小兒難治性支原體肺炎發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展

周月紅+邱海燕

【摘要】 肺炎支原體（MP）是小兒呼吸道感染的常見(jiàn)病原體之一。MP感染一般具有自限性，經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療后多數(shù)預(yù)后良好。但近年來(lái)臨床中難治性肺炎支原體肺炎（RMPP）發(fā)病率有所上升，部分患兒病情重，進(jìn)展快，甚至出現(xiàn)一些嚴(yán)重的后遺癥，該文就小兒難治性支原體肺炎發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 肺炎支原體； 難治性； 發(fā)病機(jī)制； 診治進(jìn)展

Pathogenesis and Treatment Progress of Refractory Mycoplasma Pneumonia in Children/ZHOU Yue-hong，QIU Hai-yan.//Medical Innovation of China，2017，14（12）：145-148

【Abstract】 Mycoplasma pneumoniae（MP） is one of the common pathogens in children with respiratory tract infection.Generally self-limiting，MP infection is featured with good prognosis after the macrolide antibiotic treatment.However，in recent years，the incidence of refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia（RMPP） has increased in clinical，with some children suffered from severe disease，rapid progress，and even some serious sequelae，therefore，the pathogenesis and treatment progress of such refractory mycoplasma pneumonia are reviewed in the paper.

【Key words】 Mycoplasma pneumoniae； Refractory； Pathogenesis； Diagnosis and treatment progress

First-authors address：Medical School of Ningbo University，Ningbo 315211，China；Ningbo Women and Childrens Hospital，Ningbo 315010，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.12.041

兒童社區(qū)獲得性肺炎常見(jiàn)的病原體中含肺炎支原體[1]，其引起的肺炎支原體肺炎（Mycoplasmal pneumoniae pneumonia，MPP）的發(fā)病率有逐年遞增的趨勢(shì)，部分為難治性肺炎支原體肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP），對(duì)兒童生命產(chǎn)生嚴(yán)重威脅。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于難治性肺炎支原體肺炎的一致意見(jiàn)主要是：（1）使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素正規(guī)治療一周后，仍未見(jiàn)臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)；（2）有嚴(yán)重的肺部損害或肺外并發(fā)癥；（3）病程遷延不愈，常常>3～4周[2]。國(guó)外的研究多以日本學(xué)者Tamura等[3]提出的建議為準(zhǔn)：患兒經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素正規(guī)治療1周或以上，發(fā)熱等臨床表現(xiàn)無(wú)好轉(zhuǎn)，并出現(xiàn)進(jìn)行性加重的臨床癥狀或影像學(xué)表現(xiàn)。由于RMPP不但可以引起嚴(yán)重的肺部病變，還可以導(dǎo)致嚴(yán)重的肺外損害，如肝功能損害、心肌炎、腦炎、皮疹、溶血性貧血、關(guān)節(jié)炎等，所以，臨床工作的重點(diǎn)是提高對(duì)RMPP發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)、早期診斷和治療RMPP。

1 RMPP的發(fā)病機(jī)制

國(guó)內(nèi)外對(duì)于RMPP的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，目前較為一致的觀點(diǎn)是：對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥，異常的免疫狀態(tài)，合并有其他感染等諸因素導(dǎo)致了RMPP。

1.1 抗生素耐藥因素 Yamada等[4]在美國(guó)的一項(xiàng)調(diào)查顯示，只有8.2% MP感染者對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥，而這種耐藥現(xiàn)象在亞洲MP感染患兒中卻普遍存在。另一項(xiàng)北京地區(qū)肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥情況的流行病學(xué)分析顯示，北京地區(qū)耐藥率明顯高于歐美和亞洲其他國(guó)家，2009-2012年的耐藥率高達(dá)90%以上，耐藥率分別為：68.9%（2008年）、90.0%（2009年）、98.4%（2010年）、95.4%（2011年）和97.0%（2012年）。目前的研究表明主要是2063、2064、2067、2617靶位點(diǎn)的堿基突變導(dǎo)致了MP對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥[5-6]。

1.2 異常的免疫系統(tǒng)因素 牛波等[7]發(fā)現(xiàn)細(xì)胞免疫和體液免疫共同參與了RMPP的進(jìn)程，RMPP患兒常常存在較長(zhǎng)時(shí)間的免疫紊亂現(xiàn)象，因此合理給予大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗支原體治療后，患兒臨床表現(xiàn)仍無(wú)好轉(zhuǎn)甚至進(jìn)展。有研究表明在細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫應(yīng)答中，MP感染可以打破人體正常的

Th1/Th2動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，出現(xiàn)Th1型細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫應(yīng)答受抑制而Th2型的免疫應(yīng)答呈優(yōu)勢(shì)狀態(tài)[8]。研究顯示，RMPP患兒血清IgG和IgM高于MPP患兒[9]，血清IgE水平在MP感染患兒中明顯高于正常兒，Th2型細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)增加，氣道呈高反應(yīng)性，從而導(dǎo)致感染誘發(fā)的喘息并使喘息加重[10]，氣道的慢性炎癥持續(xù)存在又加重病情，使病程延長(zhǎng)，遷延不愈。嚴(yán)永東[11]經(jīng)過(guò)對(duì)支原體患兒免疫功能的研究發(fā)現(xiàn)，RMPP患兒血中CD8+、CD19+升高，CD4+及CD4+/CD8+比值降低，CD3+、CD16+、CD56+減少。RMPP患兒存在高細(xì)胞因子血癥，Esposito等[12]發(fā)現(xiàn)RMPP患兒血IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、一氧化氮、腫瘤壞死因子α和干擾素γ水平高于正常對(duì)照組，血清白細(xì)胞介素IL-2水平較對(duì)照組明顯下降，大量的細(xì)胞因子與細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合，導(dǎo)致肺部組織破壞與損害。

1.3 混合感染因素 MP感染人體后，在上皮細(xì)胞表面附著，損傷氣道纖毛上皮，導(dǎo)致纖毛數(shù)量的減少及纖毛結(jié)構(gòu)的異常，纖毛的作用是清理氣道，故氣道清除功能下降，同時(shí)MP感染后，氣道黏液分泌顯著增加，細(xì)菌、病毒、真菌容易在氣道內(nèi)的分泌物附著繁殖，所以MP感染患兒容易合并其他病原體感染。據(jù)報(bào)道50%的RMPP患兒有合并其他病原體感染，其中最容易合并感染的細(xì)菌為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌，最常合并感染的病毒為呼吸道合胞病毒、腺病毒，其他容易混合感染的病原體有流感病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒等[13]。

2 RMPP診斷

2.1 臨床表現(xiàn) RMPP患兒常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱，發(fā)熱多呈稽留熱，體溫?？稍?9～40 ℃或以上，咳嗽劇烈、常常無(wú)痰或有白色黏液痰，部分患兒有氣促、胸痛、胸悶、呼吸困難等。大多患兒病情重、進(jìn)展迅速，常存在嚴(yán)重的肺部損害如肺不張、胸腔積液、肺組織壞死等，還可出現(xiàn)肺外損害，如皮疹、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)腫脹、血尿和/或蛋白尿、消化系統(tǒng)癥狀（腹瀉、腹痛、嘔吐、肝功能損害等）、心血管系統(tǒng)表現(xiàn)（心音低鈍、心肌損害、心律不齊）、血液系統(tǒng)表現(xiàn)（溶血性貧血）、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)（頭痛、抽搐）等，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)多臟器功能障礙，危及生命。

2.2 影像學(xué)表現(xiàn) RMPP影像學(xué)多表現(xiàn)為大片或班片狀的肺炎，可伴有胸腔積液，肺不張等，炎癥可累及單側(cè)或雙側(cè)肺部。

2.3 MP的實(shí)驗(yàn)室檢查 肺炎支原體的血清學(xué)檢測(cè)方法有冷凝集試驗(yàn)、補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)（CFT）、被動(dòng)顆粒凝集法、金標(biāo)免疫斑點(diǎn)法、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）等[14]。其中冷凝集試驗(yàn)、被動(dòng)顆粒凝集法、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)因其操作簡(jiǎn)單、方便在臨床中使用廣泛。MP的其他檢測(cè)方法有肺炎支原體基因檢測(cè)、肺炎支原體培養(yǎng)。臨床工作中可取得患兒咽拭子、氣道分泌物或肺泡灌洗液進(jìn)行MP的分離和培養(yǎng)。目前國(guó)內(nèi)外一致認(rèn)為MP培養(yǎng)是診斷MP感染的金標(biāo)準(zhǔn)。

3 RMPP的治療

3.1 抗生素治療 臨床中，作用于細(xì)胞壁的β內(nèi)酰胺類抗生素主要對(duì)有細(xì)胞壁的病原體有效，但MP無(wú)細(xì)胞壁，故β內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)其無(wú)效，原則上通過(guò)干擾和抑制蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮作用的抗生素對(duì)MP有效，常用于兒童的干擾和抑制蛋白質(zhì)合成的抗生素主要是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，包括紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等，紅霉素血藥濃度高，組織濃度低，胃腸道反應(yīng)明顯，阿奇霉素組織濃度高，半衰期長(zhǎng)，每日用藥次數(shù)少，患者依從性好，是兒童抗MP治療的首選藥物[15]，常用劑量為10 mg/（kg·d），連用5 d。對(duì)于大于8歲的兒童，研究顯示部分RMPP患兒經(jīng)單一阿奇霉素治療效果不佳，經(jīng)聯(lián)合應(yīng)用利福平，多西環(huán)素后病情明顯好轉(zhuǎn)。一項(xiàng)對(duì)小鼠肺泡灌洗液MP及細(xì)胞因子水平的研究表明，MP感染的小鼠經(jīng)替加環(huán)素治療后，肺泡灌洗液細(xì)胞因子及MP載量下降，肺組織損傷減輕[16]，但該實(shí)驗(yàn)系動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，尚需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)于存在混合感染的RMPP患兒在選擇大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的同時(shí)宜聯(lián)用其他抗感染藥物以控制混合感染。

3.2 激素的應(yīng)用 從1950年起，糖皮質(zhì)激素被用于治療兒童呼吸道疾病，通過(guò)全身或者局部的作用方式在臨床中應(yīng)用。RMPP患兒往往存在免疫反應(yīng)過(guò)于強(qiáng)烈的情況，導(dǎo)致病情加重迅速，而糖皮質(zhì)激素是目前公認(rèn)的最有效的抗炎藥物，不僅具有抗炎作用，還有抑制免疫反應(yīng)和抗過(guò)敏等作用[17]。但目前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的最佳時(shí)機(jī)、劑量及療程尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，期待進(jìn)一步大樣本、多中心研究。Lee等[18]研究中包括的15例RMPP患兒經(jīng)正規(guī)使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素?zé)o效，給予口服潑尼松龍，劑量為1 mg/（kg·d），3～7 d后減量，總療程1周，應(yīng)用潑尼松龍后24 h內(nèi)，有14例患兒體溫降至正常范圍，治療數(shù)日后，其他癥狀及肺部體征明顯好轉(zhuǎn)，縮短了病程。又有文獻(xiàn)[19]建議，部分RMPP患兒存在對(duì)常規(guī)劑量激素治療無(wú)效的情況，這部分患兒的激素用量可以增加，或給予抗凝治療，如應(yīng)用小劑量肝素，但如果存在混合感染情況，在上述治療的同時(shí)需同時(shí)控制混合感染。Tamura等[3]對(duì)6例年齡為3～9歲、平均病程（10.2±2.8）d的RMPP患兒的研究中，采用了靜脈激素沖擊療法，連續(xù)3 d使用甲潑尼龍針，劑量為30 mg/（kg·d），4～14 h后全部患兒體溫降至正常，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)得到明顯改善，整個(gè)研究中，沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)出現(xiàn)。近些年來(lái)，在臨床中隨著對(duì)吸入糖皮質(zhì)激素的研究，兒科的專家已經(jīng)達(dá)成了共識(shí)：霧化吸入激素可以減輕氣道炎癥反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性，MP感染患兒存在氣道炎癥和氣道高反應(yīng)，在給予大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療基礎(chǔ)上可同時(shí)給予霧化吸入激素[20-21]。

3.3 應(yīng)用免疫增強(qiáng)劑 免疫功能紊亂現(xiàn)象在RMMP感染患兒中普遍存在。RMMP患兒病程長(zhǎng)，恢復(fù)緩慢與免疫功能紊亂密切相關(guān)。免疫增強(qiáng)劑可提高機(jī)體免疫功能，如靜脈丙種球蛋白。IgG是靜脈丙種球蛋白中最主要成份，可與抗原結(jié)合，生成抗原-抗體復(fù)合物，同時(shí)它還可以抑制炎癥因子和細(xì)胞因子的生成，中斷免疫反應(yīng)，使機(jī)體的損害減少，臨床中可應(yīng)用于免疫功能低下的感染者。亦有文獻(xiàn)報(bào)道稱，匹多莫德是近年來(lái)出現(xiàn)于臨床中的免疫增強(qiáng)劑，它通過(guò)提高T細(xì)胞數(shù)量、增強(qiáng)NK細(xì)胞、CD4+、輔助性T淋巴細(xì)胞免疫功能等途徑調(diào)節(jié)免疫功能，使免疫功能趨于正常，以便于肺部炎癥的吸收，減少M(fèi)PP的復(fù)發(fā)[11]。

3.4 纖維支氣管鏡治療 氣道黏液阻塞情況在RMPP患兒中較多見(jiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)支氣管塑形，引起支氣管通氣不暢、阻塞、狹窄、肺不張。纖維支氣管鏡介入治療可以解除氣道阻塞并進(jìn)行灌洗，改善肺通氣及換氣功能，已被越來(lái)越多的應(yīng)用于臨床中。文獻(xiàn)[22-24]研究表明，對(duì)某些病程遷延的RMPP及MPP進(jìn)行纖維支氣管鏡檢查后，發(fā)現(xiàn)部份患兒存在黏液栓阻塞，部份患兒存在局部支氣管塑型，給予支氣管鏡取出支氣管塑型及黏液栓，病情好轉(zhuǎn)，治療效果良好。吳小磊等[25]對(duì)60例RMPP患兒行支氣管鏡介入治療，結(jié)果顯示，經(jīng)支氣管鏡介入治療的患兒病程縮短，治療效果顯著。陳璐等[26]對(duì)43例兒童難治性肺炎支原體肺炎進(jìn)行纖維支氣管鏡治療顯示，對(duì)于RMPP患兒，給予纖維支氣管鏡介入治療，可以觀察病變部位，清理氣道，控制感染，使肺通換氣功能改善，效果顯著，在臨床中可以推廣。

綜上所述，兒童難治性肺炎支原體肺炎的發(fā)病主要與對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥，免疫紊亂，混合感染等因素有關(guān)，診斷主要依靠臨床表現(xiàn)及MP的檢測(cè)，對(duì)于持續(xù)高熱，影像學(xué)改變持續(xù)進(jìn)展，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療無(wú)效的患兒，需高度警惕RMPP，以便于早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。對(duì)于免疫炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈患兒可用激素抑制炎癥反應(yīng)。對(duì)于支氣管有痰栓或存在支氣管塑性的患兒可行纖維支氣管鏡取痰栓及灌洗治療，以期縮短病程，減少并發(fā)癥及后遺癥。

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