兩性霉素B搶先治療侵襲性肺部真菌感染的效果及安全性分析

李鍇+朱曉玲+李偉科

【摘要】 目的：探討兩性霉素B搶先治療侵襲性肺部真菌感染（IPFI）的臨床效果及安全性。方法：回顧性分析2013年1月-2016年5月筆者所在醫(yī)院ICU收治且使用兩性霉素B搶先治療的合并IPFI重癥患者的臨床資料。結(jié)果：兩性霉素B搶先治療IPFI患者42例，痊愈24例，顯效9例，有效5例，無效4例，總有效率為90.48%（38/42）。兩性霉素B治療中最常見的不良反應(yīng)為低鉀血癥，共32例，其余不良反應(yīng)包括轉(zhuǎn)氨酶和血肌酐水平增高、寒顫發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、靜脈炎等，不良反應(yīng)癥狀均較為輕微，經(jīng)對(duì)癥處理多能得到控制。結(jié)論：兩性霉素B搶先治療IPFI效果確切、安全，不良反應(yīng)輕。

【關(guān)鍵詞】 兩性霉素B； 侵襲性肺部真菌感染； 臨床療效； 安全性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.10.076 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2017）10-0142-02

侵襲性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection，IPFI）為真菌侵入人體后引起的肺部-支氣管真菌感染，嚴(yán)重時(shí)可造成肺部組織壞死或可經(jīng)血循環(huán)轉(zhuǎn)移至其他器官組織。隨著社會(huì)老齡化及免疫抑制劑、激素、廣譜抗生素、各種介入治療、惡性腫瘤放療等的廣泛應(yīng)用，IPFI發(fā)病率呈逐漸升高的趨勢(shì)，資料顯示念珠菌屬的IPFI病死率達(dá)30%～40%，曲霉菌屬IPFI患者病死率更是高達(dá)50%～100%[1]，因此及時(shí)、有效的治療具有極其重要的臨床意義。兩性霉素B是目前臨床常用且療效獲得明確的侵襲性真菌感染治療藥物，與其他昂貴的抗真菌藥物相比，具有明顯的價(jià)格優(yōu)勢(shì)。本研究對(duì)筆者所在醫(yī)院采用兩性霉素B搶先治療IPFI的效果及安全性進(jìn)行回顧性分析，并報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月-2016年5月筆者所在醫(yī)院ICU收治的合并IPFI重癥患者共42例，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)指定的《重癥患者IPFI診斷與治療指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，且經(jīng)臨床表現(xiàn)、病原學(xué)、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)，均排除肝腎功能衰竭、惡性腫瘤晚期、慢性真菌性疾病、中途放棄治療等情況者。其中男29例，女13例；年齡29～78歲，平均（54.26±7.13）歲。原發(fā)?。郝宰枞苑渭膊〖毙约又仄?3例，重癥肺炎8 例，支氣管肺炎7例，肺癌1例，心腦血管疾病5例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡2例，結(jié)核病1例、多發(fā)傷3例，腹腔感染1例，雙側(cè)胸腔積液3例。所有患者均進(jìn)行1或2次下呼吸道分泌物培養(yǎng)試驗(yàn)，其中：白色念珠菌14例，熱帶念珠菌5例，毛霉菌7例，曲霉菌2例，光滑念珠菌4例，近光滑念珠菌8例，克柔念珠菌2例，其中合并細(xì)菌感染25例。

1.2 方法

所有患者均接受國(guó)產(chǎn)注射用兩性霉素B（華北藥業(yè)有限公司，規(guī)格：25 mg/瓶）治療，起始劑量為5 mg/d，加入至50 ml生理鹽水中微量泵緩慢靜脈泵入，避光使用，滴注時(shí)間6～8 h。之后根據(jù)患者耐受情況每日或隔日增加5 mg，最大劑量為25～30 mg/d。輸液中同時(shí)加入一定量地塞米松以降低毒副反應(yīng)，注意補(bǔ)充鉀預(yù)防低鉀血癥。所有患者均酌情給予抗菌藥物、免疫抑制劑、抗病毒藥物等對(duì)癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，并評(píng)價(jià)臨床療效。不良反應(yīng)根據(jù)文獻(xiàn)[3]結(jié)合患者治療過程中惡心嘔吐、發(fā)熱、寒顫、靜脈炎等發(fā)生情況，按照按“肯定有關(guān)”“可能有關(guān)”“可能無關(guān)”“無關(guān)”“無法評(píng)定”5級(jí)別進(jìn)行評(píng)價(jià)，將“肯定有關(guān)”與“可能有關(guān)”記為藥品不良反應(yīng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參考衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為治愈、顯效、有效和無效4個(gè)級(jí)別，治愈：經(jīng)治療后真菌感染的臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及X線檢查均恢復(fù)正常；顯效：患者病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述指標(biāo)仍有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；有效：患者病情有所好轉(zhuǎn)，但上述指標(biāo)仍有2項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；無效：用藥72 h后患者病情仍無改善或者甚至加重[4]。總有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

兩性霉素B搶先治療IPFI患者42例，治愈24例，顯效9例，有效5例，無效4例，總有效率為90.48%（38/42），其對(duì)各種真菌感染治療效果見表1。

2.2 不良反應(yīng)

兩性霉素B治療中最常見不良反應(yīng)為低鉀血癥，共

32例（占76.19%），多發(fā)生于用藥后1周內(nèi)，血鉀水平最低為2.08 mmol/L，大多數(shù)經(jīng)每日補(bǔ)鉀得以糾正，部分患者停藥后血鉀水平自行恢復(fù)。其余不良反應(yīng)包括轉(zhuǎn)氨酶和血肌酐水平增高、寒顫發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、靜脈炎等，見表2。

3 討論

深部真菌感染病原菌以念珠菌、曲霉菌、隱球菌等多見，可在機(jī)體免疫能力減弱或正常菌群紊亂時(shí)侵犯內(nèi)臟器官或血液、骨骼等系統(tǒng)而導(dǎo)致深部感染[5]。入住ICU的多為重癥患者，由于受到創(chuàng)傷、大手術(shù)、機(jī)械通氣、侵入性操作及接受廣譜抗生素治療，患者免疫能力較低、菌群失調(diào)使得發(fā)生IPFI的機(jī)率明顯增高，尤其是合并呼吸系統(tǒng)疾病特別是COPD患者。COPD多發(fā)生于老年人，肺功能和氣道防疫能力差、免疫功能低且多伴有其他基礎(chǔ)疾病，在接受長(zhǎng)期大量抗生素治療容易造成機(jī)體菌群失調(diào)，導(dǎo)致真菌生長(zhǎng)繁殖而引起IPFI[6]，本研究中原發(fā)病為慢性阻塞性肺疾病急性加重期者共13例，最為多見。

IPFI早期診斷較為困難，導(dǎo)致許多患者在未能獲得有效診治前已死亡，早期抗真菌感染治療能顯著降低病死率、提高預(yù)后。目前IPFI的治療分為預(yù)防治療、經(jīng)驗(yàn)治療、搶先治療及確診治療，其中搶先治療越來越受到重視，認(rèn)為該方式既能保證患者獲得及時(shí)治療，又避免大劑量抗真菌藥物使用引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。祁春艷等[7]比較不同時(shí)機(jī)兩性霉素B脂質(zhì)體治療COPD合并IPFI效果，結(jié)果顯示搶先/經(jīng)驗(yàn)治療有效率明顯高于挽救/目標(biāo)治療（76.47% vs 45.45%），而且能明顯縮短療程，未增加不良反應(yīng)。柴俊月等[8]采用國(guó)產(chǎn)兩性霉素B搶先治療血液病合并IPFI患者，結(jié)果使用時(shí)間2周以上，總有效率為86.7%，不良反應(yīng)按照WHO藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，患者可耐受。本研究中利用兩性霉素B搶先治療ICU合并IPFI重癥患者42例，結(jié)果痊愈24例，顯效9例，有效5例，無效4例，總有效率為90.48%（38/42），其中對(duì)常見的白色念珠菌和近光滑念珠菌治療總有效率為92.86%和100%，對(duì)曲霉菌的治療有效率也為100%，取得令人滿意的效果，與上述其他報(bào)道的結(jié)果相似，進(jìn)一步表明了兩性霉素B搶先治療對(duì)IPFI的有效性。

兩性霉素B為廣譜多烯類抗真菌藥物，幾乎對(duì)所有真菌具有抗菌作用，其機(jī)制主要是通過結(jié)合細(xì)胞膜上的甾醇來使得細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外漏，并能侵入細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)來改變膜結(jié)構(gòu)及影響膜蛋白的位置與功能，從而達(dá)到抗真菌的目的。但其缺點(diǎn)是組織穿透能力強(qiáng)、需靜脈給藥且毒性較大，常見的有肝腎功能損害、低血壓、寒顫、高熱、惡心嘔吐等。目前認(rèn)為以小劑量起始能減少兩性霉素B的不良反應(yīng)[9]，本研究中患者以5 mg為起始劑量，之后根據(jù)患者耐受情況每日或隔日增加5 mg，最大劑量為25～30 mg/d，患者最常見的不良反應(yīng)為低血壓，發(fā)生率為76.19%，與文獻(xiàn)[10-12]報(bào)道相符，其發(fā)生原因主要與兩性霉素B損害腎小管功能引起患者腎功能異常導(dǎo)致鉀吸收下降有關(guān)，通常在補(bǔ)鉀治療或停藥后恢復(fù)，其他不良反應(yīng)有轉(zhuǎn)氨酶和血肌酐水平增高、寒顫發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、靜脈炎等，程度均較輕，經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，不影響患者的繼續(xù)治療。

綜上所述，兩性霉素B搶先治療ICU合并IPFI重癥患者效果確切，雖然會(huì)引起一定不良反應(yīng)，但多數(shù)癥狀較輕、患者可耐受，認(rèn)為該藥物可作為IPFI有效的治療藥物來使用。

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（收稿日期：2016-12-18）

①南寧市第三人民醫(yī)院 廣西 南寧 530003