茚達(dá)特羅與噻托溴銨在慢性阻塞性肺疾病患者治療中的臨床效果比較

黃一峰 李躍

?

·短篇論著·

茚達(dá)特羅與噻托溴銨在慢性阻塞性肺疾病患者治療中的臨床效果比較

黃一峰1李躍2

肺疾病，慢性阻塞性； 茚達(dá)特羅； 噻托溴銨； 強迫呼吸震蕩技術(shù)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是世界上第四大致死病因，每年約有300萬人死于此疾病。采用藥物治療COPD可以達(dá)到減輕癥狀，延緩病情惡化，改善生活質(zhì)量和增加活動能力的效果[1-3]。支氣管擴張劑是治療COPD的常規(guī)用藥，它能增加氣道直徑，減少氣道阻力?？鼓憠A能藥物噻托溴銨和β2受體激動劑茚達(dá)特羅吸入劑作為長效支氣管擴張劑已被廣泛應(yīng)用于COPD的維持治療，它們僅需每日給藥一次，相比短效和需每日多次給藥的制劑有更好的依從性和治療效果[4-7]。茚達(dá)特羅是一種新型的長效β激動劑(long-acting b-agonist, LABA)，具有24 h持續(xù)擴張支氣管的作用，茚達(dá)特羅起效快，給藥5 min后1 s用力呼氣量(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)就開始增加[8]。噻托溴銨也是一種作用時間為24 h的長效膽堿能拮抗劑類支氣管擴張劑，也是治療COPD的一線維持治療藥物[9]。研究表明，噻托溴銨和茚達(dá)特羅能明顯改善中到重度COPD患者的肺功能、臨床癥狀和生活質(zhì)量，并且藥物副反應(yīng)很少[10-13]，然而，對上述兩種藥物治療效果的比較研究較為罕見。本實驗采用脈沖震蕩測試系統(tǒng)(impulse oscillation system, IOS)。檢測肺阻力，肺功能測定聯(lián)合COPD評估測試(COPD assessment test, CAT)問卷觀察COPD患者臨床指標(biāo)，比較噻托溴銨和茚達(dá)特羅對COPD患者呼吸受限程度，呼吸阻抗和生活質(zhì)量的影響。

對象與方法

一、研究對象

選取患有COPD且GOLD分級Ⅱ～Ⅲ級(FEV1占預(yù)計值30%～80%)的患者62例，隨機分為兩組，其中，噻托溴銨組31例，男6例，女25例，年齡56.3±10.6歲，茚達(dá)特羅組31例，男11例，女20例，年齡61.3±9.7歲。兩組患者均無以下情況：①最近半年內(nèi)口服類固醇激素或者抗生素史；②最近半年內(nèi)因COPD惡化入院；③合并肺大皰或氣胸；④嚴(yán)重心衰；⑤接受長期氧療。兩組患者一般資料對比無統(tǒng)計學(xué)差異。本研究通過醫(yī)學(xué)倫理委員會審查備案，患者及家屬均知情同意并簽署同意書。

二、研究方法

兩組患者均完成2周的導(dǎo)入期，在導(dǎo)入期內(nèi)停止使用任何支氣管擴張劑包括噻托溴銨、LABAs、吸入性的皮質(zhì)激素、甲基黃嘌呤和化痰藥物。導(dǎo)入期后給予茚達(dá)特羅組患者吸入茚達(dá)特羅150 μg/d，持續(xù)10周；同時給予噻托溴銨組患者吸入噻托溴銨18 μg/d，持續(xù)10周。在10周內(nèi)，按需吸入短效LABA控制出現(xiàn)的嚴(yán)重癥狀。兩組患者在給藥的前后分別進(jìn)行肺功能和呼吸阻抗測定。

1. 肺功能測定: 記錄兩組各患者治療前后的FEV1，深吸氣量(inspiratory capacity, IC)，最大呼氣中期流速(maximum midexpiratory flow rate, MMF)，50%用力肺活量呼氣流量(maximum expiratory flow rate at 50% FVC, V50)，25%用力肺活量呼氣流量。FVC和FEV1表示成占預(yù)測值的比值。所有的檢測都在上午患者吸入藥物之前早餐后進(jìn)行。

2. CAT評價: 采用CAT對兩組患者治療前后的癥狀進(jìn)行評價，記錄其評分。

3. 呼吸阻抗測量: 在肺功能檢測之前采用強迫振蕩技術(shù)(forced oscillation technique, FOT)設(shè)備對患者進(jìn)行呼吸阻抗測定[14]。擴音器產(chǎn)生的脈沖振蕩信號以0.25 s間隔傳遞給平靜呼吸狀態(tài)下的呼吸系統(tǒng)，監(jiān)測并計算口腔壓力和流體信號以獲得對抗振蕩的阻力和電抗。測量并記錄了5 Hz、20 Hz頻率處的阻力、5 Hz處的電抗、響應(yīng)頻率(Fres)。每個震蕩指數(shù)按照整個呼吸周期、吸入相和呼出相表示，并計算治療前后震蕩指數(shù)差值。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，連續(xù)變量采用秩和檢驗，分類變量采用χ2檢驗。參數(shù)間相關(guān)性采用spearman′s等級相關(guān)系數(shù)檢驗。兩組之間和治療前后的差異采用重復(fù)測量方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

茚達(dá)特羅組患者在治療后IC、FEV1、FEV1占預(yù)計值百分比、MMF較治療前均有增加(P<0.05)；噻托溴銨組患者在治療后IC、FEV1、FEV1較治療前均有增加(P<0.05)，治療前后FEV1占預(yù)計值百分比無明顯差異。強迫呼吸振蕩結(jié)果顯示：茚達(dá)特羅組患者在治療后R5、X5、Fres較治療前均有增加(P<0.05)；噻托溴銨組患者在治療后R5、X5、R5-R20、Fres較治療前均有增加(P<0.05)。兩組患者治療前后CAT評分有顯著差異(P<0.05)。兩組患者治療效果比較：茚達(dá)特羅組較噻托溴銨組患者治療前后FEV1，F(xiàn)EV1占預(yù)計值百分比增加明顯(P<0.05)，但茚達(dá)特羅組較噻托溴銨組患者CAT評分改善更為顯著(P<0.01)，見表1。

表1 兩組患者治療前后各呼吸參數(shù)、CAT評分及其治療效果比較

注：IC: 深吸氣量; FEV1: 1秒用力呼氣量; MMF : 最大呼氣中期流速; R5:總氣道阻力; R20:中心氣道阻力;R5-R20:外周氣道阻力; X5:周邊彈性阻力;Fres:響應(yīng)頻率;治療后與治療前比較，aP<0.05；兩組治療效果比較，bP<0.05；兩組治療前各測量值比較，P>0.05

討 論

COPD作為呼吸內(nèi)科的常見病與多發(fā)病而倍受關(guān)注。目前指南多推薦單獨使用吸入性的長效膽堿脂能拮抗劑或β2受體激動劑作為中到重度COPD患者的維持治療，它們僅需每日給藥一次，相比于每日需多次給藥的制劑，可以有效改善患者的服藥依從性。臨床上對支氣管擴張劑的選擇主要參考藥物的有效性，及臨床癥狀的緩解程度和副反應(yīng)發(fā)生率。LABAs是一類作用于支氣管平滑肌β2受體擴張支氣管的藥物。茚達(dá)特羅作為一種β2受體激動劑，起效快，耐受性好，有研究稱其給藥后12 h的FEV1谷值比同類藥物沙美特羅和福莫特羅多60～100 ml，同樣噻托溴銨也是一種被廣泛應(yīng)用于臨床的效果良好的支氣管擴張劑。

臨床上通常采用FEV1作為診斷和評價COPD患者氣流受限的情況和程度。而COPD是一種復(fù)雜的呼吸道疾病，其病理生理變化多樣，單純采用FEV1評價其病變程度和變異的能力有限。FOT最早由Otis等和Dubois 等[15]分別提出，近年來，其在阻塞性肺疾病、哮喘和COPD檢測中得到了越來越廣泛的應(yīng)用。它僅需要患者少量配合，在自主呼吸的狀態(tài)下測量呼吸參數(shù)，對因治療產(chǎn)生的呼吸生理的改變有良好的敏感性。 其他的方法如病情惡化率、生活質(zhì)量、圣喬治呼吸問卷、CAT等也被用于對COPD病情的評估。本研究結(jié)果顯示，茚達(dá)特羅和噻托溴銨均能明顯改善COPD患者的呼吸狀況，兩組患者的肺功能參數(shù)在治療后均有顯著提升。以往的一些研究發(fā)現(xiàn)兩種藥物對FEV1的改善程度相似，而本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與噻托溴銨相比，茚達(dá)特羅能更加顯著的改善患者的FEV1和FEV1占預(yù)計值的比值。這可能歸因于，不同的氣管擴張劑具有不同的支氣管擴張效能，噻托溴銨和茚達(dá)特羅的擴張效能在不同嚴(yán)重程度的COPD患者中具有差異所致。有研究表明對中等嚴(yán)重程度COPD患者而言，茚達(dá)特羅比噻托溴銨有更好的支氣管擴張效應(yīng)。本組患者均為輕到中度的COPD患者，這可能是茚達(dá)特羅組患者FEV1改善更為明顯的原因；其次，實施了2周導(dǎo)入期之后的10周的持續(xù)治療，雖然這段時間對于兩種藥物的藥效發(fā)揮時間已經(jīng)足夠，但茚達(dá)特羅更快的支氣管擴張效應(yīng)也可能導(dǎo)致患者FEV1改善更為明顯。并且，在以往的類似實驗中，患者除吸入茚達(dá)特羅和噻托溴銨以外還吸入皮質(zhì)激素類藥物，本組試驗中撤除了兩種藥物以外的所有長效支氣管擴張劑，包括甲基黃嘌呤，皮質(zhì)激素等，只評價茚達(dá)特羅和噻托溴銨兩種藥物的特性，這也可能是導(dǎo)致不同結(jié)果的原因。本研究觀察到茚達(dá)特羅和噻托溴銨改善了患者的阻力參數(shù)R5和R5-R20及電抗參數(shù)X5，而電抗參數(shù)比阻力參數(shù)更能反映COPD患者呼吸機制和氣流受限的改變。

本實驗發(fā)現(xiàn)兩組患者的阻力參數(shù)變化沒有明顯差異。而茚達(dá)特羅組的FEV1和FEV1占預(yù)計值的比值改變較大，提示茚達(dá)特羅對大氣道的擴張作用明顯，這可能是因為迷走神經(jīng)只支配大氣道，而膽堿能受體在大小氣道均有分布所致。

本研究觀察并比較了茚達(dá)特羅和噻托溴銨對COPD患者呼吸參數(shù)的影響。然而對兩種藥物的評價仍有不夠全面之處，如沒有將兩種藥物的副反應(yīng)發(fā)生率納入研究之內(nèi)。有研究報告茚達(dá)特羅比噻托溴銨有更高的副反應(yīng)發(fā)生率，例如COPD病情惡化，咳嗽等，因而，需要對兩種藥物進(jìn)行更為深入和全面的比較研究。綜上所述，茚達(dá)特羅和噻托溴銨吸入劑均能顯著改善COPD患者的呼吸受限和癥狀，但茚達(dá)特羅較噻托溴銨對COPD患者的FEV1和FEV1占預(yù)計值百分比改善更為顯著。

1 任成山, 錢桂生. 慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機制研究現(xiàn)狀與展望[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2009, 2(2): 104-115.

2 任成山, 白莉, 錢桂生. 慢性阻塞性肺疾病合并肺癌臨床特征及新理念[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2015, 8(2): 137-142.

3 Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010[J]. Lancet, 2012, 380(9859): 2095-2128.

4 Kornmann O, Dahl R, Centanni S, et al. Once-daily indacaterol versus twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison[J]. Eur Respir J, 2011, 37(2): 273-279.

5 Korn S, Kerwin E, Atis S, et al. Indacaterol once-daily provides superior efficacy to salmeterol twice-daily in COPD: a 12-week study[J]. Respir Med, 2011, 105(5): 719-726.

6 Dahl R, Chung KF, Buhl R, et al. Efficacy of a new once-daily longacting inhaled beta2-agonist indacaterol versus twice-daily formoterol in COPD[J]. Thorax, 2010, 65(5): 473-479.

7 Jones PW, Rennard SI, Agusti A, et al. Efficacy and safety of once-daily aclidinium in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Respir Res, 2011, 12: 55.

8 Vogelmeier C, Ramos-Barbon D, Jack D, et al. Indacaterol provides 24-hour bronchodilation in COPD: a placebo-controlled blinded comparison with tiotropium[J]. Respir Res, 2010, 11: 135.

9 van Noord JA, Bantje TA, Eland ME, et al. A randomised controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. The Dutch Tiotropium Study Group[J]. Thorax, 2000, 55(4): 289-294.

10 Chung VC, Ma PH, Hui DS, et al. Indacaterol for chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One, 2013, 8(8): e70784.

11 Han J, Dai L, Zhong N. Indacaterol on dyspnea in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials[J]. BMC Pulm Med, 2013, 13: 26.

12 Rodrigo GJ, Nannini LJ. Tiotropium for the treatment of stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review with meta-analysis[J]. Pulm Pharmacol Ther, 2007, 20(5): 495-502.

13 Karner C, Chong J, Poole P. Tiotropium versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2014, 7: CD009285.

14 Hellinckx J, Cauberghs M, De Boeck K, et al. Evaluation of impulse oscillation system: comparison with forced oscillation technique and body plethysmography[J]. Eur Respir J, 2001, 18(3): 564-570.

15 Dubois AB, Brody AW, Lewis DH, et al. Oscillation mechanics of lung and chest in man[J]. J Appl Physiol,1956, 8(6): 587-594.

(本文編輯：張大春)

黃一峰，李躍. 茚達(dá)特羅與噻托溴銨在慢性阻塞性肺疾病患者治療中的臨床效果比較[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(2)： 203-205.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.02.020

510000 廣州，廣州市干部療養(yǎng)院體檢中心

黃一峰， Email: 1445789764@qq.com

R563

B

2016-12-08)