口服鹽酸莫西沙星片致藥物性肝損害1例分析

李錦+黃仲義

摘 要 目的：分析口服鹽酸莫西沙星片致藥物性肝損害的發(fā)生情況。方法：選取口服鹽酸莫西沙星片抗感染治療后出現(xiàn)藥物性肝損害的1例患者，回顧性分析其臨床資料。結(jié)果：經(jīng)停用鹽酸莫西沙星片并予以積極治療，患者各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)值均恢復(fù)正常，肝功能得到較好恢復(fù)。結(jié)論：對(duì)口服鹽酸莫西沙星片治療的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，如見(jiàn)出現(xiàn)藥物性肝損害證據(jù)時(shí)需及時(shí)處理，保證患者安全。

關(guān)鍵詞 藥物性肝損害 鹽酸莫西沙星 藥物不良反應(yīng)

中圖分類(lèi)號(hào)：R978.1； R994.11 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2017）07-0072-03

Analysis of a case of liver injury induced by oral administration of moxifloxacin hydrochloride tablets

LI Jin*， HUANG Zhongyi

（Pengpu Village Street Community Health Service Center of Jingan District， Shanghai 200435， China）

ABSTRACT Objective： To analyze the liver injury caused by oral moxifloxacin hydrochloride tablets. Methods： Clinical data from a case of patient suffering moxifloxacin hydrochloride-induced liver injury were retrospectively analyzed. Results： The laboratory parameters of the patient returned to normal and his liver function was also significantly recovered after moxifloxacin hydrochloride was discontinued and symptomatic treatment was done to him. Conclusion： Patients should be closely observed when moxifloxacin hydrochloride tablets are orally taken and should be timely treated if the evidence related to drug-induced liver injury occurs so as to ensure the safety of medication.

KEY WORDS drug-induced liver injury； moxifloxacin hydrochloride； adverse drug reaction

喹諾酮類(lèi)藥物已有近60年的臨床應(yīng)用歷史。早期的喹諾酮類(lèi)藥物抗菌譜窄，僅覆蓋革蘭陰性腸道桿菌，臨床應(yīng)用少，對(duì)其不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)也少。鹽酸莫西沙星為臨床應(yīng)用廣泛的第四代喹諾酮類(lèi)藥物，近年來(lái)國(guó)內(nèi)對(duì)其不良反應(yīng)的報(bào)告漸多[1]。本文報(bào)告1例我們?cè)谂R床工作中發(fā)現(xiàn)的鹽酸莫西沙星片所致藥物性肝損害病例，旨在為臨床安全用藥提供參考。

1 病例介紹

病史摘要：

現(xiàn)病史：一患者，女性，73歲，16年前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)口干、多飲、多尿，查血糖水平升高后開(kāi)始接受口服降血糖藥物治療，曾口服過(guò)瑞格列奈片（諾和龍）、阿卡波糖片（拜糖平）等多種藥物。4年前因血糖控制差，改用胰島素治療，目前使用的是皮下注射用精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液（優(yōu)泌林。2次/d），平時(shí)飲食控制一般，不監(jiān)測(cè)血糖水平。入院前2周體檢中發(fā)現(xiàn)空腹血糖水平為12 mmol/L，但無(wú)手足麻木、無(wú)便秘與腹瀉交替、無(wú)視物模糊、無(wú)泡沫尿，以“進(jìn)一步調(diào)整血糖水平及評(píng)估糖尿病相關(guān)并發(fā)癥”為由于11月18日被收治入院。

基礎(chǔ)疾?。河懈哐獕菏?0年，有心律失常史。

過(guò)敏史：無(wú)過(guò)敏史。

個(gè)人史：出生于上海，生長(zhǎng)于上海，從事職員工作，否認(rèn)吸煙史，否認(rèn)飲酒史，否認(rèn)藥物嗜好，否認(rèn)疫水、疫區(qū)接觸史，無(wú)工業(yè)毒物、粉塵和放射性物質(zhì)接觸史，無(wú)治游史。

入院輔助檢查：

血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)，6.7×109/L；中性粒細(xì)胞比率，44.9%；中性粒細(xì)胞數(shù)，3.01×109/L。

超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）：3.2 mg/L。

肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase， ALT），17 IU/L；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase， AST），16 IU/L；谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（glutamyltransferase， GGP），17 IU/L；堿性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP），35 IU/L。

治療經(jīng)過(guò)：

入院后第5天即11月22日患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.9 ℃，伴有咳嗽、咳痰、氣促。初步判斷為上呼吸道感染，給予注射用頭孢西丁鈉（經(jīng)靜脈滴注，2 g/12 h）、鹽酸莫西沙星片（拜復(fù)樂(lè)?？诜?，400 mg/d）抗感染治療。血常規(guī)檢查顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為9.73×109/L、中性粒細(xì)胞比率為82.6%、中性粒細(xì)胞數(shù)為8.04×109/L，數(shù)值均明顯升高。用藥治療3 d，患者體溫不退。體檢發(fā)現(xiàn)，右下肺聞及濕啰音，兩肺聞及哮鳴音。hs-CRP值為92.2 mg/L，明顯升高?？紤]為肺部感染。將注射用頭孢西丁鈉改為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（他唑仙。經(jīng)靜脈滴注，4.5 g/8 h），同時(shí)繼續(xù)使用鹽酸莫西沙星片治療。但改用藥物后患者背部出現(xiàn)皮膚發(fā)紅，診斷為過(guò)敏。經(jīng)呼吸科會(huì)診，再將注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉改為注射用美羅培南（倍能。經(jīng)靜脈滴注，0.5 g/8 h）并繼續(xù)使用鹽酸莫西沙星片抗感染治療，同時(shí)加用氨溴索片化痰、注射用多索茶堿平喘、復(fù)方甲氧那明膠囊改善過(guò)敏癥狀。6 d后，患者體溫略有下降，其他癥狀稍有改善。

11月30日檢查患者肝功能，結(jié)果顯示ALT水平為141 IU/L、AST水平為77 IU/L、GGP水平為137 IU/L、ALP水平為95 IU/L。查病毒性肝炎標(biāo)志物均顯示為陰性。由于患者用藥品種多，臨床一時(shí)難以診斷。不過(guò)，查看鹽酸莫西沙星片說(shuō)明書(shū)，內(nèi)記載有肝功能異常的罕見(jiàn)不良反應(yīng)，請(qǐng)藥劑科資深臨床藥師會(huì)診后判斷有藥物性肝損害可能。遂停用鹽酸莫西沙星片，改用注射用頭孢呋辛鈉（經(jīng)靜脈滴注，2.25 g/12 h）繼續(xù)抗感染治療，同時(shí)及時(shí)給予雙環(huán)醇片（百賽諾?？诜?，3次/d、25 mg/次）、多烯磷脂膽堿膠囊（易善復(fù)?？诜?，3次/d、456 mg/次）、注射用還原型谷胱甘肽（阿拓莫蘭。經(jīng)靜脈滴注，1.8 g/d）保肝治療，針對(duì)低蛋白血癥（白蛋白值為24 g/L）給予人血白蛋白治療。

治療結(jié)果：

經(jīng)以上藥物治療5 d后對(duì)患者進(jìn)行相關(guān)檢查，結(jié)果顯示其白細(xì)胞計(jì)數(shù)為6.94×109/L、中性粒細(xì)胞比率為51.1%、中性粒細(xì)胞數(shù)為3.55×109/L、hs-CRP值為40.3 mg/L、ALT水平為42 IU/L、AST水平為20 IU/L、ALP水平為67 IU/L、血清總膽紅素水平為13.3 μmol/L、血紅蛋白水平為11.5 μmol/L，均恢復(fù)正常，肝功能得到較好恢復(fù)。繼續(xù)抗感染治療。

2 分析與討論

2.1 從鹽酸莫西沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分析

鹽酸莫西沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)明顯不同于其他氟喹諾酮類(lèi)藥物，是環(huán)丙沙星的衍生物，但具有更廣的抗菌譜，對(duì)革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌及非典型病原體（支原體、衣原體、軍團(tuán)桿菌）均有良好的抗菌活性，能較全面地覆蓋可引起社區(qū)獲得性呼吸道感染的常見(jiàn)病原體，臨床應(yīng)用廣泛。不過(guò)，鹽酸莫西沙星的不良反應(yīng)也與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。相關(guān)研究提示，鹽酸莫西沙星的肝毒性與其結(jié)構(gòu)中N1位上的2，4-二氟苯取代基有較大關(guān)系，人服用后可出現(xiàn)肝功能生化指標(biāo)值升高[2]，因此不可長(zhǎng)期服用鹽酸莫西沙星，以避免導(dǎo)致肝損害。本患者在入院前曾斷斷續(xù)續(xù)服用過(guò)鹽酸莫西沙星，服用時(shí)間長(zhǎng)可能是其出現(xiàn)肝功能異常的原因之一。

2.2 從鹽酸莫西沙星的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)分析

鹽酸莫西沙星在人體內(nèi)主要經(jīng)肝臟代謝而不依賴(lài)細(xì)胞色素P450酶，發(fā)生藥物間相互作用的可能性小。

藥物在體內(nèi)一般要經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期的時(shí)間才會(huì)被全部清除。在連續(xù)給藥的情況下，當(dāng)前一次給藥未被清除完全時(shí)便后續(xù)給藥，藥物的血藥谷濃度會(huì)隨給藥次數(shù)的增加而穩(wěn)步提高。若藥物在體內(nèi)符合線(xiàn)性消除規(guī)律，則通常經(jīng)過(guò)6 ～ 7個(gè)半衰期的時(shí)間后，藥物的血藥谷濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)。此時(shí)，血藥濃度將在穩(wěn)態(tài)谷濃度的基礎(chǔ)上提高，且血藥峰濃度也將提高，從而產(chǎn)生藥物蓄積。另外，鹽酸莫西沙星在女性中的血藥濃度較在男性中略高[2]。因此，臨床藥師判斷本患者可能已發(fā)生多次服用鹽酸莫西沙星后產(chǎn)生的藥物蓄積。

2.3 鹽酸莫西沙星致肝損害發(fā)生的時(shí)間

檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，服用鹽酸莫西沙星至出現(xiàn)藥物性肝損害的時(shí)間一般為1 ～ 5 d，保肝治療5 d ～ 1個(gè)月后肝功能恢復(fù)正常。國(guó)外Soto等[3]報(bào)告，一患者服用鹽酸莫西沙星治療結(jié)束后3周出現(xiàn)黃疸、瘙癢，引起急性肝損害。

本患者服用鹽酸莫西沙星后出現(xiàn)肝功能損害的時(shí)間較文獻(xiàn)報(bào)告的晚，但肝功能恢復(fù)時(shí)間較快：服用鹽酸莫西沙星8 d后發(fā)生肝功能異常情況，保肝治療5 d后恢復(fù)正常。

2.4 其他有關(guān)鹽酸莫西沙星致肝損害的文獻(xiàn)報(bào)告

國(guó)外曾有鹽酸莫西沙星致肝衰竭的病例報(bào)告[4]，國(guó)內(nèi)近年也有鹽酸莫西沙星致肝功能異常的病例報(bào)告[5]。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在2011年發(fā)布的喹諾酮類(lèi)藥物不良反應(yīng)匯總信息中特別指出，在鹽酸莫西沙星的不良反應(yīng)報(bào)告中，肝損害的占比相對(duì)較高：鹽酸莫西沙星致肝損害病例共62例，占其不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)的2%，其中嚴(yán)重病例15例，占肝損害病例的24.2%[6]。這些數(shù)據(jù)表明，鹽酸莫西沙星確有致肝損害的可能。

2.5 對(duì)本患者處理措施得當(dāng)致其恢復(fù)較好

本患者是在住院治療期間常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能時(shí)發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)了肝損害的，因此發(fā)現(xiàn)比較及時(shí)，并立即停用了可能導(dǎo)致肝酶水平異常的藥物。在確?？垢腥局委熈Χ燃隘煶痰那疤嵯拢?jīng)調(diào)整抗菌藥物并加強(qiáng)肝功能監(jiān)測(cè)，且在保肝治療方面選用了可改善肝損害及降低肝轉(zhuǎn)氨酶水平的藥物[7]，治療和處置措施得當(dāng)，患者肝功能迅速恢復(fù)，預(yù)后良好。這也證實(shí)了鹽酸莫西沙星確為導(dǎo)致患者肝損害的藥物。

3 小結(jié)

臨床藥師建議，臨床上在使用鹽酸莫西沙星時(shí)不僅應(yīng)重視其抗菌效應(yīng)，也應(yīng)密切關(guān)注其不良反應(yīng)，用藥前詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者的過(guò)敏史和用藥史，用藥過(guò)程中完善相關(guān)檢查，并在用藥前進(jìn)行1次肝功能檢查，待治療結(jié)束后3 ～ 4 d再?gòu)?fù)查1次。當(dāng)見(jiàn)患者ALT和AST水平升高、尤其是出現(xiàn)黃疸時(shí)應(yīng)高度重視，及時(shí)停藥并給予保肝治療，避免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)

[1] 胡明禮. 國(guó)內(nèi)莫西沙星不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J]. 藥學(xué)服務(wù)與研究， 2007， 7（4）： 281-283.

[2] 劉銀萍， 秦玉花， 白楠， 等. 莫西沙星在中國(guó)健康受試者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志， 2015， 13（31）： 1255-1257.

[3] Soto S， López-Rosés L， Avila S， et al. Moxifloxaein-induced acute liver injury [J]. Am J Gastroenteral， 2002， 97（7）： 1853-1854.

[4] Nori S， Nebesio C， Brashear R， et al. Moxifloxacin-associated drug hypersensitivity syndrome with toxic epidermal necrolysis and fulminant hepatic failure [J]. Arch Dermatol， 2004， 140（12）： 1537-1538.

[5] 王蘭霞， 強(qiáng)生萍. 莫西沙星致肝功能異常1例[J]. 中國(guó)藥物警戒， 2012， 9（7）： 445-446.

[6] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局提醒關(guān)注喹諾酮類(lèi)藥品的不良反應(yīng)[J]. 中國(guó)藥事， 2011， 25（2）： 149.

[7] 曹悅. 肝功能不全患者如何選用抗菌藥物[J]. 科學(xué)之友， 2010（12）： 134-135.