非透析慢性腎臟病患者合并抑郁、焦慮的前瞻性觀察研究

凌河 王小琴 韓四萍 詹理睿 陳立 張娜

·論著·

非透析慢性腎臟病患者合并抑郁、焦慮的前瞻性觀察研究

凌河 王小琴 韓四萍 詹理睿 陳立 張娜

目的 抑郁癥狀與慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)非透析患者的發(fā)病率和病死率均有關系，然而尚未有關于抑郁對早期CKD患者影響的研究；焦慮和抑郁經常同時發(fā)生，目前焦慮對CKD患者影響的研究不多，我們分析抑郁、焦慮對CKD非透析患者的臨床結果，研究其對此類患者的影響。方法 一個連續(xù)隨訪4年的前瞻性觀察研究，選擇2012年2月至2016年2月期間湖北省中醫(yī)院腎病科門診隨訪的CKD患者(均來自湖北地區(qū))178例，估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≥15 ml·min-1·(1.73 m2)-1且eGFR<90 ml·min-1·(1.73 m2)-1。抑郁癥狀采用抑郁自評量表(Self-Rating Depression Scale，SDS)評估，焦慮癥狀采用焦慮自評量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)評估，采用Cox回歸比例風險模型評估CKD患者透析、死亡等復合事件的風險比(hazard ratio’s，HRs)，所有納入患者每年同一時間至湖北省中醫(yī)院腎病營養(yǎng)門診隨訪，若患者中途出現(xiàn)復合事件或失訪，即結束隨訪。結果 完成隨訪的157例CKD患者中，抑郁癥狀陽性者85例(占54.14%)，焦慮癥狀陽性者38例(占24.20%)。在隨訪的(30.41±18.30)個月中，41例CKD患者達終點(35例患者透析終點，6例患者死亡終點)，抑郁癥狀陽性的患者到達復合事件的HRs為1.05[95%可信區(qū)間(CI)：0.52～2.14]，合并焦慮癥狀的CKD患者發(fā)生復合事件的HRs為1.10(95%CI：0.48～2.52)；在抑郁癥狀上，焦慮癥狀并無顯示累加效應；合并抑郁或焦慮的患者并未顯示腎功能下降的趨勢。結論 CKD患者中抑郁和焦慮癥狀是比較常見的。抑郁癥狀會加重不良臨床結果的風險；焦慮癥狀也顯示同樣的趨勢。焦慮癥狀對抑郁癥狀并無累積效應。合并抑郁或焦慮的患者并未導致腎功能降低的趨勢。抑郁和焦慮癥狀應早期進行評估，未來的研究應解決相應的治療方案，并評估焦慮癥狀治療對臨床結果的影響。

抑郁；焦慮；慢性腎臟病；透析；死亡

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)已成為全球危害人類健康的公共衛(wèi)生問題[1-3]。成年人群的CKD患病率為11.8%～13.0%[4]。盡管影響CKD患者透析的是傳統(tǒng)因素(如心血管疾病、高血糖等)[5]，但是心理因素對CKD患者的影響在逐漸增加[6-7]，如抑郁癥狀[8]。

抑郁癥狀以情感低落、思維和認知功能遲緩和社會功能減低以及意志活動減退，甚至自殺為主要特征，抑郁對CKD患者的病死率有顯著影響[3,9-11]，其嚴重影響患者治療效果和預后,增加患者進入透析和死亡的風險[12]。在終末期CKD患者中也很常見，透析患者合并抑郁狀態(tài)占28.4%[3,13]，相比于歐洲，中國終末期CKD發(fā)生率也較高[14-15]。

焦慮和抑郁一樣也影響CKD患者的病程進展。合并焦慮的CKD患者，焦慮會對其生活質量(health related quality of life，HRQOL)有影響，當合并抑郁時甚至會加重對HRQOL的影響[16]。

本研究為評估CKD患者抑郁和焦慮癥狀的發(fā)生率,檢查這些癥狀對透析、死亡等不良臨床結果的影響，并明確這些癥狀是否對腎功能有影響。

資料與方法

一、研究對象

1.一般資料 選擇2012年2月至2016年2月期間湖北省中醫(yī)院腎病科門診隨訪的CKD患者(均來自湖北地區(qū))178例，完成隨訪的患者157例，其中，男90例，女67例，年齡23～72歲，平均年齡(57.3±12.1)歲；并在湖北省中醫(yī)院的腎病營養(yǎng)門診完成4年的隨訪，若中途出現(xiàn)復合事件或失訪，即結束隨訪。

2.入選標準 ①所有患者均獲得知情同意后納入。②具備合作交流能力，不能獨立完成問卷的CKD患者則在醫(yī)生的幫助下完成。③納入時未參與其他的干預性研究。④年齡滿足18～74歲。⑤CKD的診斷符合2012年改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI)關于CKD的定義和分期。⑥慢性腎小球腎炎患者：90 ml·min-1·(1.73 m2)-1>eGFR≥15 ml·min-1·(1.73 m2)-1；若為非腎炎患者則：15 ml·min-1·(1.73 m2)-1≤eGFR≤60 ml·min-1·(1.73 m2)-1，eGFR計算公式如下。所有患者并未進入透析階段。

eGFR[ml·min-1·(1.73 m2)-1]計算公式：

eGFR=151×(SCr/0.7)-0.328×(0.993)Age(針對女性，SCr≤0.7 mg/dl)

eGFR=151×(SCr /0.7)-1.210×(0.993)Age(針對女性，SCr>0.7 mg/dl)

eGFR=149×(SCr /0.9)-0.412×(0.993)Age(針對男性，SCr≤0.9 mg/dl)

eGFR=149×(SCr /0.9)-1.210×(0.993)Age(針對男性，SCr>0.9 mg/dl)

(SCr：血肌酐；Age：年齡)

二、精神狀況的評估

抑郁癥狀采用抑郁自評量表(Self-Rating Depression Scale，SDS)評估，此自評量表篩查內科住院患者抑郁障礙的可行性表明，SDS總診斷符合率為87.34%，靈敏度為76.35%，特異度為97.02%[17-18]。焦慮的癥狀采用焦慮自評量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)評估，段泉泉等[19]研究SAS顯示，SAS敏感度為57%。調查問卷均包括20個問題，每個問題計分在0～4分。不能獨立完成問卷的CKD患者則在醫(yī)生的幫助下完成，當CKD患者SDS≥40分時，其被認為是有抑郁癥狀，當CKD患者SAS≥40分時，其被認為是有焦慮癥狀。

三、基本信息和實驗室指標

采用問卷的形式收集患者的基本信息，其中包括患者的姓名、性別、年齡、家庭地址、文化水平、婚姻狀況、家庭收入情況、行為習慣(吸煙、飲酒)、既往病史、身高、體質量等，并計算體質量指數(shù)(body mass index，BMI)，基本信息只在基線時采集；每次隨訪均完成同樣的實驗室及影像學檢查(所有檢查每次均在我院完成)。

實驗室指標包括血紅蛋白、尿白蛋白、丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、堿性磷酸酶、谷氨酰轉移酶、總膽紅素、直接膽紅素、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血肌酐、eGFR、尿酸、血鉀、血鈣、血磷、碳酸氫根、血清胱抑素C(Cystatin C)、糖化血紅蛋白、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、超敏C反應蛋白、24 h尿蛋白定量。并將每次檢查的結果輸入計算機中保存，以備研究結束時使用。

四、復合事件定義

主要的臨床結果是隨訪4年期間復合事件的發(fā)生，其中復合事件的定義為：維持性透析或死亡，透析包括血液透析和腹膜透析。eGFR來于CKD患者透析前或者死亡前，為研究對腎功能的影響，選取2個eGFR值：一個由基線測得，一個是隨訪測得或死亡、透析前測得，以eGFR值降低來定義腎功能下降。隨訪期間的所有eGFR值均在湖北省中醫(yī)院檢驗科獲得，eGFR常用來評估CKD患者透析的必要性[eGFR<15 ml·min-1·(1.73 m2)-1時需考慮透析治療][20]?；颊哌M入透析、死亡即不再隨訪該患者，表示其進入隨訪的終點。

五、統(tǒng)計學處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)±標準差或中位數(shù)(25%～75%)來表示，分類變量采用百分比表示，連續(xù)性變量之間是否有差異性采用獨立t檢驗或秩和檢驗，分類變量之間的差異采用χ2檢驗， Cox回歸模型用來檢測復合事件的風險比(hazard ratio’s， HRs)，通過SDS、SAS分為二分類變量(存在或不存在抑郁或焦慮)，為確保抑郁和焦慮間是否有額外的累加效應，抑郁和焦慮被分為四組：均無抑郁和焦慮，均有抑郁和焦慮，只有抑郁，只有焦慮。計算每一組的HRs，采用95%的可信區(qū)間(CI)，性別、年齡、文化水平、婚姻狀況、家庭收入情況、行為習慣(吸煙、飲酒)、既往病史、BMI等被列入協(xié)變量中，這些變量是基于之前的關于CKD合并抑郁的報道，腎功能是否下降采用t檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、一般資料

共入選165例非透析CKD患者(實際是178例患者參與基線錄入，13例因eGFR不合要求排除)，完成隨訪的CKD患者157例。入選165例CKD病因：糖尿病腎臟疾病25例(15.15%)，慢性腎小球腎炎88例(53.33%)，其他52例(31.52%)；90 ml·min-1·(1.73 m2)-1>eGFR≥45 ml·min-1·(1.73 m2)-1者86例(52.12%)，eGFR<45 ml·min-1·(1.73 m2)-1者79例(占47.88%)。所有入選患者均填寫知情同意書，應用抑郁、焦慮量表對其進行評估。

二、基線特征

165例患者中，有8例患者因為中途就診醫(yī)院的更換而失訪。完成隨訪的157例CKD患者有無抑郁或焦慮的基線特征見表1、表2，其中85例(占54.14%)患者抑郁癥狀陽性(SDS≥40分)，與抑郁癥狀陰性患者相比，抑郁癥狀陽性的患者家庭收入(P<0.001)、教育程度均相對較低(P=0.010)，既往會有高血壓病史(P=0.003)，實驗室檢查中血紅蛋白(P=0.015)、低密度脂蛋白(P=0.035)、尿酸(P=0.025)水平也均較低；其中38例(占24.20%患者焦慮癥狀陽性(SAS≥40分)，相比于陰性患者，焦慮癥狀陽性的患者家庭收入(P<0.001)、教育程度也均相對較低(P=0.010)，既往會有腦血管病病史(P=0.002)，實驗室檢查中谷氨酰轉移酶(P=0.004)水平均較低。在其他基線特征中，有無抑郁或焦慮的患者沒有更進一步的不同。

表1 157例CKD患者有和無抑郁癥狀(SDS評分)、焦慮癥狀(SAS評分)一般資料比較

注：a：家庭平均年收入1為≤1萬元；2為1～3萬元；3為3～5萬元；4為5～10萬元；5為10～15萬元；6為15～20萬元；7為≥20萬元

表2 157例CKD患者有和無抑郁癥狀(SDS評分)、焦慮癥狀(SAS評分)實驗室指標比較

三、隨訪與結果

所有入選患者隨訪時間為12～48個月，平均隨訪時間為(30.41±18.30)個月，8例患者失訪。157例患者中41例發(fā)生復合事件：35例患者透析終點，6例死亡終點。CKD患者有無抑郁、焦慮的差異見表2。

四、生存率

隨訪4年的生存曲線顯示，合并抑郁或焦慮的患者對于復合事件顯示一個較高的的發(fā)生率(圖1、圖2)。調整和未調整的(性別、年齡、文化水平、婚姻狀況、家庭收入情況、既往病史、BMI等)CKD患者合并抑郁或焦慮癥狀的HRs見表3。合并抑郁癥狀的CKD患者發(fā)生復合事件的HRs為1.05(95%CI：0.52～2.14)，合并焦慮癥狀的CKD患者發(fā)生復合事件的HRs為1.10(95%CI：0.48～2.52)。

圖1 焦慮對CKD患者生存率的影響

64例患者既無抑郁也無焦慮，30例患者既有焦慮也有抑郁，55例患者只有抑郁，8例患者只有焦慮，這四類患者的HRs如表4中所示，結果顯示調整了的既有抑郁也有焦慮的患者HRs為1.09(95%CI：0.39～3.05)，只有焦慮的患者HRs為1.20(95%CI：0.55～2.61)，只有抑郁的患者HRs為1.75(95%CI：0.46～6.62)。

圖2 抑郁對CKD患者生存率的影響

五、對腎功能影響

在隨訪4年期間，CKD患者有、無抑郁癥狀其腎功能(eGFR)下降分別為(3.93±18.74) ml·min-1·(1.73 m2)-1和(0.39±17.29) ml·min-1·(1.73 m2)-1，兩者比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.22)；CKD患者有、無焦慮癥狀其腎功能(eGFR)下降分別為(4.38±12.24) ml·min-1·(1.73 m2)-1和(1.65±19.63) ml·min-1·(1.73 m2)-1，兩者比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.31)。

討 論

在4年的前瞻性單中心觀察研究中，我們探索湖北省中醫(yī)院就診的CKD患者合并抑郁、焦慮與復合事件發(fā)生率的關系，定義死亡、透析為復合事件，抑郁癥狀會加重不良臨床結果的風險；焦慮癥狀也顯示同樣的趨勢。在抑郁癥狀上，焦慮癥狀并無累積效應。

表3 CKD患者合并抑郁(SDS≥40分)、焦慮(SAS≥40分)與透析、死亡的關系

注：a：每1000人中每月發(fā)生復合事件的概率；b：調整性別、年齡、文化水平、婚姻狀況、家庭收入情況、行為習慣(吸煙、飲酒)、既往病史、BMI等；復合事件：透析、死亡，其中透析包括血液透析和腹膜透析；與未調整組比，cP<0.05

表4 抑郁聯(lián)合焦慮對CKD患者透析、死亡的影響

注：括號內數(shù)據為HRs取95%CI；與未調整組比，aP<0.05

本研究表明，合并抑郁癥狀患者以1.1倍的風險發(fā)展為復合事件(死亡，開始透析治療)。這些結果與以前報道美國的CKD研究相一致。例如，Hedayati等[8]研究抑郁對CKD患者復合事件(復合事件定義為透析、死亡或首次住院治療)的影響，隨訪267例CKD患者1年，結果顯示此類患者發(fā)生復合事件的HRs為1.86(95%CI1.23～2.84)。此外，本結果表明抑郁、焦慮癥狀的存在并不影響腎功能的下降。這一發(fā)現(xiàn)與Kop等[21]一項關于65歲及以上患者的心血管健康研究一致。但與最近的兩項研究不一致，抑郁癥狀和eGFR下降或導致透析的一個相關性研究[8,22]。產生差異的原因考慮為：隨訪時間的不同、樣本的大小或抑郁、焦慮癥狀評估的量表的不同。

焦慮癥狀的存在有惡化不良事件的趨勢，但并沒有加重抑郁癥狀發(fā)生不良事件的概率。這和Preljevic 等[23]研究一致，焦慮癥狀對抑郁癥狀與病死率之間的關系沒有額外的影響。此外，本結果與心臟病患者的一項研究[24]也是一致的，作者得出的結論是，焦慮與全因死亡率有關，在合并抑郁的情況下不會有額外的附加作用。進一步的研究需要有更大的群體，并評估焦慮癥狀在CKD非透析患者不良臨床結果的影響。

抑郁癥狀與不良臨床結果之間的潛在機制尚不完全清楚。Loosman等[25]的解釋是合并抑郁癥狀的血液透析患者由于不遵循飲食和液體限制或其他建議所引起；另一個可能的機制是抑郁與激活下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸和交感腎上腺過度活躍有關,分別導致皮質醇和兒茶酚胺的釋放增加，這可能會導致免疫功能障礙、凝血異常、血小板和血管內皮功能紊亂，進一步增加炎癥和心血管疾病[26]；第三種可能是，高抑郁癥狀僅僅是一個疾病的標志(如心血管疾病的前兆)[27]，然而，在本研究中發(fā)現(xiàn)抑郁癥狀患者陽性的心血管疾病患者，在調整心血管疾病后，抑郁癥狀和不良臨床結果之間的關系仍保持不變。還有可能是由于飲食以及環(huán)境等因素的改變，CKD患者的人數(shù)上升，并且部分CKD容易復發(fā)，治療過程漫長，最終可能會進展到慢性腎功能不全尿毒癥期，這可能會破壞人們的正常生活規(guī)律，使其日常工作、生活、休息、睡眠節(jié)奏方面受到很大的影響，并且還要面對CKD后期的各種并發(fā)癥，從而發(fā)生抑郁。

本研究有一些局限性。首先，研究參與者來自單一中心，而且大部分患者來自湖北武漢地區(qū)，排除患者沒有以納入患者類似的方式進行研究。因此，本結果可能并不適用于其他地方的CKD患者。其次，Hedayati 等[8]發(fā)現(xiàn)CKD患者透析前抑郁癥狀更加的明顯，在透析前CKD患者驗證貝克抑郁量表(Beek Depression Inventory, BDI)的截斷值為11，而既往透析患者貝克焦慮量表(Beck Anxiety Inventory, BAI)截斷值為13。因此，抑郁和焦慮癥狀的發(fā)病率可以基于不同的截止點而不同。再則，我們只在基線評估抑郁和焦慮的癥狀，而抑郁和焦慮癥狀可能隨時間改變。未來的研究應該在短期內使用多重測量抑郁和焦慮癥狀，以排除抑郁焦慮隨時間可能發(fā)生變化。

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Association of depressive and anxiety symptoms with adverse events in chronic kidney disease patients without dialysis: a prospective observational study

LINGHe*,WANGXiao-qin,HANSi-ping,ZHANLi-rui,CHENLi,ZHANGNa.

*2014-gradeMaster'sStudentofHubeiUniversityofChineseMedicine,Wuhan430061,China

WANGXiao-qin,E-mail:wangxiao773@hotmail.com

Objective Depressive symptoms have been reported to be associated with morbidity and mortality in patients with chronic kidney disease (CKD) not given dialysis. However, there is no research on the influence of depression in early stage of these patients. Anxiety and depressive symptoms often co-occur, as yet there are little data concerning a possible influence of anxiety symptoms in CKD patients. We studied the clinical outcome of depressive and anxiety symptoms in CKD patients without dialysis, and their effects on these patients.Methods In this 4-year follow-up prospective observational study, 178 cases of CKD were chosen from clinic of nephropathy, Hubei Provincial Hospital of Chinese Medicine followed up during Feb. 2012 to Feb. 2016. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) was ≥15 mL·min-1·(1.73 m2)-1or <90 mL·min-1·(1.73 m2)-1. Symptoms of depression and anxiety were evaluated using Self-Rating Depression Scale (SDS) and Self-Rating Anxiety Scale (SAS). Cox proportional hazards models were used to calculate hazard ratio's (HRs) with a composite event of death and initiation of dialysis as outcome. All of the patients were followed up in the same time each year. If the patients had composite events or lost to follow-up, follow-up was terminated.Results In the 157 CKD patients receiving follow-up, there were 85 cases of depressive symptoms (54.14%), and 38 cases of anxiety symptoms (24.20%). During the follow-up period of 30.41±18.30 months, 41 CKD patients reached the end point (35 patients given dialysis, and 6 patients dead). HRs for the composite events for patients with depressive symptoms were 1.05 [95% confidence interval (CI) 0.52-2.14)], and those for patients with anxiety symptoms were 1.10 (95% CI: 0.48-2.52). There seemed to be no additive effect of anxiety symptoms in addition to depressive symptoms with regard to poor clinical outcome. Depression or anxiety of CKD patients did not lead to the trend of renal function decrease.Conclusions Depression and anxiety symptoms in CKD patients are relatively common. Depressive symptoms can increase the risk of adverse clinical outcomes, so do anxiety symptoms. There seems to be no additive effect of anxiety symptoms in addition to depressive symptoms with regard to poor clinical outcome. Depression or anxiety of CKD patients did not lead to the trend of renal function decrease. Depression and anxiety symptoms should be evaluated as early as possible. Future research should solve the corresponding treatment, and assess the effect of anxiety symptoms treatment on clinical outcomes.

Depression; Anxiety; Chronic kidney disease; Dialysis; Death

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.03.002

武漢市科技局科技攻關項目(No.201552199592)

430061 武漢，湖北中醫(yī)藥大學14級碩士研究生(凌河，張娜)；430061 武漢，湖北省中醫(yī)院腎內科(王小琴，韓四萍)；430061 武漢，湖北中醫(yī)藥大學15級博士研究生(詹理睿)；430061 武漢，湖北中醫(yī)藥大學14級博士研究生(陳立)

王小琴，E-mail: wangxiao773@hotmail.com

2016-08-19

2017-02-28)