擬鈣劑與降鈣素治療繼發(fā)性甲旁亢合并高鈣血癥療效比較

劉永恒，霍世寅，黃明智，袁馬恒

(廣東醫(yī)科大學附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東中山528400)

擬鈣劑與降鈣素治療繼發(fā)性甲旁亢合并高鈣血癥療效比較

劉永恒，霍世寅，黃明智，袁馬恒

(廣東醫(yī)科大學附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東中山528400)

目的探討擬鈣劑與降鈣素治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(SHPT)合并高鈣血癥患者的異同及優(yōu)勢。方法收集2012年6月至2016年6月期間我院腎內(nèi)科使用活性維生素D沖擊治療SHPT合并高鈣血癥的維持性血液透析患者30例。根據(jù)隨機數(shù)字表法分成兩組，每組15例。觀察組在使用活性維生素D基礎(chǔ)上聯(lián)合擬鈣劑口服，對照組則采用活性維生素D口服、降鈣素肌注的方法，療程均為3個月。治療結(jié)束后檢測并比較兩組患者的血鈣、血磷、甲狀旁腺激素、1型膠原N-端前肽(P1PN)、1型膠原交聯(lián)C-末端肽(CTX-1)、骨型堿性磷酸酶(NBAP)水平；雙能X線骨密度儀測量兩組患者的骨密度值(BMD)，計算兩組轉(zhuǎn)移性鈣化評分(CS)，并進行比較。結(jié)果治療后，觀察組患者的IPTH水平為(306.13±89.35)pg/mL，明顯低于對照組的(376.73±46.46)pg/mL，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；對照組患者的P1PN、CTX-1、NBAP水平分別為(0.36±0.08)pg/mL、(62.66±12.50)pg/mL、(74.73±18.56)U/L，明顯低于觀察組的(0.44±0.10)pg/mL、(74.06±14.58)pg/mL、(104.67±44.23)U/L，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；兩組患者的CS、BMD比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結(jié)論擬鈣劑及降鈣素在治療SHPT合并高鈣血癥患者方面各具優(yōu)勢，兩者均能有效降低血鈣，擬鈣劑在降低iPTH水平、減少全身轉(zhuǎn)移性鈣化上優(yōu)勢顯著，降鈣素在治療腎性骨病和改善骨代謝方面效果更好。

擬鈣劑；降鈣素；繼發(fā)性甲旁亢；高鈣血癥

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(SHPT)是慢性腎臟疾病(CKD)的常見并發(fā)癥[1]，可導致鈣磷代謝紊亂、骨營養(yǎng)不良、維生素D代謝功能障礙以及全身血管組織轉(zhuǎn)移性鈣化，是終末期腎臟病(ESRD)患者發(fā)生心腦血管疾病及死亡率增高的重要原因[2]。目前臨床上大多采用活性維生素D沖擊對抗治療SHPT，但治療過程難免伴發(fā)高鈣血癥、鈣磷乘積增高，進而全身性血管異位鈣化進程加劇。既往針對高鈣血癥常聯(lián)合使用降鈣素或采用低鈣透析液的方案?；颊咴诼?lián)合藥物治療無效時最終仍只能接受甲狀旁腺切除術(shù)。擬鈣劑是最近引進我國治療SHPT的一種新型藥物，其能模仿細胞外鈣離子對甲狀旁腺細胞的作用，增加鈣敏感受體(CaR)的敏感性，降低iPHT同時降低血鈣，抑制及減緩甲狀旁腺肥大及增生[3]。本研究旨在探討擬鈣劑與降鈣素在治療繼發(fā)性甲旁亢合并高鈣血癥患者的各自優(yōu)勢，為臨床治療慢性腎衰竭患者礦物質(zhì)和骨代謝異常(CKD-MBD)及防治心腦血管鈣化提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2012年6月至2016年6月期間在我院腎內(nèi)科收治且符合以下納入和排除標準的維持性血液透析合并甲狀旁腺功能亢進的慢性腎衰患者30例，所有患者在活性維生素D沖擊治療后出現(xiàn)高鈣血癥。納入標準：①符合腎功能衰竭尿毒癥期診斷標準，腎小球率過濾小于15 mL/min，血肌酐水平高于707 μmol/L，尿素氮28.6 mmol/L以上，需要維持性血液透析治療；②符合繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進診斷標準，且達到活性維生素D沖擊治療指征，iPTH大于300 pg/dL；③在活性維生素D沖擊治療后出現(xiàn)高鈣血癥者，血鈣濃度高于2.68 mmol/L。排除標準：①年齡在14歲以下，70歲以上；②嚴重的心、肺、消化功能異常，不能耐受試驗者；③具有意識障礙、精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病不能配合本實驗的患者；④iPTH大于1 500 pg/dL，內(nèi)科保守治療效果不佳，需接受甲狀旁腺次全切除術(shù)。

1.2 研究方法

1.2.1 分組入選的30例患者根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組15例。觀察組中男性9例，女性6例；年齡33～57歲，平均(42.40±10.50)歲；原發(fā)性腎炎8例，多囊性腎3例，糖尿病腎病4例。對照組中男性8例，女性7例；年齡37～55歲，平均(43.30± 11.62)歲；原發(fā)性腎炎9例，多囊性腎1例，糖尿病腎病5例。兩組患者的年齡、性別、透析時間、鈣磷水平、甲狀旁腺激素水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

1.2.2 治療方法兩組患者均血液透析2次/周，血液透析濾過1次/周，透析液鈣濃度1.25 mmol/L，透析液流量為500 mL/min，血流量200～250 mL/min，透析時間4 h，均使用低分子肝素抗凝。對于SHPT均采用骨化三醇沖擊治療方案：iPTH介于300～500 ng/L之間者，每次2 μg，每周3次；iPTH介于500～1 000 ng/L之間者，每次3 μg，每周3次；iPTH介于1 000～1 500 ng/L之間者，每次5 μg，每周3次，均于透析日晚間口服。對于高鈣血癥觀察組使用擬鈣劑(西那卡塞)口服1次/d，每次30 mg。對照組給予降鈣素(密蓋息)注射液50 IU肌肉注射，前2周1次/d，第3、4周隔日1次，后每周2次。3個月后療程結(jié)束。合并高磷血癥者，在采用低磷飲食基礎(chǔ)上口服碳酸鑭治療。

表1 兩組患者的一般資料比較()

表1 兩組患者的一般資料比較()

注：Ca，血鈣；P，血磷；iPTH，甲狀旁腺激素。

組別例數(shù)P男/女(例)年齡(歲) Ca (mmol/L)(mmol/L) iPTH (pg/mL)觀察組對照組t/χ2值P值15 15 9/6 8/7 0.136＞0.05 42.40±10.50 43.30±11.62 0.064＞0.05 2.74±0.05 2.71±0.03 1.993＞0.05 2.06±0.29 2.24±0.36 1.325＞0.05 664.80±124.19 620.33±149.51 0.896＞0.05

1.2.3 檢測指標應(yīng)用自動生化分析儀檢測治療前后患者的血鈣、血磷、血甲狀旁腺激素；雙能X線骨密度儀測量治療后股骨頸骨密度值(BMD)；使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測治療后1型膠原N-端前肽(P1PN)、1型膠原交聯(lián)C-末端肽(CTX-1)、骨型堿性磷酸酶(NBAP)水平。

1.2.4 鈣化評分(CS)對研究對象行雙手X光片、腰椎側(cè)位及骨盆X線檢查并進行鈣化評分。參照Adragao等的方法進行鈣化評分。兩條線將骨盆X線平片分成4部分，水平線位于股骨頭一切面，垂直線位于脊柱位置，雙手正位片共分為4部分，先以雙手各作為一部分，再以掌骨上方做水平線進行分隔；上腹部和下腹部以平L2、L3椎間隙分界。將上述部位劃分為10個評分部位，每個部位有無鈣化即為0或1分，最后鈣化積分為0～10分。

1.2.5 不良反應(yīng)治療過程中注意觀察記錄藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計學方法應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差(x-±s)表示，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗，兩樣本率進行比較采用χ2檢驗，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩者患者治療后的骨代謝各參數(shù)比較治療后，兩組患者的血鈣水平均有下降，但無組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。觀察組患者的甲狀腺旁腺水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。對照組患者的NBAP、P1PN、CTX-1均明顯低于觀察組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；兩組患者的CS及BMD比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表2。

2.2 兩組患者的不良反應(yīng)比較兩組患者治療過程中均未出現(xiàn)過敏、肝功能不全等嚴重不良反應(yīng)，其中觀察組治療過程中出現(xiàn)惡心嘔吐2例，腹瀉1例、不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%；對照組惡心嘔吐1例、頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.240，P＞0.05)。

表2 兩者患者治療后的骨代謝各參數(shù)比較()

表2 兩者患者治療后的骨代謝各參數(shù)比較()

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)15 15 Ca(mmol/L) 2.36±0.13 2.41±0.18 0.894＞0.05 iPTH(pg/mL) 306.13±89.35 376.73±46.46 3.013＜0.05 NBAP(U/L) 104.67±44.23 74.73±18.56 2.424＜0.05 CTX-1(pg/mL) 0.44±0.10 0.36±0.08 2.419＜0.05 P1PN(pg/mL) 74.06±14.58 62.66±12.50 2.673＜0.05 CS(分) 4.80±0.86 5.53±1.13 1.024＞0.05 BMD 0.76±0.13 0.80±0.09 0.980＞0.05

3 討論

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進是慢性腎功能衰竭患者的一種常見慢性并發(fā)癥，其發(fā)生原因主要由于體內(nèi)維生素D活化水平下降、鈣吸收減少、磷排泄障礙所致[4]。以往只認識到這種失衡對機體電解質(zhì)水平及骨代謝產(chǎn)生影響，但最近研究發(fā)現(xiàn)這種礦物質(zhì)和骨代謝異常會加劇全身組織異常鈣化及心腦血管硬化，最終導致嚴重的心腦血管事件發(fā)生，對患者預后轉(zhuǎn)歸及生活質(zhì)量有著嚴重影響。此外，機體抑制和促進鈣化的病理失衡，導致了骨鈣化困難且發(fā)生全身性轉(zhuǎn)移性的鈣化。因此臨床上認為應(yīng)將繼發(fā)性甲旁亢應(yīng)按照多系統(tǒng)、多臟器疾病對待，并最終提出了慢性腎臟疾病礦物質(zhì)及骨代謝紊亂(CKD-mineraland bone disorder，CKD-MBD)的概念[5]。由于維生素D活化水平下降是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的始動因素，故臨床一直采用活性維生素D作為治療繼發(fā)性甲旁亢的主要用藥[6]。臨床應(yīng)用中產(chǎn)生不可避免的發(fā)生高血鈣及其他副作用，反使其成為轉(zhuǎn)移性鈣化的促進因素[7]。另一方面，甲狀旁腺細胞上存在鈣離子受體，可以感應(yīng)到鈣濃度的微小變化，并通過細胞內(nèi)第二信使快速控制iPTH的分泌，從而嚴格的調(diào)控機體內(nèi)的鈣平衡[8]。但慢性腎衰竭患者身上鈣離子受體蛋白及其mRNA表達均明顯減少，甲狀旁腺對鈣的敏感性下降，因此需要更高濃度的鈣才能抑制iPTH的釋放。結(jié)果導致臨床上使用活性維生素D治療SHPT容易并發(fā)高鈣血癥的發(fā)生。由此可見單純使用活性維生素D不能解決患者甲旁亢合并高鈣血癥的問題。使用活性維生素D聯(lián)合降鈣素治療繼發(fā)性甲旁亢可取得不錯效果，但降鈣素對于已出現(xiàn)自主腺體分泌的功能三發(fā)性甲旁亢治療作用不佳，且動物來源的降鈣素使用較容易出現(xiàn)過敏反應(yīng)，注射劑型亦嚴重降低患者的依從性。

近年來研究發(fā)現(xiàn)一些化合物可以模仿細胞外鈣對甲狀旁腺細胞的作用激活鈣離子受體限制iPTH分泌，被稱為“擬鈣劑”[9]。這類化合物可提高受體對鈣的親和力，通過反饋機制直接抑制iPTH的分泌，縮小自體分泌的腺體，降低血鈣水平，改善腎性骨病并減少心腦血管意外事件發(fā)生，理論上是治療繼發(fā)性甲旁亢合并高鈣血癥的最適宜藥物。但目前此藥物在臨床應(yīng)用上國內(nèi)外報道均比較少，欠缺成熟有效的治療經(jīng)驗，與傳統(tǒng)治療藥物方案比較存在哪些優(yōu)點與不足尚不明確。本研究分別使用擬鈣劑、降鈣素聯(lián)合骨化三醇治療繼發(fā)性甲旁亢合并高鈣血癥的血液透析患者，并進行治療后組間比較。在各組基礎(chǔ)水平一致的前提下，觀察比較兩組的Ca、iPTH、PIPN、CTX-1、NBAP、CS、 BMD等指標，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療方案均能有效降低血鈣水平，但組間差異無統(tǒng)計學意義。觀察組的iPTH水平明顯低于對照組(P＜0.05)，表明擬鈣劑能更有效地抑制甲狀旁腺體的增生及自主分泌，降低iPTH。而對照組的NBAP、PIPN、CTX-1相關(guān)骨代謝指標均明顯低于觀察組(P＜0.05)。推測與降鈣素具有將破骨細胞轉(zhuǎn)入靜止狀態(tài)，直接抑制骨質(zhì)溶解破壞，促進成骨細胞生成新骨組織，并將鈣儲存于骨骼的作用有關(guān)[10-11]。研究還發(fā)現(xiàn)觀察組維生素D組治療后的Cs評分低于對照組，提示擬鈣劑在減少全身組織轉(zhuǎn)移性鈣化并預防心腦血管硬化閉塞癥的作用效果更佳。雖目前差異無統(tǒng)計學意義，但推測若能日后延長觀察時間及增加觀察例數(shù)很有可能得到陽性結(jié)果。本課題限于時間與條件限制，尚存在許多不足，希望在日后的研究中繼續(xù)觀察完善并延長觀察時間。兩組患者治療過程中均未出現(xiàn)過敏、肝功能不全等嚴重不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

綜上所述，擬鈣劑及降鈣素在治療SHPT合并高鈣血癥患者中各具優(yōu)勢。擬鈣劑在降低iPTH水平方面優(yōu)勢顯著，對抑制腎衰竭患者心腦血管轉(zhuǎn)移性鈣化作用有潛在的開發(fā)前景，而降鈣素在治療腎性骨病和改善骨代謝方面效果更好，兩者可以互補。

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Comparative study of calcimimetics and calcitonin in the treatment of the patients with secondary hyperparathyroidism combined with hypercalcemia.

LIU Yong-heng,HUO Shi-yin,HUANG Ming-zhi,YUAN Ma-heng.Zhongshan Hospital Affiliated to Guangdong Medical University,Zhongshan 528400,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo explore the similarities and differences between calcimimetics and calcitonin in the treatment of secondary hyperparathyroidism(SHPT)combined with hypercalcemia.MethodsA total of 30 patients with SHPT combined with hypercalcemiain,who admitted to our hospital and received the treatment of active vitamin D from June 2012 to June 2016,were selected and randomly divided into the two groups according to random number table method,with 15 cases in each group.The observation group received active vitamin D with calcimimetics,and the control group was treated with active vitamin D with calcitonin.The treatment course of the two groups were 30 days. After the treatment,the levels of serum calcium,blood phosphorus,intact parathyroid hormone(IPTH),N-terminal propeptide of type I collagen(P1NP),C-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen(CTX-1),neonatal bone alkaline phosphatase(NBAP)were detected and compared.The bone mineral density(BMD)of the two groups was measured by dual energy X-ray absorptiometry,and the metastatic calcification scores(CS)of the two groups were calculated and compared.ResultsThe level of IPTH in the observation group was(306.13±89.35)pg/mL,which was significantly lower than(376.73±46.46)pg/mL in the control group(P＜0.05).PIPN,CTX,BAP in the control group were (0.36±0.08)pg/mL,(62.66±12.50)pg/mL,(74.73±18.56)U/L,which were significantly lower than(0.44±0.10)pg/mL, (74.06±14.58)pg/mL,(104.67±44.23)U/L in the observation group(P＜0.05).There was no significant difference between the two groups in CS and BMD(P＞0.05).ConclusionCalcimimetics and calcitonin have their own advantages in the treatment of SHPT with hypercalcemia.They both can effectively reduce the serum calcium.Calcimimetics has better performance in reducing the level of IPTH and calcification,and calcitonin has better performance in the treatment of renal bone disease and bone metabolism.

Calcimimetics;Calcitonin;Secondary hyperparathyroidism(SHPT);Hypercalcemia

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.08.011

R582+.1

A

1003—6350（2017）08—1239—03

2016-10-21)

劉永恒。E-mail：lyhiuen@126.com