lái)改善腫瘤的治療增益比。尤其當(dāng)腫瘤不規(guī)則時(shí)，3DcRT的優(yōu)勢(shì)更明顯。放療劑量增加多少為好，仍需要進(jìn)一步臨床探討。HGG生長(zhǎng)快速，腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間短[18]，而手術(shù)切除也會(huì)進(jìn)一步刺激殘存腫瘤細(xì)胞增殖，因此術(shù)后應(yīng)盡早輔以放療[19-20]。

近年來(lái)，3DcRT是HGG術(shù)后患者的常用治療方法，可操作性強(qiáng)。分次放療有可能使大腦皮質(zhì)變薄，從而導(dǎo)致認(rèn)知減退，術(shù)前根據(jù)影像學(xué)檢查尤其是MRI檢查結(jié)果做好放療計(jì)劃，以減少腦干、視交叉及視神經(jīng)、眼睛、皮層下白質(zhì)及海馬等的損傷[21]。經(jīng)頸內(nèi)動(dòng)脈灌注化療具有用藥量少、藥物作用直接、創(chuàng)傷小、可以重復(fù)治療等優(yōu)點(diǎn)。聯(lián)合治療患者胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及腦水腫發(fā)生率僅稍高于對(duì)照組，對(duì)癥治療后不良反應(yīng)均得到控制，兩組患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說(shuō)明此聯(lián)合治療方法安全有效。

綜上所述，3DcRT聯(lián)合經(jīng)頸動(dòng)脈灌注化療應(yīng)用于HGG術(shù)后，能夠顯著提高HGG的近遠(yuǎn)期臨床療效，并不明顯增加不良反應(yīng)，值得在臨床上進(jìn)一步探討、研究。

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（收稿日期：2017-01-13 本文編輯：許俊琴）