維藥新藥治療普通感冒的臨床研究指導(dǎo)原則（草案）

阿不都外力?阿不都克里木+斯拉甫?艾白+王平山+烏布力哈斯木+玉蘇甫?買提努爾+莫合買提?烏斯曼+買尼沙?買買提+吐爾洪?阿西木+張宏+白連省+李金鳳+李治建+阿布都吉力力?阿布都艾尼+李攻戍+劉炳林+裴小靜+周貝

摘要：本研究針對普通感冒維醫(yī)診療方案進(jìn)行多中心臨床病歷回顧性調(diào)查，收集人口學(xué)、診斷學(xué)、治療學(xué)、療效評價、護(hù)理學(xué)資料等信息，進(jìn)行整理分析，確定其維醫(yī)證候要素的診斷指標(biāo)，建立以維醫(yī)主證和次證條目及癥狀診斷表為證候要素的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合普通感冒癥狀，建立該病的療效評價標(biāo)準(zhǔn)。在此基礎(chǔ)上，按照國家新藥審評的技術(shù)要求，制定維藥新藥治療普通感冒的臨床研究指導(dǎo)原則（草案）。

關(guān)鍵詞：普通感冒；維醫(yī)藥；診斷技術(shù)和方法；臨床研究指導(dǎo)原則

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.05.001

中圖分類號：R291.5；R259.116 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2017）05-0001-04

Clinical Research Guidelines for Treatment of Common Cold with New Uyghur Medicine （Draft） Abuduwaili Abudukelimu1， Silafu Aibai2， WANG Ping-shan3， Wubulihasimu1， Yusufu Maitinuer1， Muhamaiti Wusiman3， Mainisha Maimaiti1， Tuerhong Aximu1， ZHANG Hong3， BAI Lian-sheng3， LI Jin-feng3， LI Zhi-jian2， Abudujilili Abuduaini2， LI Gong-shu4， LIU Bing-lin4， PEI Xiao-jing4， ZHOU Bei4 （1. Xinjiang Uyghur Medicine Hospital， Urumqi 830049， China； 2. Institute of Xinjiang Traditional Uyghur Medicine， Urumqi 830049， China； 3. Xinjiang Uyghur Autonomous Region Food and Drug Administration， Urumqi 830002， China； 4. Center for Drug Evaluation， CFDA， Beijing 100045， China）

Abstract： In this study， retrospective multi-center study on medical records of Uyghur Medicine diagnosis and treatment program of common cold was done and demographic， diagnostic， therapeutic， efficacy evaluation and nursing data and other information were collected， sorted out and analyzed to determine the diagnostic cretiria of Uygur Medicine syndrome factors. Syndrome differentiation standard with the syndrome factors of the enrties of main syndromes and sub-syndromes and symptomatic diagnosis chart was established. Combined with the symptoms of common cold， the efficacy evaluation standards were established. On this basis， in accordance with the technical requirements of the national new medicine review， the study developed clinical research guidelines for the treatment of common cold with new Uyghur Medicine （draft）.

Key words： common cold； Uyghur Medicine； diagnostic techniques and methods； clinical research guidelines

普通感冒是常見病、多發(fā)病，由于發(fā)病頻率高，呈急性病變過程，給患者帶來生活及工作的諸多不便，加之抗生素在治療過程中的濫用，也帶來一定的社會問題。維吾爾藥治療感冒有著悠久的歷史和豐富的經(jīng)驗(yàn)，有良好的療效及較高的安全性，在研究治療感冒的維藥新藥時要充分體現(xiàn)維醫(yī)藥治療感冒的特點(diǎn)、優(yōu)勢，以科學(xué)、客觀地評價受試藥物。本病屬維醫(yī)“祖卡木”“乃子來”范疇，維醫(yī)認(rèn)為，體內(nèi)外因素使人體生成的氣質(zhì)發(fā)生異常變化，體液之間的相輔相成功能失調(diào)而出現(xiàn)異常體液及一些炎癥反應(yīng)，如呼吸道黏膜水腫、充血、滲液（漏出或滲出）。此病多因受熱性和寒性或體液的變化所致。熱性感冒與膽液質(zhì)和血液質(zhì)的異常變化有關(guān)，寒性感冒與黏液質(zhì)和黑膽質(zhì)的異常變化有關(guān)[1-5]。

本課題組針對普通感冒維醫(yī)診療方案進(jìn)行多中心臨床病歷回顧性調(diào)查，收集人口學(xué)、診斷學(xué)、治療學(xué)、療效評價、護(hù)理學(xué)資料等信息，進(jìn)行整理分析，以此為基礎(chǔ)，明確了本病維醫(yī)證候要素的診斷及療效評價指標(biāo)及其貢獻(xiàn)度，制定了普通感冒維醫(yī)療效評價標(biāo)準(zhǔn)和診療指南。本指導(dǎo)原則用于指導(dǎo)維藥治療普通感冒臨床研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。研究者應(yīng)根據(jù)現(xiàn)行法規(guī)與技術(shù)要求，結(jié)合試驗(yàn)藥物的維醫(yī)組方特點(diǎn)、臨床前研究結(jié)果，確定臨床試驗(yàn)?zāi)康暮湍繕?biāo)適應(yīng)癥。根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮湍繕?biāo)適應(yīng)癥，依據(jù)臨床研究一般原則，結(jié)合試驗(yàn)藥物臨床前研究結(jié)果，確定藥物的安全性、有效性觀察重點(diǎn)，進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。endprint

1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

新藥臨床試驗(yàn)要遵循隨機(jī)、對照、盲法的臨床試驗(yàn)原則。不同藥物有不同的藥理作用特點(diǎn)、不同的研究基礎(chǔ)和背景，同時研究過程中又有不同的研究階段、分期。每個獨(dú)立的臨床試驗(yàn)均需確定不同的試驗(yàn)?zāi)康?。由于試?yàn)?zāi)康牟煌?，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)也會有很大區(qū)別。因此，臨床試驗(yàn)前應(yīng)充分了解試驗(yàn)藥物特點(diǎn)、研究基礎(chǔ)、研究背景、研究階段、研究分期以及疾病的特點(diǎn)和臨床實(shí)際，同時，在考慮臨床試驗(yàn)難易程度和臨床可操作性的基礎(chǔ)上，確定合理的臨床試驗(yàn)?zāi)康摹８鶕?jù)試驗(yàn)?zāi)康?，確定科學(xué)、合理和可行的臨床試驗(yàn)方案。需要注意的是，在實(shí)施臨床研究時，應(yīng)依據(jù)研究目的不同，有針對性選擇需要的對癥治療和用藥。如研究不是針對發(fā)熱或咳嗽時，應(yīng)對普通感冒本身出現(xiàn)的發(fā)熱、咳嗽癥狀作對癥處理，因?yàn)檫^高的體溫有誘發(fā)其他疾病的可能，而劇烈的咳嗽會影響患者的生活質(zhì)量，不使用對癥治療藥物將使患者很難接受治療方案。因此可以使用統(tǒng)一的解熱鎮(zhèn)痛藥和止咳藥，以便于試驗(yàn)結(jié)束后評價，但必須注意對癥治療藥物選擇時，其臨床定位和作用特點(diǎn)之間的相關(guān)性。如研究是針對高熱或咳嗽時，則注意對癥治療和用藥不能影響對研究藥物的療效評價。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)注重觀察試驗(yàn)藥品在同類藥物中的作用特點(diǎn)，體現(xiàn)藥物上市價值。

2 臨床定位

維藥新藥治療普通感冒的有效性，主要是能夠解決普通感冒所致的發(fā)熱等特殊表現(xiàn)的試驗(yàn)，研究者要在確保受試者安全的前提下，合理評估對發(fā)熱等特殊表現(xiàn)的干預(yù)程度。維藥新藥治療輕癥無并發(fā)癥者，可以觀察治療藥物對普通感冒病程的控制及相關(guān)癥狀緩解的程度，如發(fā)熱時間的縮短，咽喉干燥、打噴嚏、鼻塞流涕、鼻翼發(fā)紅、聲音嘶啞、寒戰(zhàn)、肢體酸痛、口干口渴、口苦等癥狀的改善程度。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.1.1 臨床表現(xiàn) 具有發(fā)熱、頭痛、肢體酸痛、咽痛、鼻塞、流涕、噴嚏等4種以上癥狀。

3.1.2 輔助檢查 ①血象：白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類（細(xì)菌感染時白細(xì)胞總數(shù)增高、中性粒細(xì)胞為主，病毒感染時淋巴細(xì)胞升高為主）。②胸部X線檢查：以排除肺部疾?。ǚ尾縓線無特殊改變）。

3.1.3 鑒別診斷 注意與急性傳染病如流感、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎、腦炎、腦膜炎、肺炎、腎綜合征出血熱、鉤端螺旋體病等前驅(qū)癥狀及過敏性鼻炎鑒別。

3.2 祖卡木維醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.2.1 熱性祖卡木 主癥：身體發(fā)熱，咽喉干燥，鼻塞，肢體關(guān)節(jié)酸痛，咽喉部發(fā)紅，流黃濁涕，聲音嘶啞，頭痛，味嗅覺下降。次癥：皮膚熱，舌尖偏紅、黏，小便淡黃，大便硬結(jié)，咳嗽咳痰，口干、口渴，頭痛，全身酸痛，眼結(jié)膜及鞏膜潮紅，出汗。舌象：舌邊、舌尖紅，上有厚黃苔。脈象：硬，快[6-7]。

3.2.2 寒性祖卡木 主癥：寒戰(zhàn)，流清濁涕，頭昏、頭痛，咽喉腫痛，全身乏力，味嗅覺下降，身體發(fā)熱，肢體關(guān)節(jié)酸痛。次癥：脈象緩慢，皮膚寒，鞏膜偏白發(fā)銀色，舌苔白、發(fā)藍(lán)，口干，手足發(fā)冷，小便色淡黃、清，咽癢、咳嗽、咳痰，白色稀痰，乏力。舌象：舌苔薄白或淡藍(lán)。脈象：粗，細(xì)，緩[6-7]。

3.3 量化標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康暮投ㄎ?，確定主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)。對于改善臨床癥狀的試驗(yàn)，應(yīng)以發(fā)熱、頭痛、鼻塞、流涕、咽喉痛、咳嗽、身體疼痛等癥狀改善來評價。對于定位于高熱等特殊表現(xiàn)的臨床試驗(yàn)，應(yīng)以退熱開始時間、退熱程度、藥效（退熱）持續(xù)時間等相關(guān)指標(biāo)做評價，或以縮短病程、減少發(fā)生并發(fā)癥、降低住院發(fā)生率等指標(biāo)做評價。維醫(yī)證候評價以治療前后維醫(yī)證候癥狀轉(zhuǎn)化率評價其辨證分型及患者內(nèi)環(huán)境的變化情況。

4 納入標(biāo)準(zhǔn)

為確診病例，以及選擇與試驗(yàn)?zāi)康南辔呛系木S醫(yī)證候的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。對于年齡的選擇，研究者可以根據(jù)研究需要決定入組患者的年齡范圍。如果要研究退熱等特殊作用的，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，確定適合患者病情條件作為研究對象。

5 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)需根據(jù)藥物的特點(diǎn)、目標(biāo)適應(yīng)癥的情況，以及倫理學(xué)等因素合理制定。需排除有并發(fā)癥以及有其他系統(tǒng)性疾病的患者、妊娠或哺乳期婦女、過敏體質(zhì)或有藥物過敏（史）者。

6 終止或退出標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)普通感冒的臨床特點(diǎn)，制定嚴(yán)格的終止和退出標(biāo)準(zhǔn)及緊急情況處理措施。在研究中出現(xiàn)病情加重或者并發(fā)癥的，應(yīng)立即停止試驗(yàn)，進(jìn)行相應(yīng)的治療，以保證受試者的安全。試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的，應(yīng)及時終止試驗(yàn)，并按相關(guān)管理規(guī)定上報(bào)。

7 研究病例的終止

①研究中發(fā)生嚴(yán)重安全性問題（如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者，或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或病情迅速惡化者），應(yīng)及時中止。②研究中發(fā)現(xiàn)研究藥物治療效果太差，甚至無效，不具有臨床價值，繼續(xù)進(jìn)行下去會延誤患者的有效治療。③在研究中發(fā)現(xiàn)臨床研究方案制訂有重大失誤，或方案實(shí)施有重大偏差，再繼續(xù)下去難以評價治療效應(yīng)。④項(xiàng)目委托要求中止。

8 對照藥的選擇

在針對普通感冒的維藥新藥臨床研究中，對照組的干預(yù)不一定都用安慰劑，可能有2個理由為選擇陽性藥提供支持。①從倫理的角度考慮。安慰劑對照是一種經(jīng)濟(jì)、有效的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，但是在進(jìn)行一項(xiàng)藥物的臨床研究中涉及到與人的生命相關(guān)的問題時，科學(xué)性一定要服從倫理學(xué)的要求。普通感冒是一種以上呼吸道病變?yōu)橹鞯募毙圆∽?，對于患者來說每次發(fā)病都是一個新的過程，不涉及基礎(chǔ)用藥。②從對照的效率考慮。從設(shè)置對照的意義看，以療效明確的陽性藥物做對照相對于以安慰劑做對照，除了能體現(xiàn)試驗(yàn)藥物的有效性，還能分析試驗(yàn)藥物相對其他藥物的優(yōu)勢、特點(diǎn)，為臨床使用提供更豐富的證據(jù)。

9 療程

普通感冒為自限性疾病，一般1周自愈，在治療本病的臨床研究中，一般入組患者體溫在38 ℃以上，病程在48 h以內(nèi)，服藥療程3～5 d。選擇5 d時，其臨床設(shè)計(jì)應(yīng)考慮能夠進(jìn)行合理的評價。重點(diǎn)觀察開始退熱時間（以h為單位計(jì)），以及體溫降至正常時沒有發(fā)生反彈即恢復(fù)正常的時間（以h為單位計(jì)）。針對這種彈性的療程設(shè)置，如何進(jìn)行訪視更能獲得盡量真實(shí)、完整的信息，需要在制定研究計(jì)劃時加以重視。endprint

10 觀測指標(biāo)及觀察時點(diǎn)

10.1 安全性觀測指標(biāo)

包括一般狀況，生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能和心電圖等安全性指標(biāo)。每個試驗(yàn)均應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)藥物作用特點(diǎn)、臨床前毒理試驗(yàn)結(jié)果、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)、檢測指標(biāo)異常、嚴(yán)重程度及其處理措施，確定安全性觀測指標(biāo)，以便客觀評價其安全性。試驗(yàn)過程中應(yīng)加強(qiáng)對受試者的保護(hù)，若出現(xiàn)不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常，應(yīng)及時觀察患者伴隨癥狀，并及時復(fù)查、跟蹤，分析原因，合理報(bào)告不良反應(yīng)。應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康牡牟煌?，設(shè)計(jì)觀測時點(diǎn)。

10.2 療效性觀測指標(biāo)

建議以感冒的痊愈情況作為主要療效指標(biāo)評價試驗(yàn)藥物治療普通感冒有效性，包括痊愈例數(shù)及痊愈時間2個方面。普通感冒病情單一，可以在短時間內(nèi)痊愈，以痊愈作為主要療效指標(biāo)，可以更準(zhǔn)確地反映藥物療效。由于醫(yī)生做出痊愈判斷的準(zhǔn)確性高于對癥狀體征計(jì)分分級的判定，更可增加研究數(shù)據(jù)的可靠性。當(dāng)然，在抓住主要問題的前提下，為了更加細(xì)致地分析維藥對普通感冒證候群中不同癥狀、體征作用的特點(diǎn)，仍然可以將感冒癥狀量化分析。同時還要考察舌象、脈象等特殊體征的變化。

10.3 觀察時間

①患者一般情況入院時記錄1次。②體溫于用藥后6am、9am、12am、3pm、6pm、9pm、12pm各記錄1次。③胸部X線拍片只在病例入選時作1次。④安全性指標(biāo)于初診首日和試驗(yàn)結(jié)束時各檢查1次，肝、腎功能檢查時間不要超過第7日。

11 合并用藥

受試者既往服用了控制慢性病的藥物，如抗高血壓、抗糖尿病藥物，在試驗(yàn)中要如實(shí)記錄服藥情況，同時，觀察試驗(yàn)藥物和控制慢性病的藥物之間是否存在相互作用，在研究中應(yīng)盡量減少或者避免合并用藥造成對試驗(yàn)藥物研究安全性和有效性評價的影響。試驗(yàn)藥物屬于維醫(yī)證候?yàn)榛A(chǔ)的維藥新藥，按照維醫(yī)辨證論治理論，考慮使用成熟劑、清除劑等。合并疾病所必須繼續(xù)服用的藥物或其他治療，必須在研究病歷記錄藥名（或其他療法名）、用量、使用次數(shù)和時間等，注意對療程的各個階段用量變化的記錄，以便總結(jié)時加以分析和報(bào)告。

12 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

12.1 臨床療效標(biāo)準(zhǔn)

臨床控制：感冒癥狀體征積分改善率≥90%；顯效：感冒癥狀體征積分改善率≥70%且<90%；有效：感冒癥狀體征積分改善率≥30%且<70%；無效：感冒癥狀體征積分改善率<30%，或癥狀體征無改善或加重。有效率（%）=（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%[8]。

12.2 癥狀療效標(biāo)準(zhǔn)

臨床控制：治療結(jié)束后，評分為0分；顯效：治療結(jié)束后，較用藥前減少2分；有效：治療結(jié)束后，較用藥前減少1分；無效：治療結(jié)束后，較用藥前積分無變化。

12.3 體溫變化評定標(biāo)準(zhǔn)

不同觀測點(diǎn)體溫變化：從服藥開始到體溫下降0.5 ℃所需時間為起效時間；從服藥開始到體溫降到37 ℃所需時間為解熱時間；從服藥開始到體溫恢復(fù)正常所需時間為痊愈時間[8]。

13 安全性評價

首先應(yīng)關(guān)注一般狀況，生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能和心電圖等安全性指標(biāo)。其次，除上述指標(biāo)外，應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)藥物可能存在的潛在安全性問題，設(shè)計(jì)相應(yīng)的安全性指標(biāo)，并制定合理的訪視時點(diǎn)。

試驗(yàn)過程中若出現(xiàn)不良反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常，應(yīng)及時觀察受試者伴隨癥狀，并及時復(fù)查、追蹤，進(jìn)行綜合分析。重視不良事件的報(bào)告。同時，注意試驗(yàn)藥物的禁忌、注意事項(xiàng)以及飲食方面等研究。

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