吉非替尼治療不同EGFR突變類型非小細(xì)胞肺癌患者的療效比較

高子夜，劉曉波，駱志國

(十堰市太和醫(yī)院湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科1、消化內(nèi)科2，湖北十堰442000)

吉非替尼治療不同EGFR突變類型非小細(xì)胞肺癌患者的療效比較

高子夜1，劉曉波2，駱志國1

(十堰市太和醫(yī)院湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科1、消化內(nèi)科2，湖北十堰442000)

目的觀察吉非替尼治療不同表皮生長因子受體(EGFR)突變類型非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的效果，并評價(jià)其安全性。方法選取我院2014年1月至2016年1月收治的54例EGFR突變型NSCLC患者，其中外顯子19缺失者(19突變組)31例，外顯子21L858R缺失者(21突變組)23例，所有患者均予以口服吉非替尼治療，直至患者病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副作用而停藥，比較不同突變類型患者的臨床療效及不良反應(yīng)情況。結(jié)果19突變組患者中位無疾病進(jìn)展生存期(PFS)為9.0個(gè)月(95%CI 8.09～9.91個(gè)月)，較21突變組患者的6.8個(gè)月(95%CI 6.48～7.12個(gè)月)延長，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；19突變組患者的中位總生存期(OS)為15.2個(gè)月(95%CI 14.48～15.92個(gè)月)，較21突變組患者的12.3個(gè)月(95%CI 7.89～16.70個(gè)月)延長，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。皮疹及腹瀉為最常見不良反應(yīng)，但總體上兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論EGFR基因外顯子19突變者經(jīng)吉非替尼治療顯著有效，提示該突變可能預(yù)測NSCLC患者對吉非替尼療效。

非小細(xì)胞肺癌；吉非替尼；EGFR；外顯子；生存期

肺癌約占全球新發(fā)惡性腫瘤的12%，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是最常見病理類型，約占85%，且發(fā)病率呈上升趨勢。肺癌也是我國最常見的惡性腫瘤之一，在惡性腫瘤發(fā)病率中位于男性第2位，女性第4位[1]。隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入，以及對腫瘤信號通路的進(jìn)一步認(rèn)識，分子靶向治療成為NSCLC患者重要的治療方案。

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是跨膜糖蛋白受體，表皮生長因子受體細(xì)胞通路在調(diào)節(jié)正常細(xì)胞的增殖、分化及調(diào)亡過程中起關(guān)鍵作用，不同組織及基因起源的腫瘤中EGFR表達(dá)各異，因此認(rèn)為EGFR變異及擴(kuò)增是基因異常表達(dá)的重要體現(xiàn)[3]。EGFR的發(fā)現(xiàn)為NSCLC個(gè)性化治療奠定了基礎(chǔ)，表皮生長因子受體酪胺酸激酶受體抑制劑(EGFR tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)是臨床常用的NSCLC分子靶向治療藥物，研究證實(shí)，EGFR-TKI與傳統(tǒng)的化療相比療效更好，但副作用并未增加[4]。吉非替尼(gefitinib，又稱ZDl839、IRESSA、商品名易瑞沙)是一種小分子EGFR-TKI，它可以通過與ATP競爭結(jié)合受體酪氨酸激酶的催化區(qū)抑制EGFR信號通路，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的目的，最終控制腫瘤的生長、延長患者的生存時(shí)間。該藥物治療NSCLC的療效確切，即便其他EGFR-TKI耐藥后再使用該藥物仍有治療作用，且不增加新的不良反應(yīng)[4]，目前已用于晚期NSCLC患者的一線治療，為越來越多NSCLCL患者所選用。

在不同EGFR基因突變類型的晚期NSCLC患者中，經(jīng)吉非替尼治療后效果有差異，但哪種突變類型療效更好且患者臨床獲益獲益更多，學(xué)者們有不同認(rèn)識。筆者應(yīng)用吉非替尼治療EGFR不同突變亞型的NSCLC患者，比較治療前后患者的療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況，以期對這一問題進(jìn)一步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取太和醫(yī)院2014年1月至2016年1月收治的經(jīng)病理學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)證實(shí)的NSCLC患者54例，其中男性30例，女性24例；年齡33～86歲，平均(60.8±9.8)歲；吸煙者28例，不吸煙者26例；鱗癌4例，腺癌47例，腺鱗癌2例，其他NSCLC患者1例，所有患者均證實(shí)為晚期(Ⅲb期或Ⅳ期)。經(jīng)患者知情同意，應(yīng)用擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)法對肺癌組織進(jìn)行基因突變情況檢測，依據(jù)EGFR外顯子19、21突變不同，分為19突變組31例和21突變組23例，所有患者均簽署知情同意書，并通過我院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)評議。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合RECIST療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]，有可評價(jià)病灶；(2)心電圖、血常規(guī)及肝腎功能等血生化檢查基本正常；(3)既往未曾接受其他類型EGFR-TKI治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非原發(fā)性肺癌或合并其他部位腫瘤；(2)病灶彌漫、不能測量；(3)患者合并嚴(yán)重心肺疾患；(4)治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重3/4級不良反應(yīng)，患者不能耐受；(5)患者強(qiáng)烈要求退出或失訪等其他原因?qū)е卵芯坎荒芡瓿烧摺?/p>

1.3 治療方法及隨訪所有患者均口服吉非替尼(250 mg/d，qd)，直至出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng)、病情進(jìn)展或死亡；服藥期間定期復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，并對腫瘤行影像學(xué)檢查。采用電話隨訪或來院復(fù)診隨訪方式，末次隨訪時(shí)間為2016年6月1日。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)患者近期療效，治療4周后復(fù)查胸部增強(qiáng)CT，依據(jù)療效分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定無變化(SD)及病情進(jìn)展(PD)。近期有效率(ORR)包括CR和PR，疾病控制率通過CR+PR+SD計(jì)算。按照WHO抗癌藥物毒性表現(xiàn)及分級標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)不良反應(yīng)，無疾病進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)為首次用藥到明確疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，總生存期(overall survival，OS)指治療開始至死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組患者的計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法，中位PFS和OS生存分析采用Kaplan-Meier法并繪制生存曲線，各組間差異采用Log-rank檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床資料比較兩組患者的年齡、性別、是否吸煙、病理分期以及類型比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

2.2 兩組患者的近期療效比較兩組患者平均ORR為64.8%，外顯子19突變組ORR值為71.0%，外顯子21突變組ORR值為56.5%，提示經(jīng)吉非替尼治療后兩組患者ORR均較高，19突變組較21突變組更高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.01)，見表2。

2.3 兩組患者的遠(yuǎn)期療效比較截止2016年6月，3例患者失訪，患者整體中位PFS為8.7個(gè)月，外顯子19缺失者中位PFS 9.0個(gè)月(95%CI 8.09～9.91個(gè)月)較外顯子21突變PFS 6.8個(gè)月(95%CI 6.48～7.12個(gè)月)延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.643，P=0.010)，見圖1?；颊哒wOS為15個(gè)月，外顯子19缺失患者的中位總生存期(OS)15.2個(gè)月(95%CI 14.48～15.92個(gè)月)較外顯子21突變OS 12.3個(gè)月(95%CI 7.89～16.70個(gè)月)長，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.690，P=0.030)，見圖1。

表1 不同突變類型的NSCLC患者的臨床特征(例)

表2 兩組患者治療后近期療效比較(例)

圖1 不同突變類型的NSCLC患者生存曲線

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較皮疹及腹瀉為最常見不良反應(yīng)，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(腹瀉：外顯子19突變組14例vs 21突變組10例，皮疹：19突變組10例vs 21突變組8例)；其他不良反應(yīng)如惡心納差（外顯子19突變組5例vs 21突變組3例）、皮膚干燥或瘙癢（外顯子19突變組6例vs 21突變組4例）以及乏力（外顯子19突變組4例vs 21突變組2例）兩組均有部分患者出現(xiàn)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后癥狀可緩解。

3 討論

大多數(shù)NSCLC患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已失去手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，基于鉑類的聯(lián)合化療是治療難治性NSCLC患者的一線方案，但療效卻不盡如人意[6]。隨著腫瘤發(fā)生機(jī)制的逐步闡明及EGFR突變對腫瘤作用的深入了解，EGFR-TKIs靶向治療已成為重要的治療方法。對于EGFR突變陽性患者，EGFR-TKIs如厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼較傳統(tǒng)的化療顯著有效[7]，無進(jìn)展生存期8～13.5個(gè)月[4]。早期研究表明，EGFR-TKI治療NSCLC有效，尤其適用于病理類型為腺癌，不吸煙者的亞裔、婦女患者[8]。

2004年首次描述了EGFR基因突變，目前認(rèn)為是否合并突變是影響EGFR-TKI治療NSCLC患者預(yù)后的關(guān)鍵影響因素，療效是與EGFR基因是否有敏感位點(diǎn)突變有關(guān)的，敏感突變的患者療效好，而野生型的患者療效差[9]，提示EGFR發(fā)生基因突變可能是吉非替尼治療有效的前提條件。研究證實(shí)，EGFR外顯子18/19/20/21突變將影響腫瘤對TKI分子靶向藥物腫瘤的敏感性，19號染色體外顯子缺失和21號染色體點(diǎn)突變(L858R)將近90%[4]，外顯子18突變很少出現(xiàn)，約占4%[8]。不同類型突變類型與TKI治療效果相關(guān)，如21號染色體L858R突變及19外顯子缺失可增加藥物敏感性，而20號染色體插入T790M將導(dǎo)致耐藥[3]。新近的研究表明，EGFR-TKI治療不同突變類型的NSCLC患者，預(yù)后有異。2015年7月13日FDA正式批準(zhǔn)吉非替尼(易瑞沙)可用于含有EGFR 19外顯子缺失或外顯子21(L858R)替代突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療[10]。

Choi等[10]的研究試驗(yàn)表明，吉非替尼治療NSCLC患者的PFS和OS分別為11個(gè)月和26個(gè)月，患者的外顯子缺失19突變相比有顯著延長中位PFS(20個(gè)月vs 8個(gè)月，P=0.004)和OS(36個(gè)月vs 22個(gè)月，P=0.001) (n=25)；李儉杰等[11]的研究也證實(shí)，外顯子19缺失比L858R突變療效更優(yōu)。而謝亞琳等[12]研究發(fā)現(xiàn)無論19號外顯子的缺失突變還是21號外顯子的L858R錯(cuò)義突變均可以從EGFR-TKI治療中獲益，患者PFS(10月各月個(gè)月vs 9個(gè)月)及OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本組54例NSCLC患者均檢測到存在EGFR基因敏感突變，突變更常見于男性患者(55.6%)，以腺癌為主(87.0%)，51.9%的患者吸煙，患者多以Ⅳ期為主(72.2%)，然而，突變與性別、年齡、是否吸煙、臨床分期、病理類型均無相關(guān)性(P＞0.05)；療效分析顯示兩組患者近期有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是外顯子19突變組患者PFS和OS均高于21外顯子突變組患者，提示吉非替尼治療合并EGFR外顯子19突變者顯著有效，提示該突變可能預(yù)測NSCLC患者經(jīng)吉非替尼療效。

然而，吉非替尼治療后亦有不良反應(yīng)發(fā)生，主要不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉，本研究中亦以皮疹最為常見，其他如乏力、皮膚干燥、瘙癢、惡心及納差等不良反應(yīng)，雖發(fā)病率較低，但仍需重視。

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Efficacy of gefitinib for treating non-small cell lung cancer with different types of epidermal growth factor receptor.

GAO Zi-ye1,LIU Xiao-bo2,LUO Zhi-guo1.Department of Oncology1,Department of Gastroenterology2,TaiheHospital,the Affiliated Hospital of Hubei University of Medicine,Shiyan 442000,Hubei,CHINA

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of gefitinib in the treatment of non-small cell lung cancer(NSCLC)patients with different EGFR mutations.MethodsFrom January 2014 to January 2016,54 patients of EGFR mutant NSCLC were treated in our hospital,including 31 patients of exon 19 deletions(exon 19 mutation group), and 23 patients of exon 21L858R mutations(exon 20 mutation group).All patients had gefitinib treatment(orally,250 mg/time,1 time/day)until disease progression or intolerable side effects.The clinical efficacy and adverse reactions were compared between different types of mutations.ResultsThe progression-free survival(PFS)and median overall survival(OS)of the exon 19 mutations in NSCLC patients after gefitinib treatment were significantly higher compared with those of the exon 21 mutations,9.0 months(95%CI 8.09～9.91 months)vs 6.8 months(95%CI 6.48～7.12 months),15.2 months(95%CI 14.48～15.92 months)vs 12.3 months(95%CI 7.89～16.70 months),both P＜0.05.Rash and diarrhea were the most common adverse reactions,but there was no significant difference between the two groups (P＞0.05).ConclusionGefitinib is effective for treating NSCLC with exon 19 mutations,suggesting that the mutations may predict the efficacy of gefitinib in NSCLC patients.

Non-small cell lung cancer;Gefitinib;Epidermal growth factor receptor(EGFR);Exon;Survival

R734.2

A

1003—6350（2017）07—1048—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.07.006

2016-09-11)

湖北省十堰市太和醫(yī)院院級課題資助(編號：2014JJXM031)

劉曉波。E-mail：liuxb1818@163.com