中藥多糖類化合物防治糖尿病腎病藥理研究進(jìn)展

王永勝 周思彤 楊麗霞

摘要：糖尿病腎病是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，是糖尿病患者致死的重要原因。中藥以其療效確切、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于糖尿病腎病的研究和治療中，且具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。近年研究表明，多種中藥多糖類化合物具有良好的降血糖、保護(hù)腎臟作用。本文綜述了近年來(lái)中藥多糖類化合物防治糖尿病腎病藥理作用研究，為進(jìn)一步研究與應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：中藥多糖；糖尿病腎?。痪C述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.05.032

中圖分類號(hào)：R259.872；R285 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2017）05-0129-04

Research Progress in Prevention and Treatment of Diabetic Nephropathy with TCM Polysaccharides WANG Yong-sheng1， ZHOU Si-tong2， YANG Li-xia1 （1. Gansu Provincial Institute of TCM， Lanzhou 730050； 2. Gansu Province Hospital of TCM， Lanzhou 730050）

Abstract： Diabetic nephropathy （DN） is one of the most important microvascular complications of diabetes， which is one of the most important causes of death in diabetic patients. Because of its high efficiency and few adverse reactions， TCM has been widely studied and used in the treatment of DN， with unique advantages. The recent research showed that a variety of TCM polysaccharides have the effects of reduce blood sugar and protect kidney. This article reviewed the research on TCM polysaccharides on the prevention and treatment of DN， which can provide references for further study and application.

Key words： TCM polysaccharide； diabetic nephropathy； review

糖尿病腎?。―N）是糖尿病重要的微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)病特征是腎小管基底膜增厚、腎小球肥大、腎小球和腎小管基底膜增厚和細(xì)胞外基質(zhì)堆積，隨病情進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)慢性腎功能不全癥狀，病情遷延不愈發(fā)展至后期可導(dǎo)致終末期腎臟衰竭，是糖尿病患者致死的主要原因之一[1]。DN的發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，是多種因素共同作用的結(jié)果[2]。目前，西藥治療DN尚無(wú)十分滿意的方法。研究表明，許多中藥對(duì)DN具有較好的治療和控制作用，主要是通過(guò)其中含有的多糖類化合物來(lái)發(fā)揮作用[3]。多糖類化合物表現(xiàn)出較強(qiáng)的降糖及改善DN中各項(xiàng)腎功能指標(biāo)的作用，同時(shí)具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、提高糖尿病患者對(duì)胰島素的敏感性、改善糖尿病患者物質(zhì)代謝和腎臟組織結(jié)構(gòu)等功效[4-5]。近年來(lái)，關(guān)于中藥中多糖類化合物用于DN的研究較多，本文現(xiàn)就中藥多糖類化合物對(duì)DN防治作用進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步研究與臨床應(yīng)用提供參考。

1 多糖類化合物的結(jié)構(gòu)和概況

植物多糖是由許多相同或不同的單糖以α或β糖苷鍵所組成的化合物，糖的結(jié)構(gòu)分類可分為一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)和四級(jí)結(jié)構(gòu)。根據(jù)多糖不同的相對(duì)分子量、糖基組成、糖基構(gòu)型、糖基連接順序等方面來(lái)區(qū)分不同的多糖[6]。目前，治療DN中藥多糖類化合物主要包括黃芪多糖、紅芪多糖、地黃多糖、菊苣多糖、枸杞多糖、靈芝多糖、山藥多糖、丹皮多糖、桑葉多糖、平菇多糖等。研究表明，多糖類化合物具有提高機(jī)體免疫能力、抗腫瘤、降低血糖血脂、抗病毒等多種藥理作用[6]。

2 防治糖尿病腎病機(jī)制

中藥多糖類化合物具有多種藥理作用，不僅具有調(diào)節(jié)DN糖脂代謝的功能，而且在治療DN中對(duì)多種關(guān)鍵蛋白和基因引發(fā)的免疫和炎癥反應(yīng)都具有調(diào)節(jié)作用，主要包括腎臟轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、蛋白激酶C（PKC）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等。多糖類化合物防治DN的作用主要是通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)相關(guān)因子、提高機(jī)體免疫力來(lái)實(shí)現(xiàn)。

2.1 改善糖脂代謝

中藥多糖類化合物表現(xiàn)出較強(qiáng)的降糖作用，多種多糖類化合物的降糖效果比較明顯，同時(shí)還具有降低血脂的作用。鄧海鷗等[7]研究黃芪多糖對(duì)老年早期DN者TNF-α、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和免疫功能的影響，黃芪多糖注射液可以降低患者血糖、早期活化T淋巴細(xì)胞、血胱抑素C、TNF-α、IL-6水平。祁雪艷等[8]研究紅芪多糖減緩DN小鼠病程進(jìn)展的作用機(jī)制，結(jié)果表明，紅芪多糖可以顯著降低實(shí)驗(yàn)組血糖和血脂水平?？祩サ萚9]研究地黃多糖對(duì)DN大鼠模型的治療作用及對(duì)PPAR-γ信號(hào)通路的影響，研究發(fā)現(xiàn)地黃多糖對(duì)DN大鼠血糖具有降低調(diào)節(jié)作用。孟志卿等[10]研究發(fā)現(xiàn)，南瓜多糖可以顯著降低正常小鼠和四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的血糖水平，升高外周血中超氧化物歧化酶（SOD）含量，明顯改善糖尿病小鼠氧化應(yīng)激效應(yīng)。許建梅[11]研究中藥組分對(duì)DN大鼠腎功能保護(hù)作用的機(jī)理，結(jié)果表明，麥冬多糖可以降低血糖，改善胰島素抵抗，改善糖尿病血管并發(fā)癥。多糖類化合物降糖的機(jī)制主要是通過(guò)增強(qiáng)外周各組織器官對(duì)糖的循環(huán)利用、加快肝糖原的合成、促進(jìn)降糖激素分泌增加和抑制升糖激素分泌的作用、抗胰島細(xì)胞氧化、調(diào)節(jié)糖代謝酶的表達(dá)等多種多樣的方式發(fā)揮其在降血糖方面的作用[7]。

2.2 調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β表達(dá)

TGF-β在體內(nèi)具有多種生物學(xué)活性，是具有多項(xiàng)調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子，目前研究認(rèn)為T(mén)GF-β是導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化、腎小球硬化和腎小管及腎小球基底膜增厚的關(guān)鍵因子，在DN的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[12-13]。TGF-β最重要的功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞的增生、分化和胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。TGF-β可通過(guò)刺激細(xì)胞外基質(zhì)中膠原、連接蛋白等多種成分合成來(lái)發(fā)揮作用；可抑制蛋白酶相關(guān)基因的表達(dá)，增加蛋白酶抑制物基因的過(guò)量表達(dá)來(lái)阻止細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而使細(xì)胞外基質(zhì)堆積；可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)受體整合素基因的表達(dá)，使細(xì)胞外基質(zhì)聚集性得到病理性的增強(qiáng)；可使成纖維細(xì)胞的增殖加快、上皮細(xì)胞的分化加劇，最終導(dǎo)致腎臟纖維化的發(fā)生；可抑制正常腎臟細(xì)胞的分化、增殖，使細(xì)胞直徑增大，促使腎小球肥大。在DN狀態(tài)下，高血糖、腎小球內(nèi)高壓環(huán)境、糖基化終末產(chǎn)物聚集過(guò)多、PKC過(guò)量表達(dá)、血管緊張素Ⅱ升高等多種生化因素和其他細(xì)胞因子相互協(xié)同作用均可使TGF-β的表達(dá)增高[14]?？祩サ萚9]研究發(fā)現(xiàn)，地黃多糖能夠顯著降低DN大鼠血清中TGF-β的水平，表明地黃多糖具有治療DN的功效。彭曉珊[15]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖能下調(diào)TGF-β1蛋白的表達(dá)，對(duì)糖尿病大鼠腎臟表現(xiàn)出一定的保護(hù)作用。

2.3 調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α表達(dá)

TNF-α又稱惡液質(zhì)素，目前已證實(shí)其可導(dǎo)致腎小球微血管收縮，從而使腎小球血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率下降，對(duì)腎臟具有導(dǎo)致腎組織纖維化、腎臟細(xì)胞分化等作用[16]；更多的研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)，TNF可以引起發(fā)熱，是一種內(nèi)源性熱原質(zhì)，它可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性反應(yīng)蛋白，包括C反應(yīng)蛋白、肌酸激酶等，這些急性時(shí)相反應(yīng)蛋白在DN病情發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。TNF-α還具有抑制血管內(nèi)皮依賴性舒張作用，從而使腎小球膜細(xì)胞出現(xiàn)時(shí)間和劑量依賴性的收縮，在DN病情進(jìn)展中發(fā)揮作用[17]。多糖類化合物對(duì)DN大鼠等動(dòng)物模型中的TNF-α具有調(diào)節(jié)作用。鄧海鷗等[7]研究黃芪多糖對(duì)老年早期DN患者TNF-α、IL-6和免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖注射液可以降低患者TNF-α水平。李菁菁[17]研究枸杞多糖對(duì)DN兔腎臟組織炎癥損傷及其相關(guān)機(jī)制的影響，結(jié)果顯示枸杞多糖可以使大耳白兔腎皮質(zhì)中單核細(xì)胞趨化蛋白-1、細(xì)胞間黏附分子-1、TGF-β和TNF-α蛋白表達(dá)水平不同程度降低。

2.4 調(diào)節(jié)蛋白激酶C表達(dá)

PKC是一組重要蛋白激酶，廣泛存在于人體中，包括細(xì)胞、組織和器官中都存在PKC[18]。PKC主要參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞增殖分化及凋亡[19]。研究表明，在鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腎小球系膜細(xì)胞中PKC可磷酸化Na+-K+-ATP酶23位絲氨酸，從而影響血管滲透性、細(xì)胞黏附和Na+-H+交換，促進(jìn)糖尿病腎小球病變的發(fā)生[20]。魏玉嬌等[21]研究紅芪多糖對(duì)DN模型db/db小鼠腎臟保護(hù)作用及其對(duì)腎組織PKC-α與VEGF表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)紅芪多糖可以抑制PCK-α及其下游因子VEGF的過(guò)度表達(dá)，進(jìn)而延緩DN的病程進(jìn)展。趙蕊[22]研究枸杞多糖LBP-4a改善胰島素抵抗及治療DN作用，發(fā)現(xiàn)枸杞多糖LBP-4a能使DN模型大鼠腎組織細(xì)胞膜PKC活性顯著降低，從而使DN病情發(fā)展減緩。

2.5 調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)

VEGF在調(diào)節(jié)血管病變及糖尿病內(nèi)皮功能紊亂方面發(fā)揮著重要作用[23]。DN發(fā)病的各項(xiàng)有關(guān)因素，如高血糖、缺氧、晚期糖基化終末產(chǎn)物、血管緊張素Ⅱ、PKC、各種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子均能刺激VEGF的合成及作用[24]。VEGF具有以下生物學(xué)特性：①對(duì)血管通透性的影響。VEGF可增強(qiáng)血管通透性，使腎小球蛋白濾過(guò)率增加[25]。②促進(jìn)腎臟肥大的作用。VEGF可與系膜細(xì)胞表面的VEGF受體結(jié)合，活化細(xì)胞內(nèi)MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促使系膜細(xì)胞合成膠原增加，從而導(dǎo)致腎臟肥大[26]。③對(duì)病理性新生血管的生成與維持[27]。魏玉嬌[28]研究紅芪多糖對(duì)DN模型db/db小鼠腎組織VEGF與色素上皮衍生因子表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)紅芪多糖能使VEGF在DN模型小鼠腎臟中的表達(dá)水平趨于平衡，從而抑制腎臟血管增生，延緩腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展，起到保護(hù)腎臟的作用。喬進(jìn)等[29]研究靈芝多糖預(yù)防糖尿病大鼠主動(dòng)脈病變及對(duì)VEGF表達(dá)的影響，結(jié)果表明，靈芝多糖對(duì)2型糖尿病大鼠主動(dòng)脈VEGF的表達(dá)有下調(diào)作用，從而起到保護(hù)糖尿病大鼠主動(dòng)脈的作用。

2.6 調(diào)節(jié)其他相關(guān)因子表達(dá)

除了上述DN相關(guān)因子，中藥多糖類化合物對(duì)DN一些其他相關(guān)因子也有調(diào)節(jié)作用。韓智學(xué)等[30]研究桑葉多糖對(duì)DN模型大鼠AdipoR1表達(dá)的影響，研究發(fā)現(xiàn)桑葉多糖能降低DN大鼠血糖、血脂水平，上調(diào)AdipoR1 mRNA的表達(dá)，提示桑葉多糖可能具有延緩DN發(fā)生和發(fā)展的作用。車光昇等[31]研究菊苣多糖對(duì)鏈脲菌素DN模型大鼠糖基化的影響，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，菊苣多糖可通過(guò)對(duì)鏈脲菌素DN模型大鼠的抗過(guò)氧化作用，抑制其非酶糖基化，緩解DN模型大鼠的微血管病變的發(fā)展。

2.7 改善腎功能及細(xì)胞代謝

DN病理變化主要表現(xiàn)為腎小球肥大、腎小球和腎小管基底膜增厚、細(xì)胞外基質(zhì)堆積等方面，這些變化主要是由于血糖水平升高所致，進(jìn)行到晚期會(huì)出現(xiàn)慢性腎功能不全、終末期腎臟衰竭[32-33]。中藥多糖類化合物可通過(guò)改善腎功能、調(diào)節(jié)血糖使腎小球和腎小管病理變化趨于正常[34]；也可使胰島細(xì)胞功能得到一定的改善，減輕腎臟中組織的損傷，可對(duì)防止病情進(jìn)一步發(fā)展起到一定的作用[35]。

3 展望

綜上所述，中藥多糖類化合物具有多途徑、多靶點(diǎn)、多向性的藥理特點(diǎn)，在防治DN領(lǐng)域顯示出良好的應(yīng)用前景，在治療DN上具有極大的潛力。由于DN病理機(jī)制復(fù)雜，其確切或其主要致病機(jī)制在現(xiàn)階段尚未完全明確。因此，具有多重藥理作用的多糖類化合物在DN防治中的地位才愈顯突出。故在后續(xù)針對(duì)多糖類化合物的研究中，應(yīng)更加注重其作用機(jī)制的深入探討，充分利用中藥多糖類化合物的多種藥理作用，使其更有效地發(fā)揮臨床價(jià)值。

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