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    帕金森病伴快動眼睡眠行為障礙神經(jīng)功能影像研究進(jìn)展

    2017-05-12 09:31:27王雨嬋承歐梅
    磁共振成像 2017年3期
    關(guān)鍵詞:黑質(zhì)帕金森病多巴胺

    王雨嬋,承歐梅

    帕金森病伴快動眼睡眠行為障礙神經(jīng)功能影像研究進(jìn)展

    王雨嬋,承歐梅*

    帕金森病(Parkinson's disease,PD)是常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,以運動癥狀為主要表現(xiàn),但同時合并許多非運動癥狀。研究發(fā)現(xiàn)約30%~60%的PD患者合并快動眼睡眠行為障礙(REM sleep behavior disorder,RBD),RBD不僅影響PD患者的睡眠品質(zhì),同時還易造成其自身及床伴受傷,增加認(rèn)知受損的風(fēng)險。但PD合并RBD (PDR)的機制卻不清楚。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展,越來越多的研究正在尋求建立神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物來檢測PDR中大腦的變化,有望為該病早期診斷、疾病監(jiān)測及明確發(fā)病機制提供重要線索。

    帕金森?。籖EM睡眠行為障礙;磁共振成像;診斷顯像

    帕金森病(Parkinson's disease,PD)是常見的神經(jīng)變性疾病[1],它通常被認(rèn)為是一種運動障礙疾病,但也伴有許多非運動癥狀,如睡眠障礙、抑郁等。其中,以快動眼睡眠行為障礙(REM sleep behavior disorder,RBD)最具有代表性。RBD是一種由于深睡眠期的正常肌肉弛緩消失,而呈現(xiàn)出夢境相關(guān)的復(fù)雜運動的疾病,表現(xiàn)為發(fā)聲、咒罵、尖叫、擊打,以及暴力相關(guān)的夢境[2-3]。RBD與神經(jīng)退行性疾病關(guān)系密切,尤其是與α突觸核蛋白病有關(guān)的PD、路易體癡呆、多系統(tǒng)萎縮。當(dāng)患者僅有RBD癥狀,無神經(jīng)系統(tǒng)疾病或者無相關(guān)的運動、認(rèn)知癥狀時稱為特發(fā)性RBD[3]。但研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)特發(fā)性RBD經(jīng)過長時間的隨訪后,會逐漸發(fā)展出運動及認(rèn)知障礙,最終診斷為PD、路易體癡呆等疾病[3]。同時RBD也可以作為這些疾病的合并癥狀。PD患者的RBD癥狀可于運動癥狀出現(xiàn)前、中、后出現(xiàn),并影響著30%~60% PD患者[4]。合并RBD的PD患者(patients with PD and RBD,PDR)不僅存在睡眠質(zhì)量下降,同時還容易造成患者自身及床伴受傷,增加認(rèn)知受損的風(fēng)險[5]。目前的動物及人體實驗發(fā)現(xiàn)腦干(尤其是腦橋區(qū)域)與RBD的發(fā)生關(guān)系密切[3],但具體的機制卻不清楚。

    神經(jīng)功能影像學(xué)檢查可以根據(jù)受試者的腦血流、神經(jīng)遞質(zhì)、功能連接、網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)等改變探究神經(jīng)精神疾病病理機制、代償機制,并應(yīng)用于疾病的早期診斷、疾病監(jiān)測,以及療效預(yù)后判斷等領(lǐng)域。常見的神經(jīng)功能影像技術(shù)包括:功能MRI (functional MRI,fMRI)、基于體素的形態(tài)學(xué)測量(voxel based morphometry,VBM),以及PET、SPECT等。目前越來越多的研究正在尋求建立神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物來檢測PDR中大腦的變化,為明確其機制提供依據(jù),筆者就PDR相關(guān)的神經(jīng)功能影像研究進(jìn)行綜述如下。

    1 MRI

    1.1 結(jié)構(gòu)MRI

    這一類檢查可以用來分析肉眼不能判斷的腦形態(tài)學(xué)上的異常,從而在腦部大體結(jié)構(gòu)水平對疾病的發(fā)病機制進(jìn)行研究,主要方法為:VBM和基于形態(tài)變形的方法(deformation based morphometry,DBM)。既往研究發(fā)現(xiàn)PD、RBD患者都有大腦多區(qū)域不同程度的灰質(zhì)、白質(zhì)體積密度的變化。Salsone等[6]采用VBM和SPECT的方法,對比PDR、不合并RBD的PD患者(patients with PD but no RBD,nPDR)及正常人,發(fā)現(xiàn)PDR患者在丘腦、腦干存在著明顯灰質(zhì)的密度減低。Boucetta等[7]采用DBM方法也發(fā)現(xiàn)PD合并可能RBD組的腦橋、丘腦、豆?fàn)詈?、杏仁核和前扣帶皮層體積減小。上述研究結(jié)果從結(jié)構(gòu)方面在一定程度上提示了廣泛的皮質(zhì)—皮質(zhì)下病變可能在PDR的病理生理機制中起著重要的作用,有助于認(rèn)識PDR。

    1.2 fMRI

    fMRI通過評估血氧濃度的變化進(jìn)行成像,反映大腦神經(jīng)元的活動,并對其定位,為了解疾病的病理生理機制和潛在機制提供了一個重要的視角。fMRI具有良好時間、空間分辨率,較高的重復(fù)性,現(xiàn)已廣泛運用到神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究中。fMRI研究主要包括靜息狀態(tài)和任務(wù)狀態(tài)兩類,分析方法包括了功能連接、獨立成分分析等多種方法。然而,目前關(guān)于RBD的fMRI研究主要以靜息態(tài)功能連接為主。Ellmore等[8]將RBD,PD和正常對照的靜息態(tài)功能連接數(shù)據(jù)對比分析,發(fā)現(xiàn)RBD在左側(cè)黑質(zhì)與左側(cè)殼核之間存在功能連接減弱,而PD在左側(cè)黑質(zhì)與左側(cè)殼核之間呈現(xiàn)出更低的功能連接。由于RBD逐漸發(fā)展可最終診斷為PD,故此結(jié)果可能表示了一個功能連接逐漸減弱的過程。同時,研究還發(fā)現(xiàn)RBD存在左側(cè)黑質(zhì)-楔葉或(和)楔前葉及枕葉,腦干-前額葉皮層功能連接增強,腦干-視覺相關(guān)皮層功能連接減弱[9]。這些區(qū)域的異常功能連接與RBD夢境及復(fù)雜運動的癥狀相吻合,但此類研究目前主要集中在橫斷面研究,缺乏縱向研究的數(shù)據(jù),不能明確指示這些異常的功能連接與RBD發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性,還有待進(jìn)一步的探索。此外,目前關(guān)于PDR的fMRI研究尚缺乏,但根據(jù)fMRI在PD等疾病的研究結(jié)果來看,這種方法對于RBD及PDR有著良好的應(yīng)用前景。

    1.3 擴散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)

    DTI測量腦中水分子的擴散驅(qū)動位移指數(shù),進(jìn)而評估大腦白質(zhì)纖維的結(jié)構(gòu)完整性和連續(xù)性。它現(xiàn)已被廣泛用于研究PD和非典型帕金森綜合征的腦結(jié)構(gòu)的改變,展示疾病早期的潛在變化。一些研究曾報道RBD患者的腦干多個區(qū)域存在平均擴散率增加,各向異性分?jǐn)?shù)和軸向擴散系數(shù)降低,RBD白質(zhì)完整性也被破壞[10]。然而,Rahayel等[11]對比RBD和正常對照卻發(fā)現(xiàn)DTI各項指數(shù)沒有明顯差異。一個結(jié)合VBM和DTI的研究對比PDR和nPDR患者發(fā)現(xiàn),PDR患者呈現(xiàn)出白質(zhì)完整性的改變及部分腦區(qū)灰質(zhì)體積的減少,但經(jīng)過多重比較后兩者無明顯差異[12]。另一項研究中,作者運用神經(jīng)敏感MRI、VBM及DTI方法,發(fā)現(xiàn)PDR患者藍(lán)斑或(和)藍(lán)斑下區(qū)域信號強度較nPDR和正常對照明顯減低;對比正常對照,PDR在中腦和延髓腦橋被蓋區(qū)的各向異性分?jǐn)?shù)及表觀擴散系數(shù)增加,而PDR與nPDR卻無明顯差異[13]。RBD和PDR的DTI結(jié)果有一定的差異性,因此,目前暫不能評估DTI在PDR中的作用。

    1.4 MR波譜學(xué)(MR spectroscopy,MRS)

    MRS是能夠測定腦內(nèi)代謝物成分及濃度變化并以譜線形式反映的無創(chuàng)技術(shù),提供分子水平結(jié)構(gòu)改變的依據(jù),進(jìn)而從微觀入手發(fā)現(xiàn)疾病狀態(tài),目前主要用于研究PD和癡呆的發(fā)病機制。一項個案報道發(fā)現(xiàn)RBD患者腦橋區(qū)域膽堿/肌酸比值的峰值升高[14]。但在另一項研究中,并沒有發(fā)現(xiàn)RBD患者組的腦橋及中腦代謝與正常對照組存在明顯的差異[15]。與特發(fā)性RBD和正常人相比,Zhang等[16]發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性RBD(繼發(fā)于PD、多系統(tǒng)萎縮等)患者腦橋被蓋部N-乙酰天冬氨酸/肌酐的比值降低,說明該區(qū)域存在神經(jīng)元的丟失或損害。但上述研究尚不能總結(jié)MRS在評估RBD、PDR病理和機制中的作用,仍需更深入的探究明確。

    1.5 鐵沉積相關(guān)的MRI

    既往的研究證明,腦內(nèi)鐵沉積將引起自由基的產(chǎn)生,導(dǎo)致氧化損傷和細(xì)胞凋亡,而這一系列過程與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。Wu等[17]發(fā)現(xiàn)PD組在黑質(zhì)、尾狀核及殼核等區(qū)域存在異常的鐵沉積。同樣許多神經(jīng)變性疾病也都表現(xiàn)出鐵沉積的異常[18]。但一篇關(guān)于RBD鐵沉積的研究并未發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)含鐵量明顯的改變[19]。RBD與神經(jīng)變性疾病密切相關(guān),大部分RBD最終都會發(fā)展為PD等神經(jīng)變性疾病,故筆者推斷RBD患者發(fā)生腦內(nèi)鐵沉積的可能性較大,并為了解PDR的機制提供幫助,但需進(jìn)一步的探究來證實。

    2 PET及SPECT研究

    2.1 多巴胺能成像

    多巴胺能成像是在PET和SPECT掃描中,運用不同的示蹤劑研究突觸前和突觸后的多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)量及功能,分析受試者的多巴胺能完整性。由于既往關(guān)于PD、RBD的突觸后多巴胺能成像研究中結(jié)果往往顯示無顯著差異或者是結(jié)果有矛盾[20],故更多的研究著眼于突觸前多巴胺能功能研究。紋狀體的多巴胺能完整性與RBD的運動功能相關(guān)[21],而研究發(fā)現(xiàn)正常人、亞臨床RBD、PD患者的紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運體(Dopamine transporter,DAT)攝取呈遞減趨勢[22]。Iranzo等[23]將RBD及正常對照進(jìn)行了為期3年的隨訪,發(fā)現(xiàn)RBD患者突觸前多巴胺功能呈逐年下降的趨勢,而在基線時DAT攝取值最低的3名受試者最終被診斷為PD。此外,研究還發(fā)現(xiàn)PDR的DAT攝取是明顯降低的[24-25]。上述結(jié)果表明異常的多巴胺能與RBD、PD、PDR的發(fā)生發(fā)展相關(guān),且多巴胺能成像或許可以用于疾病進(jìn)展的監(jiān)測。

    2.2 腦代謝成像

    18F-FDG PET檢查主要用于評估腦代謝活動情況。PD運動相關(guān)模式(PD motor-related pattern,PDRP)是指一個與PD運動癥狀相關(guān)的腦代謝網(wǎng)絡(luò)[26],它在PD運動癥狀發(fā)生前數(shù)年開始出現(xiàn),而且其表達(dá)程度與疾病的進(jìn)展和嚴(yán)重程度密切相關(guān)[27]。研究發(fā)現(xiàn)RBD和早期PD患者的大腦代謝改變相似(PDRP表達(dá)升高)[28]。Ota等[29]納入不合并癡呆的可能RBD患者并完成18F-FDG PET掃描,發(fā)現(xiàn)在基線時呈現(xiàn)出內(nèi)側(cè)前額葉區(qū)和前扣帶回低代謝的患者在隨訪3年后被診斷為PD合并癡呆。上述研究表明,RBD存在廣泛的皮質(zhì)和皮質(zhì)下代謝改變,且RBD與PD的代謝活動有相關(guān)性,這可能有助于筆者探索PDR的代謝機制。

    2.3 腦灌注成像

    利用ECD-SPECT可以評估RBD患者大腦血流灌注情況。血流灌注研究顯示,RBD存在多區(qū)域的血流灌注異常[30],且隨著RBD病程的進(jìn)展,灌注的改變呈現(xiàn)出逐漸加重的變化趨勢[31]。通過3年的隨訪證明海馬的血流灌注增加可以作為預(yù)測RBD最終轉(zhuǎn)歸為PD或路易體癡呆的指標(biāo)[32]。在最近的一項研究中,Mayer等[33]利用SPECT掃描RBD發(fā)作期的PDR患者發(fā)現(xiàn)了大腦多區(qū)域的血流灌注改變,病變區(qū)域主要包括了小腦前葉、導(dǎo)水管周圍的區(qū)域以及運動前區(qū)。上述研究表明,RBD及PDR都存在廣泛的腦血流灌注異常,這些結(jié)果可以幫助評估RBD的風(fēng)險、轉(zhuǎn)歸,探索PDR的機制。

    3 經(jīng)顱超聲(TranscraniaI sonography,TCS)

    TCS通過中腦黑質(zhì)的回聲強度、計算面積等,判斷黑質(zhì)的損傷情況,現(xiàn)已用于PD及其非運動癥狀的診斷和鑒別診斷中[34]。Iranzo等[35]的一項研究采用聯(lián)合123I-FPCIT SPECT和TCS觀察特發(fā)性RBD的DAT及黑質(zhì)回聲的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)27例RBD 患者中有8例表現(xiàn)為紋狀體DAT減少或黑質(zhì)強回聲,隨訪2.5年后,這8例RBD患者逐漸發(fā)展為神經(jīng)變性疾病(其中5例為PD),說明聯(lián)合123I-FPCIT SPECT和TCS檢測可以作為預(yù)測特發(fā)性RBD患者向神經(jīng)變性疾病轉(zhuǎn)化風(fēng)險的標(biāo)記物。但TCS檢查特異性不高,未來可以在PDR的早期診斷中提供一定的支持依據(jù)。

    4 總結(jié)和展望

    RBD作為PD最常見的非運動癥狀,與PD的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切,神經(jīng)功能影像學(xué)研究不僅有助于明確PDR的發(fā)病機制,而且可以用于PD、RBD早期診斷,甚至作為監(jiān)測疾病發(fā)展的重要手段。然而,PDR的神經(jīng)功能影像學(xué)研究尚在初期階段,相關(guān)證據(jù)不足,就目前研究結(jié)果來看,PDR可能是以腦干病變?yōu)橹鞯膹V泛的皮質(zhì)—皮質(zhì)下病變的疾病,但需進(jìn)一步研究明確。在功能影像技術(shù)方面,各類方法都有其各自的優(yōu)勢性和局限性(表1),PET、SPECT檢查靈敏度高、重復(fù)性好,但其耗時長、費用昂貴、程序復(fù)雜,存在放射性損害;TCS經(jīng)濟便捷,不受頭部活動的影響,但由于其較低的敏感性和特異性,可能需聯(lián)合其他輔助手段提高診斷的可靠性;MRI分析方法眾多,涉及結(jié)構(gòu)、功能、代謝等多個方面,可采取多模態(tài)MRI研究,更客觀、全面地認(rèn)識PDR,同時MRI具有重復(fù)性良好、無輻射、無創(chuàng)等優(yōu)點,具有良好的應(yīng)用前景。未來的神經(jīng)功能影像研究還將相互聯(lián)合,取長補短,甚至結(jié)合神經(jīng)電生理、基因檢測、腦脊液及血液生物標(biāo)志物檢查等方法,多視角、多層面地對PDR進(jìn)行研究,從而用于明確其病理生理機制,指導(dǎo)臨床診斷及治療。

    表1 不同神經(jīng)功能影像方法在帕金森病合并快動眼睡眠行為障礙研究中的優(yōu)勢性及局限性Tab. 1 The advantages and limitations of different functional neuroimaging method in REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease

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    An update of functional neuroimaging of REM sleep behavior disorder in Parkinson's disease

    WANG Yu-chan, CHENG Ou-mei*
    Department of Neurology, the First Aff i liated Hospital, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China
    *Correspondence to: Cheng OM, E-mail: chengoumei01@aliyun.com

    Parkinson's disease (PD) is a common neurodegenerative disease. The main clinical manifestation of PD are motor symptoms, but it is also related to nonmotor symptoms. Studies found that RBD affects 30%—60% of patients with PD, it also easy to injure co-sleepers and increased cognitive impairment risk. However, the mechanism of PD and RBD (PDR) is unclear. With the advance of imaging technology, more and more studies seek to set up neuroimaging markers to explore brain alterations in patients with PDR. These studies will be helpful to the early diagnosis, monitoring disease progression and pathomechanism of PDR.

    Parkinson disease; REM sleep behavior disorder; Magnetic resonance imaging; Diagnostic imaging

    國家自然科學(xué)基金(編號:81471334)

    重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,重慶 400016

    承歐梅, E-mail:chengoumei01@ aliyun.com

    2016-10-17

    接受日期:2016-12-26

    R445.2;R 742 .5

    A

    10.12015/issn.1674-8034.2017.03.016

    王雨嬋, 承歐梅. 帕金森病伴快動眼睡眠行為障礙神經(jīng)功能影像研究進(jìn)展.磁共振成像, 2017, 8(3): 236-240.

    Received 17 Oct 2016, Accepted 26 Dec 2016

    ACKNOWLEDGMENTSThis paper is supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 81471334).

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