感染性疾病的挑戰(zhàn)與中醫(yī)藥替代研究

張俊華+張伯禮

感染性疾病是指由致病微生物（包括病毒、衣原體、支原體、立克次體、細(xì)菌、螺旋體、真菌、寄生蟲等）侵入人體導(dǎo)致的疾病。千百年來，感染病一直是危害人類健康的主要疾病。隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展和醫(yī)療衛(wèi)生水平的提升，感染病發(fā)病總體呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。世界衛(wèi)生組織（WHO）艾滋病毒/艾滋病、結(jié)核病、瘧疾和被忽視的熱帶病助理總干事任明輝指出：全球感染病防控工作取得顯著成績，過去15年間（2000-2015年），瘧疾死亡率降低了60%，結(jié)核病死亡減少47%。但是，傳染病防控仍然任重道遠(yuǎn)，稍有懈怠，這些疾病肯定會(huì)復(fù)仇般地卷土重來，“現(xiàn)在不是我們從油門踏板上抬起腳的時(shí)候” [1]。

1 感染病的疾病負(fù)擔(dān)

當(dāng)前，慢性非傳染性疾病取代傳染病成為全球主要疾病負(fù)擔(dān)，但感染性疾病仍然是導(dǎo)致死亡，影響社會(huì)安定和經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重大公共衛(wèi)生問題。WHO統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2015年全球有5 640萬人死亡[2]。其中下呼吸道感染、腹瀉和結(jié)核病等3個(gè)感染病依然是全球前10位的致死疾病，2015年死亡人數(shù)分別為317萬，139萬和137萬。此外，艾滋病毒/艾滋病雖然退出前10位致死疾病，但2015年仍導(dǎo)致110萬人死亡，每年新發(fā)病例210萬。特別是在中低和低收入國家，感染性疾病造成的危害仍然嚴(yán)重。

一些已知和未知感染病不斷暴發(fā)流行。比如2003年SARS突發(fā)，全球29個(gè)國家和地區(qū)8 422例感染，死亡916例。 2005-2016年，WHO發(fā)布年度疾病爆發(fā)新聞1 389條[3]，主要疾病為流感、中東呼吸綜合征冠狀病毒、黃熱病、霍亂、埃博拉病毒、脊髓灰質(zhì)炎、腦膜炎球菌病、寨卡病毒、埃博拉出血熱、馬爾堡出血熱、新型冠狀病毒、裂谷熱、登革出血熱等，其中流感報(bào)道526次，占37.8%；中國疾病流行報(bào)道193次，其中各型流感發(fā)生179次，占92.7%。流感是最常見多發(fā)的感染性疾病，以不確定的時(shí)間襲擾人類。20世紀(jì)流感3次全球大流行，導(dǎo)致數(shù)千萬人死亡。近10多年來，流感似乎有高發(fā)的趨勢(shì)。如2009年甲型H1N1全球流行，208個(gè)國家和地區(qū)近萬人死亡[4]；至2010年1月我國有12.6萬例感染，死亡775人。2017年1-4月，WHO發(fā)布我國人感染H7N9流感報(bào)告11次。

2 感染病防治的挑戰(zhàn)

抗生素、抗病毒藥和疫苗的研發(fā)應(yīng)用，使感染病的危害在一定程度上得到控制。但由于生態(tài)環(huán)境的變化及病原體變異，感染病類型也發(fā)生了變化，新發(fā)突發(fā)傳染病有所增加。如SARS、H1N1、H7N9、手足口病、腸出血性大腸桿菌感染、登革熱及埃博拉流行，不斷給人類帶來危害，抗生素濫用導(dǎo)致的耐藥菌增加，菌株變異、多重細(xì)菌感染問題突出；抗病毒藥也出現(xiàn)耐藥問題。這對(duì)醫(yī)學(xué)界都是嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

2.1 新發(fā)突發(fā)感染病流行 對(duì)于病原體尚未明確的突發(fā)新感染性疾病，診斷存在困難，或即使能明確診斷，但來不及研制疫苗或藥物，缺少針對(duì)性治療。常規(guī)使用抗生素、激素、廣譜抗病毒及免疫調(diào)節(jié)劑，往往療效不佳。比如，SARS、H1N1、埃博拉等病毒性疾病流行時(shí)，缺少針對(duì)性的干預(yù)，給全球經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展造成嚴(yán)重影響。

2.2 病原體突變 細(xì)菌、病毒發(fā)生突變，導(dǎo)致現(xiàn)有抗生素及抗病毒藥物不能起效，如新型大腸桿菌導(dǎo)致的致命疾病的爆發(fā)。由于病毒的變異性，特別是流感病毒易于變異[5]，常常導(dǎo)致疫苗失效。

2.3 新藥研發(fā)困難 目前的抗生素研發(fā)主要是改造升級(jí)，研發(fā)新靶點(diǎn)、新結(jié)構(gòu)抗生素具有挑戰(zhàn)性。另外，針對(duì)單一靶點(diǎn)的藥物，容易發(fā)生耐藥問題。

2.4 病原體耐藥問題 廣譜抗菌藥物的大量不合理應(yīng)用導(dǎo)致細(xì)菌耐藥問題日趨嚴(yán)重，多重耐藥菌感染率持續(xù)上升，導(dǎo)致臨床治療失敗。2000年至今，出現(xiàn)了對(duì)阿莫西林、氨芐西林等8種抗菌藥物的耐藥性達(dá)100%的綠膿桿菌，后來又出現(xiàn)了對(duì)西力欣、復(fù)達(dá)欣等16種高階抗菌藥物的耐藥性高達(dá)52%～100%的肺炎克雷伯氏菌[6-7]。據(jù)多項(xiàng)調(diào)查顯示，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）等多重耐藥菌感染的患者目前已經(jīng)占到醫(yī)院感染總例數(shù)的33.3%。2015年，全球有1 040萬人患結(jié)核病，5.7%的患者為利福平耐藥或多藥耐藥（MDR-TB），其中印度、中國和俄羅斯病例占總數(shù)的45%，MDR-TB的防治仍然是一大挑戰(zhàn)[8]。過去20年，中國結(jié)核病防控取得突出成績。但是MDR-TB問題突出，6%新發(fā)病例和26%接受過抗結(jié)核治療的病例存在多藥耐藥問題[9] ，并有傳播趨勢(shì)[10]。

與抗生素類似，抗病毒藥物同樣存在耐藥問題。例如，2007年出現(xiàn)了奧司他韋耐藥的甲型H1N1病毒株，并在1年間傳播到全球[11]。HIV病毒耐藥問題也廣泛存在，在幾個(gè)低和中等收入國家，10%以上首次接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（ARV）藥物治療和37%再接受ARV治療的病例存在耐藥問題[12]。在東南亞已經(jīng)出現(xiàn)了對(duì)青蒿素及衍生物耐藥問題，成為控制和消滅瘧疾的重大挑戰(zhàn)[13]。

3 中醫(yī)藥防治感染病的優(yōu)勢(shì)

隨著抗生素引入中國，中醫(yī)藥在感染病防治中的地位大大下降。直到2003年SARS的流行，使人們重新認(rèn)識(shí)中醫(yī)藥應(yīng)對(duì)感染病的價(jià)值和地位?？傮w上，中醫(yī)藥防治感染病具有理論優(yōu)勢(shì)、經(jīng)驗(yàn)優(yōu)勢(shì)和藥物優(yōu)勢(shì)。

3.1 理論優(yōu)勢(shì) 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)應(yīng)對(duì)感染病主要針對(duì)病原微生物進(jìn)行診療，具有療效確切，起效快速特點(diǎn)，但要找到有針對(duì)性的藥物難度較大，且存在滯后性和耐藥性問題。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，感染性疾病的發(fā)生發(fā)展是正邪交爭的過程，“邪之所湊，其氣必虛”，“正氣存內(nèi)，邪不可干”。中醫(yī)藥防治感染病的基本原則是祛邪扶正，不僅僅是抑殺病原體，提高機(jī)體對(duì)抗疾病的能力亦是中醫(yī)治療感染病的重要途徑，是中醫(yī)臨床整體觀的體現(xiàn)。

中西醫(yī)屬于2個(gè)不同的醫(yī)學(xué)體系，決定了對(duì)感染病認(rèn)識(shí)和干預(yù)的差異，這種差異恰恰中西醫(yī)藥互補(bǔ)的基礎(chǔ)。此外，中西醫(yī)的理念也在碰撞中逐漸融合，西醫(yī)學(xué)也逐漸重視從人的整體角度認(rèn)識(shí)感染病的防治。2013年Baillie教授在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表文章，提出：流感防治需要重視宿主；戰(zhàn)勝流感不只是針對(duì)病毒本身，尋找辦法使機(jī)體細(xì)胞能夠阻止病毒的復(fù)制，將是一個(gè)可行的途徑，這種方法還利于防止病毒耐藥[14]。

3.2 經(jīng)驗(yàn)優(yōu)勢(shì) 早在2 000多年前的《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就記載：“五疫之至，皆相染易，無問大小，癥狀相似?！睎|漢張仲景也經(jīng)歷了傳染病大流行，在《傷寒雜病論》自序中記述：“余宗族素多，向余二百。建安紀(jì)年以來，猶未十捻，其死亡者，三分有二，傷寒十居其七?！睆堉倬敖⒘肆?jīng)辨證體系，奠定了中醫(yī)外感病的辨治理論基礎(chǔ)。明清溫病學(xué)派的興起，發(fā)展形成了衛(wèi)氣營血辨證、三焦學(xué)辨證，是防治感染性疾病的理論突破。在與感染病斗爭的歷史進(jìn)程中，中醫(yī)學(xué)積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)和大量有效方劑，有效地服務(wù)臨床[15]。如中醫(yī)藥對(duì)乙腦、SARS、H1N1、手口足病、登革熱等傳染病防治中發(fā)揮了不可替代的作用。

中醫(yī)典籍記載和臨床常用的經(jīng)驗(yàn)方藥，也是抗感染新藥研發(fā)的源泉。青蒿素的發(fā)現(xiàn)就是用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)發(fā)掘中醫(yī)藥寶庫取得的偉大成就，成為人類抗擊瘧疾的有效武器。WHO全球監(jiān)測報(bào)告對(duì)全球范圍內(nèi)抗菌、抗真菌、抗病毒和抗寄生蟲藥物抵抗情況進(jìn)行了概述[16]，提出迫切需要開發(fā)新的更強(qiáng)的藥物和疫苗。因此，需要從新的來源開發(fā)新的預(yù)防和治療藥物[17]，中醫(yī)藥偉大寶庫值得深入挖掘。

3.3 藥物優(yōu)勢(shì) 中醫(yī)藥防治感染病具有簡便廉驗(yàn)的綜合優(yōu)勢(shì)。①主動(dòng)及時(shí)干預(yù)。采用辨證論治來指導(dǎo)遣方用藥，可以應(yīng)對(duì)不同病原微生物引發(fā)的疾病，具有主動(dòng)性和及時(shí)性，而不至于因病因不清而束手無策；中藥還可以通過調(diào)整人體狀態(tài)，發(fā)揮預(yù)防感染病的作用。②扶正祛邪，對(duì)抗與保護(hù)結(jié)合。中醫(yī)藥是通過多途徑、多環(huán)節(jié)發(fā)揮扶正驅(qū)邪作用，既有一定直接抑殺細(xì)菌、病毒的作用，又有對(duì)毒素的清除作用。通過調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，發(fā)揮穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境和保護(hù)臟器等多重作用。③后期調(diào)理，促進(jìn)修復(fù)。感染性疾病后期的機(jī)體組織器官的損傷是一大問題。中醫(yī)藥可以促進(jìn)毒素清除和損傷組織的修復(fù)，具有調(diào)理的優(yōu)勢(shì)。如SARS及其他熱病康復(fù)階段，患者出現(xiàn)低熱，采用中醫(yī)益氣養(yǎng)陰方藥能起到很好效果；呼吸道感染后期余邪未盡，咳嗽遷延不愈，采用中醫(yī)宣肺理氣、疏風(fēng)止咳方藥療效較好。④中西協(xié)同，減少耐藥。運(yùn)用中藥方劑治療感染病，與西藥聯(lián)用具有協(xié)同增效的潛力，可減少抗生素用量，還可以應(yīng)對(duì)西藥耐藥問題。研究表明，大黃、黃芩、蒼術(shù)、金銀花等對(duì)耐藥質(zhì)粒的具有消除作用，可能具有逆轉(zhuǎn)耐藥[18-19]。

中藥抗感染制劑在臨床廣泛應(yīng)用，有湯劑、片劑、膠囊劑、口服液、顆粒劑、酊劑、注射劑等劑型。不同的劑型有各自不同的特點(diǎn)。如中藥注射劑具有起效迅速的特點(diǎn)，開辟了中藥新的給藥途徑，在嚴(yán)重傳染性疾病救治中發(fā)揮了重要作用。對(duì)于不同病原體導(dǎo)致的感染性疾病，不同中藥的功效也有所側(cè)重（表1）。

4 研究方向與重點(diǎn)任務(wù)

耐藥超級(jí)細(xì)菌和病毒的出現(xiàn)，引起世界范圍的重視。2016年在中國召開的G20峰會(huì)和第九屆全球健康促進(jìn)大會(huì)均提出了要應(yīng)對(duì)抗生素耐藥問題?！抖畤瘓F(tuán)領(lǐng)導(dǎo)人杭州峰會(huì)公報(bào)》中列舉影響世界經(jīng)濟(jì)的深遠(yuǎn)，包括英國脫歐、氣候變化、難民、恐怖主義、抗生素耐藥性等5項(xiàng)?？梢姡瑧?yīng)對(duì)抗生素耐藥已經(jīng)成為國際重大問題。為加強(qiáng)抗菌藥物管理，遏制細(xì)菌耐藥，國家衛(wèi)計(jì)委會(huì)同14個(gè)部委于2016年發(fā)布了我國《遏制細(xì)菌耐藥國家行動(dòng)計(jì)劃（2016-2020年）》[20]。

應(yīng)對(duì)抗生素耐藥及感染性疾病，中醫(yī)藥具有鮮明的優(yōu)勢(shì)，大有可為；將中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)“繼承好、發(fā)展好、利用好”，將大有作為。但也存在臨床研究質(zhì)量不高、基礎(chǔ)研究不深、研究隊(duì)伍不強(qiáng)、防治體系不健全問題。發(fā)揮中醫(yī)藥防治感染病的優(yōu)勢(shì)，應(yīng)強(qiáng)化中醫(yī)防治感染病的科學(xué)研究，促進(jìn)中醫(yī)傳統(tǒng)理論與現(xiàn)代科技相結(jié)合。

4.1 文獻(xiàn)經(jīng)驗(yàn)的挖掘整理研究 對(duì)古籍文獻(xiàn)進(jìn)行整理研究，是首要任務(wù)。青蒿素的發(fā)現(xiàn)得益于古籍記載經(jīng)驗(yàn)的啟發(fā)。文獻(xiàn)整理不局限于方藥，還要關(guān)注特殊制法和用法。對(duì)臨床醫(yī)師和民間用藥經(jīng)驗(yàn)也需要加強(qiáng)收集整理。

4.2 抗生素替代研究 對(duì)已上市中成藥或其他療法進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，對(duì)確有類似抗生素作用、或與抗生素有協(xié)同作用、或有清除細(xì)菌毒素作用的療法，在臨床和基礎(chǔ)研究證據(jù)基礎(chǔ)上，加強(qiáng)臨床推廣應(yīng)用。

4.3 協(xié)同增效方案的評(píng)價(jià)研究 目前，臨床上常常是中藥和西藥聯(lián)用。中西藥聯(lián)用是否能協(xié)同增效，需要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，揭示作用規(guī)律，為臨床合理使用提供依據(jù)。

4.4 臨床診療指南和規(guī)范研究 對(duì)中醫(yī)藥防治感染病的臨床診療實(shí)踐進(jìn)行規(guī)范，通過制定臨床診療指南及實(shí)施細(xì)則，促進(jìn)中醫(yī)藥合理、規(guī)范使用，提高臨床療效。

4.5 中藥作用機(jī)制研究 中藥抗感染的作用不是單一的抑殺病原體（病毒、細(xì)菌等），而是抗菌抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、毒素清除、消除耐藥等復(fù)合作用。但中藥是如何抑制或殺滅病原體、如何調(diào)節(jié)免疫、如何延緩或逆轉(zhuǎn)耐藥、如何促進(jìn)機(jī)體修復(fù)的機(jī)理還不清楚，需要加強(qiáng)研究。機(jī)制研究將有力推動(dòng)中藥合理使用、新適應(yīng)癥發(fā)現(xiàn)和新藥研發(fā)。

4.6 新藥創(chuàng)制研究 開展基于中藥的新型抗感染現(xiàn)代中藥研究，意義重大。藥物、細(xì)菌、機(jī)體三者之間是相互作用的關(guān)系，這種關(guān)系在研究設(shè)計(jì)中應(yīng)該得到關(guān)注。在臨床常用中藥或方劑基礎(chǔ)上，加強(qiáng)物質(zhì)基礎(chǔ)研究，為新藥開發(fā)奠定基礎(chǔ)，并研制出高效、速效，使用方便的新制劑、新品種，不斷適應(yīng)感染病防治的迫切需求。

2016年，中國中醫(yī)科學(xué)院啟動(dòng)了“中醫(yī)藥替代抗生素”研究專項(xiàng)，由國家中醫(yī)藥管理局王國強(qiáng)和中國中醫(yī)科學(xué)院張伯禮組織實(shí)施。中醫(yī)藥抗生素替代相關(guān)研究方向和任務(wù)已被列入國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)、中醫(yī)藥現(xiàn)代化重點(diǎn)研究專項(xiàng)和國際合作專項(xiàng)，這將推動(dòng)中醫(yī)藥抗感染研究實(shí)現(xiàn)跨越式發(fā)展，產(chǎn)出更多成果，為感染病防治提供中國式辦法，為人類健康做出貢獻(xiàn)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Ren Minghui. Endemic infectious diseases： the next 15 years[EB/OL]. （2016-08-17） [2017-04-12]. http：//www. who. int/mediacentre/commentaries/2016/Endemic-infectious-diseases-next-15-years/en/.