補(bǔ)鈣對(duì)骨質(zhì)疏松骨折預(yù)防作用的研究進(jìn)展

高春林++++++姜虹++++++唐家廣++++++侯樹(shù)勛

[摘要]補(bǔ)充鈣質(zhì)和維生素D被認(rèn)為是防治骨質(zhì)疏松的基本措施，然而其效果卻并不理想，研究結(jié)論也缺乏一致性。有研究認(rèn)為，補(bǔ)鈣對(duì)骨質(zhì)疏松骨折有預(yù)防作用，但也有很多研究得出了否定的結(jié)論。而且，對(duì)補(bǔ)鈣是否應(yīng)該聯(lián)合維生素D、補(bǔ)鈣的具體途徑與具體劑量等問(wèn)題，還存在許多爭(zhēng)議。本文通過(guò)收集這方面最新的研究資料，尤其是隊(duì)列研究、隨機(jī)對(duì)照研究和Meta分析，深入探討補(bǔ)鈣對(duì)骨質(zhì)疏松骨折的預(yù)防效果，以期能夠幫助人們更合理地制訂補(bǔ)鈣方案。

[關(guān)鍵詞]骨質(zhì)疏松癥；骨折；鈣；維生素D；預(yù)防

[中圖分類(lèi)號(hào)] R681 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）03（c）-0015-03

[Abstract]Calcium and Vitamin D have widely been recommended for older individuals as a basic therapy to prevent osteoporosis and subsequent fractures，but the effect is not very ideal and research conclusion is a lack of consistency.Some studies support the preventive effect of calcium intake for osteoporosis and fractures，but others may not.And it is not yet clear which benefits more，Calcium with or without vitamin D，from dietary or supplementations，with low or high dose.This review analyzes the high grade evidence，such as cohort studies，randomized controlled studies and Meta analysis from recently published literature，to analyse the efficacy of calcium intake，and present some suggestion for the public to make suitable calcium regime.

[Key words]Osteoporosis；Fracture；Calcium；Vitamin D；Prevention

骨質(zhì)疏松是老年人骨折的重要原因，輕微的外傷就可以發(fā)生骨折。一般認(rèn)為，補(bǔ)充足夠的鈣質(zhì)和維生素D，能改善骨質(zhì)疏松，避免骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生。各種健康指導(dǎo)和指南[1-3]也推薦通過(guò)補(bǔ)鈣和維生素D來(lái)防治骨質(zhì)疏松。但也有較多研究證明，補(bǔ)充鈣質(zhì)（聯(lián)合或不聯(lián)合維生素D）不能有效改善骨密度，也不能降低骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生率，因此，目前在我國(guó)甚至全球掀起的全民補(bǔ)鈣的熱潮是否真的能使大眾受益，至今還沒(méi)有明確的結(jié)論。本文查閱了相關(guān)文獻(xiàn)資料，對(duì)目前的最新觀點(diǎn)進(jìn)行分析。

從美國(guó)補(bǔ)鈣指南說(shuō)起，2014年4月，美國(guó)骨質(zhì)疏松基金會(huì)（National Osteoporosis Foundation，NOF）發(fā)布了骨質(zhì)疏松癥防治指南[2]，建議日常鈣攝入標(biāo)準(zhǔn)為：50～70歲男性：1000 mg/d；>50歲女性及>70歲的男性：1200 mg/d。維生素D攝入標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于≥50歲人群，維生素D攝入量為800～1000 IU/d，高?；颊邞?yīng)監(jiān)測(cè)血清25-羥維生素D[（25（OH）D）]水平，建議維持在75 nmol/L（30 ng/ml）左右。

NOF的指南基于三篇重要的文獻(xiàn)，分別是Chapuy等[4]在1994年發(fā)表在《新英格蘭雜志》上的對(duì)高齡女性的隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trail，RCT）； 2007年Tang等[5]在《柳葉刀》雜志上發(fā)表的Meta分析以及2011年12月美國(guó)衛(wèi)生部的Tufts循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐中心（EPC）發(fā)表的Meta分析[6]。

在這些研究和NOF的指南影響下，各個(gè)國(guó)家分別建立了自己的補(bǔ)鈣指南[1-3]，要求年齡>50歲的人群鈣攝入量每天達(dá)到800～1200 mg、維生素D 400～800 IU。實(shí)際上居民每天正常飲食攝入鈣為300～800 mg（美國(guó)500～700 mg[2]、英國(guó)600～800 mg[7]、中國(guó)350～400 mg[1]），中間的缺口需要其他鈣劑來(lái)補(bǔ)充，因而全世界掀起了補(bǔ)鈣的熱潮。

1994年的Chapuy等[4]對(duì)法國(guó)3270位平均年齡為84歲（69～106歲）的老年女性進(jìn)行了RCT研究。這些老年女性均居住于養(yǎng)老院，其治療前血鈣濃度和維生素D3濃度的平均值均低于正常[8]，甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）平均值位于正常高值。該隊(duì)列最終有1764例（占54%）對(duì)象獲得18個(gè)月隨訪（失訪對(duì)象中有17%的對(duì)象因其他原因死亡），結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)鈣和維生素D（簡(jiǎn)稱(chēng)鈣+D，下同）組髖部骨折的發(fā)生率降低了43%、非脊柱部位骨折的發(fā)生率降低了32%，血清PTH濃度較治療前降低44%、血清25（OH）D濃度較治療前升高162%。3年后隨訪[4]，髖部骨折發(fā)生率降低了23%、非脊柱部位骨折發(fā)生率降低了17%。這項(xiàng)研究提示補(bǔ)鈣對(duì)骨質(zhì)疏松骨折有非常好的預(yù)防效果。

然而，其他的RCT研究都沒(méi)有取得這么明顯的成效，有的甚至出現(xiàn)了相反的結(jié)論[9-11]。究其原因，主要就在Chapuy等[4]的研究對(duì)象為養(yǎng)老院高齡老人，而其他研究所納入對(duì)象則有較大不同。

補(bǔ)鈣能否有效改善骨密度

2005年，Jackson等[12]報(bào)道了對(duì)36 282名絕經(jīng)后女性的RCT研究，研究對(duì)象年齡為50～79歲，其中52%的參與者都曾接受雌激素治療，平均隨訪時(shí)間為7年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鈣+D組比安慰劑組髖部骨密度增高1.06%，全身整體骨密度無(wú)差異，髖部骨折發(fā)生率也無(wú)顯著差異，同時(shí)泌尿系結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)卻有所增加。Prince等[13]于2008年對(duì)120名活動(dòng)能力正常、年齡介于70～80歲的老年人進(jìn)行了RCT研究。1年隨訪時(shí)髖部骨密度在鈣+D組改善1.2%，3年和5年隨訪時(shí)改善2.8%和2.2%，髖部骨密度有明顯改善的患者主要是25（OH）D低于中位值的患者。2015年Bolland 的Meta分析[14]納入來(lái)自59個(gè)RCT研究的13 790名年齡>50歲的對(duì)象，發(fā)現(xiàn)通過(guò)膳食補(bǔ)鈣或保健品、藥品補(bǔ)鈣，髖部和脊柱骨密度第一年僅增加0.6%～1.8%，第二年后不再增加。在亞組分析中，膳食補(bǔ)鈣與保健品、藥品補(bǔ)鈣、單純補(bǔ)鈣與聯(lián)合維生素D補(bǔ)鈣、每日補(bǔ)鈣 >1000 mg與<1000 mg、每日補(bǔ)鈣量>500 mg與<500 mg、正常膳食鈣攝入量<800 mg/d與<800 mg/d相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

增加鈣攝入并不能明顯改善骨密度，可能與骨轉(zhuǎn)化的調(diào)控有關(guān)。鈣和維生素D只是骨形成的原料，單純?cè)黾釉隙{(diào)控因素沒(méi)有得到很好地調(diào)節(jié)，骨密度的改善則非常有限。有研究表明，補(bǔ)充鈣劑后，通過(guò)負(fù)反饋，成骨指標(biāo)如堿性磷酸酶（ALP）、Ⅰ型原膠原氨基端前肽（P1NP）等可出現(xiàn)下降[15-16]，骨吸收的指標(biāo)如PTH等也降低，這說(shuō)明骨形成活性與骨吸收的活性在補(bǔ)鈣后均下降，而骨形成活性并沒(méi)有像希望的那樣增加。

2010年，Salovaara等[17]對(duì)北歐3432位65～71歲的女性進(jìn)行了隨訪3年的RCT研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管鈣+D組的骨折發(fā)生率有所減低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因而認(rèn)為補(bǔ)鈣和維生素D不能減少老年人任何部位的骨折。2011年12月，美國(guó)衛(wèi)生部下屬Tufts EPC更新了他們之前的Meta分析，納入16篇RCT研究[6]，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充鈣劑和維生素D可以使總體骨折發(fā)生率降低12%（1%～21%），但對(duì)于不同的人群結(jié)果有差異，對(duì)于居住于養(yǎng)老院、需要護(hù)理的高齡人群，骨折風(fēng)險(xiǎn)降低29%（11%～42%），對(duì)于能進(jìn)行正常社區(qū)活動(dòng)的老年人群，骨折發(fā)生率沒(méi)有差異。并且，單純攝入維生素D不能預(yù)防骨折。同時(shí)，補(bǔ)鈣和維生素D雖然能減少乳腺癌的發(fā)生，但同時(shí)也可能增加前列腺癌的發(fā)生。

2015年8月，Bolland等[18]在BMJ雜志上發(fā)表Meta分析，對(duì)于膳食補(bǔ)鈣，納入了2篇RCT和50篇隊(duì)列研究，共納入了超過(guò)85萬(wàn)個(gè)研究對(duì)象，隨訪2～19年，結(jié)果認(rèn)為沒(méi)有充分證據(jù)證明膳食補(bǔ)鈣能降低骨折的發(fā)生率。而對(duì)于保健品、藥品補(bǔ)鈣，共納入了26篇RCT研究共69 107名對(duì)象，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)鈣后整體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低11%、脊柱部位骨折風(fēng)險(xiǎn)降低14%，但異質(zhì)性分析發(fā)現(xiàn)各文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果差異較大、發(fā)表偏倚較大。提取偏倚低的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)使用保健品、藥品補(bǔ)鈣，不管基線鈣攝入量多少、聯(lián)合或不聯(lián)合維生素D，對(duì)任何部位的骨折都沒(méi)有預(yù)防作用[18]。

美國(guó)NOF在2016年1月再次更新了Tufts的Meta分析[19]，通過(guò)設(shè)立嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)只納入8篇RCT研究（部分研究只納入了其中的亞組），共30 970個(gè)研究對(duì)象（48%的對(duì)象來(lái)自美國(guó)婦女健康協(xié)會(huì)），發(fā)現(xiàn)聯(lián)合鈣劑和維生素D能使整體骨折率降低15%（2%～28%）、髖部骨折率降低30%（13%～44%）。

補(bǔ)鈣對(duì)骨質(zhì)疏松骨折有無(wú)預(yù)防作用的爭(zhēng)論還遠(yuǎn)沒(méi)有結(jié)束。由于影響補(bǔ)鈣效果的因素很多，而且此類(lèi)研究需要樣本量大、時(shí)間長(zhǎng)，因而隨訪率和依從性很難得到保證，得出準(zhǔn)確結(jié)論的難度也較大。

骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生與年齡、性激素（雌激素）、PTH、維生素K、垂體功能等因素有關(guān)，血鈣及骨鈣的調(diào)節(jié)受多種激素的影響，當(dāng)然也受原料（鈣和維生素D）供應(yīng)的影響。但原料供應(yīng)不足似乎不是最主要原因，比較明顯的例子就是女性絕經(jīng)后骨密度降低明顯提速，這說(shuō)明骨質(zhì)疏松發(fā)生更重要的是受到激素等調(diào)控因素的影響。

從各個(gè)RCT研究和Meta分析的數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，除了少數(shù)報(bào)道補(bǔ)鈣可能增加骨折發(fā)生率[9-11]外，大部分報(bào)道補(bǔ)鈣后骨折發(fā)生率呈下降趨勢(shì)，但下降程度未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的“差異”的要求，這也說(shuō)明，補(bǔ)鈣對(duì)一部分人群效果好，對(duì)另一部分人群效果不理想，對(duì)不同人群的研究似乎更能說(shuō)明問(wèn)題。許多研究也提示，對(duì)于年齡>70歲的老人或長(zhǎng)期居住在養(yǎng)老院生活需要護(hù)理的老人，補(bǔ)鈣確實(shí)能顯著降低骨折的發(fā)生。此外，是否存在長(zhǎng)期的鈣和維生素D攝入不足也決定了是否需要增加鈣攝入。對(duì)于這些人群，增加鈣攝入可明顯改善骨質(zhì)疏松，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[6]。

總之，從目前的研究來(lái)看，還沒(méi)有充足的證據(jù)證明，補(bǔ)鈣能降低正常飲食的中老年人群的骨質(zhì)疏松骨折發(fā)生率。正常的飲食、增加日曬、適當(dāng)活動(dòng)的預(yù)防效果可能比單純補(bǔ)鈣更好[20]。對(duì)于年齡>70歲的老年人，適當(dāng)補(bǔ)鈣有助于減少骨質(zhì)疏松性骨折，但應(yīng)警惕相關(guān)的不良反應(yīng)。

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