全軍ADR監(jiān)測(cè)中心2011 – 2016年273例風(fēng)險(xiǎn)病例報(bào)告分析

趙 靚，郭代紅，陳 超，趙博宇，田小燕，趙粟裕，趙鵬芝

（11.解放軍總醫(yī)院全軍ADR監(jiān)測(cè)中心，北京 100853；2.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 401331）

全軍ADR監(jiān)測(cè)中心2011 – 2016年273例風(fēng)險(xiǎn)病例報(bào)告分析

趙 靚1，郭代紅1，陳 超1，趙博宇2，田小燕2，趙粟裕1，趙鵬芝

（11.解放軍總醫(yī)院全軍ADR監(jiān)測(cè)中心，北京 100853；2.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 401331）

目的：系統(tǒng)總結(jié)解放軍ADR監(jiān)測(cè)中心風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)篩選、反饋、利用工作，分析風(fēng)險(xiǎn)病例報(bào)告的臨床特點(diǎn)、規(guī)律和相關(guān)因素。方法：采用回顧性分析方法，對(duì)2011 – 2016年期間發(fā)布的60期《嚴(yán)重ADR報(bào)告月度分析簡(jiǎn)報(bào)》273例風(fēng)險(xiǎn)病例相關(guān)特征因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：273例病例中，新發(fā)嚴(yán)重ADR 186例，集中趨勢(shì)41例，加關(guān)注35例，死亡11例；男女比例為1.44 : 1，平均年齡（52.98 ± 18.10）歲，構(gòu)成比最大的年齡群為60 ～ 74歲；靜脈給藥為主要給藥途徑（65.20%），ADR多發(fā)生于用藥后1 d以?xún)?nèi)（61.17%），涉及可疑藥品以中藥或中成藥與抗感染藥物構(gòu)成比最高（21.25%，12.82%），所有風(fēng)險(xiǎn)病例以免疫疾病及感染、肝膽疾病構(gòu)成比最高（28.29%，12.83%）；不合理用藥19例（6.96%）。結(jié)論：實(shí)施月度簡(jiǎn)報(bào)制度是篩選風(fēng)險(xiǎn)警示信息的有效手段，能夠提供值得進(jìn)一步驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)；新發(fā)嚴(yán)重病例為風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)主要來(lái)源，臨床用藥時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注；臨床應(yīng)提高ADR警戒意識(shí)，注意規(guī)避不合理用藥導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)。

藥品不良反應(yīng)；風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)；合理用藥

“軍隊(duì)ADR監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)”推廣應(yīng)用10年來(lái)，解放軍ADR監(jiān)測(cè)中心（簡(jiǎn)稱(chēng)全軍中心）數(shù)據(jù)庫(kù)中，來(lái)自159個(gè)網(wǎng)點(diǎn)醫(yī)院的ADR報(bào)表數(shù)、質(zhì)量均得到顯著提升[1-3]，全程電子化報(bào)告率95.65%。在此基礎(chǔ)上針對(duì)每月收到的近2000例報(bào)表進(jìn)行核實(shí)評(píng)價(jià)，并開(kāi)展深層次風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘，已成為常規(guī)定期工作。2011年11月全軍中心開(kāi)始發(fā)布《嚴(yán)重ADR報(bào)告月度分析簡(jiǎn)報(bào)》（簡(jiǎn)稱(chēng)月度簡(jiǎn)報(bào)），從每月報(bào)告中篩選有臨床警示意義的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，結(jié)合文獻(xiàn)閱讀深度分析后，撰寫(xiě)簡(jiǎn)報(bào)并發(fā)往各網(wǎng)點(diǎn)單位。該舉措實(shí)施至今已5周年60期，風(fēng)險(xiǎn)病例報(bào)告273例。筆者對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行階段性的系統(tǒng)梳理、歸納、統(tǒng)計(jì)，以總結(jié)經(jīng)驗(yàn)、分析成效，更好的做好ADR風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘工作。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

采用回顧性研究方法，收集2011年11月–2016年10月期間全軍中心發(fā)布的月度簡(jiǎn)報(bào)60期、273例典型病例相關(guān)數(shù)據(jù)，包括風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別，患者年齡、性別、相關(guān)用藥情況，ADR潛伏時(shí)間、表現(xiàn)分類(lèi)等。按風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別將警示信息分為死亡病例、新發(fā)嚴(yán)重、集中趨勢(shì)（同一月度、同一廠家、同一藥品導(dǎo)致的相同ADR累計(jì)超過(guò)2例）、加關(guān)注（重點(diǎn)監(jiān)測(cè)品種、高風(fēng)險(xiǎn)品種、新藥等引起的較有意義的嚴(yán)重ADR）4類(lèi)。參照第17版《新編藥物學(xué)》[4]對(duì)可疑藥品進(jìn)行分類(lèi)。根據(jù)2015版《WHO-ART術(shù)語(yǔ)集》進(jìn)行ADR表現(xiàn)分類(lèi)。

1.2 處理方法

運(yùn)用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料描述采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料描述采用頻數(shù)（構(gòu)成比）表示。統(tǒng)計(jì)過(guò)程中，同一例ADR報(bào)告可包含屬于不同分類(lèi)的數(shù)個(gè)臨床癥狀，因此合計(jì)例次會(huì)多于ADR報(bào)告例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別分布

按風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別統(tǒng)計(jì)，273例中新發(fā)嚴(yán)重病例最多（186例，68.13%）；集中趨勢(shì)41例，加關(guān)注35例，死亡病例11例。11例死亡病例中，3例為抗腫瘤藥引起的過(guò)敏反應(yīng)或肝臟毒性，3例為非離子型碘造影劑引起的過(guò)敏性休克，3例為抗感染藥引起的過(guò)敏性休克或重癥藥疹，中藥引起的肝衰竭1例、溶栓藥引起的腦出血1例。

2.2 患者年齡與性別分布

273例ADR報(bào)告中，女性患者112例，男性患者161例，男女比例1.44 : 1；年齡最小1歲，最大91歲，平均（52.98 ± 18.10）歲，構(gòu)成比最大人群為60 ～ 74歲患者（見(jiàn)表1）。

2.3 藥物劑型及給藥途徑分布

273例ADR報(bào)告中，涉及藥品劑型以注射劑最多（68.86%），其次是口服制劑（30.40%），其他劑型僅占0.74%。給藥途徑以靜脈給藥為主（65.20%），其次是口服（30.04%），其他給藥方式占4.76%。

2.4 可疑藥品分布

273例ADR報(bào)告涉及可疑藥品分類(lèi)及風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別分布見(jiàn)表2。結(jié)果顯示，中藥或中成藥構(gòu)成比最高（21.25%），其次為抗感染藥物（12.82%）。除主要作用于泌尿和生殖系統(tǒng)的藥物外，其他種類(lèi)藥物風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別分布均以新發(fā)嚴(yán)重為主，其中中藥與中成藥相關(guān)新發(fā)嚴(yán)重ADR最多（51例次）。

2.5 ADR表現(xiàn)分類(lèi)情況

對(duì)ADR表現(xiàn)分類(lèi)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，如表3所示，免疫疾病及感染占28.29%，其次為肝膽疾病（12.83%），其中構(gòu)成比最高的分別為過(guò)敏性休克（72例次）、肝功能異常（26例次）。進(jìn)一步分析顯示，91.67%的過(guò)敏性休克發(fā)生于用藥后30 min內(nèi)，91.67%為靜脈給藥；76.92%的肝功能異常為口服給藥，80.77%發(fā)生于用藥后7 d ～ 3個(gè)月。除內(nèi)分泌疾病外，均以新發(fā)嚴(yán)重ADR為主。

3 討論

3.1 實(shí)施月度簡(jiǎn)報(bào)制有助于深化風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘、強(qiáng)化信息反饋效果

近年來(lái)全軍中心持續(xù)深化數(shù)據(jù)信號(hào)挖掘，增加向各網(wǎng)點(diǎn)單位的信息反饋形式，并逐漸形成較為完善的風(fēng)險(xiǎn)警示信號(hào)提取、分析、反饋工作模式。月度簡(jiǎn)報(bào)自2011年11月至今已經(jīng)發(fā)布5周年60期，均是從當(dāng)月報(bào)告中篩選有警示意義的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，結(jié)合文獻(xiàn)閱讀深度分析后撰寫(xiě)并發(fā)往各網(wǎng)點(diǎn)單位。自2012年4月起，基于月度簡(jiǎn)報(bào)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)二次篩選，并每季度提交國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心進(jìn)行信號(hào)討論交流。對(duì)列入重點(diǎn)分析的品種，接受?chē)?guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心項(xiàng)目委托做進(jìn)一步安全性評(píng)價(jià)。實(shí)施月度簡(jiǎn)報(bào)制度這一舉措，在常規(guī)ADR信息反饋基礎(chǔ)上增加了深層次的典型病例分析，及時(shí)提供了更深度的臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)參考，是對(duì)相關(guān)網(wǎng)點(diǎn)單位上報(bào)ADR報(bào)告質(zhì)量的肯定和激勵(lì)，也提供了ADR監(jiān)測(cè)中值得進(jìn)一步驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)[5]，也提升了軍隊(duì)ADR監(jiān)測(cè)人員的工作技能。

3.2 風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別情況分析

3.2.1 新發(fā)嚴(yán)重 273例風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)主要為新發(fā)嚴(yán)重病例（186例），分析其原因是目前部分藥品說(shuō)明書(shū)過(guò)于簡(jiǎn)單，ADR相關(guān)內(nèi)容有待完善。為此，我們每季度做進(jìn)一步篩選，以季度報(bào)告形式提交國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心高風(fēng)險(xiǎn)新發(fā)嚴(yán)重警示信息，提出說(shuō)明書(shū)修改建議，以期促進(jìn)生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)、并完善說(shuō)明書(shū)內(nèi)容。

3.2.2 集中趨勢(shì) 該類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)病例旨在臨床發(fā)生批號(hào)集中病例時(shí)重點(diǎn)考慮藥物質(zhì)量安全，但深度分析顯示，273例病例中存在不合理用藥19例，40例集中趨勢(shì)中分布最多，占10例，劑型以注射劑為主。臨床上不合理用藥與藥源性疾病的發(fā)生密切相關(guān)[6]，而注射劑的不合理用藥易致嚴(yán)重后果，所以用藥是否合理規(guī)范在ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)中也應(yīng)引起重視。

表2 可疑藥品種類(lèi)及風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別分布Tab 2 Distribution of suspicious drug category and risk type

表3 ADR表現(xiàn)分類(lèi)及風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別分布Tab 3 Distribution of ADR manifestation and risk type

3.2.3 死亡病例、加關(guān)注 這兩類(lèi)均為監(jiān)測(cè)工作中的重點(diǎn)。35例加關(guān)注均從重點(diǎn)監(jiān)測(cè)品種、高風(fēng)險(xiǎn)品種、新藥等引起的較有意義的嚴(yán)重ADR展開(kāi)，深入分析致病機(jī)理、歸納總結(jié)高危因素，為臨床規(guī)避用藥風(fēng)險(xiǎn)提供切實(shí)可行的思路。11例死亡病例中抗腫瘤藥、診斷用藥、抗感染藥物最多，其中抗腫瘤藥嚴(yán)重ADR發(fā)生率高且用藥人群均為重癥患者，基礎(chǔ)狀態(tài)差，一旦出現(xiàn)ADR往往病情進(jìn)展迅速，救治不及時(shí)或可導(dǎo)致死亡[7]；3例診斷用藥致死亡病例均為非離子型碘造影劑導(dǎo)致過(guò)敏性休克，該類(lèi)ADR在臨床較為常見(jiàn)[8]；3例抗感染藥物所致死亡病例均為過(guò)敏性休克或重癥藥疹所致，與文獻(xiàn)報(bào)道的過(guò)敏性休克與重癥藥疹為最多見(jiàn)抗感染藥致危及生命的ADR結(jié)果相一致[9]。

3.3 用藥特征分析

發(fā)生人群中男性患者明顯較多，或與軍隊(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)男性患者占比較高有關(guān)。60 ～ 74歲及45 ～ 59歲患者所占比例分別為30.77%及28.21%，符合中老年患者機(jī)體功能減退、藥物代謝緩慢、耐受性差[10]，為發(fā)生ADR的高危人群。給藥途徑以靜脈給藥構(gòu)成比最高，因其直接入血，受pH值、滲透壓、微粒及內(nèi)毒素含量等因素影響，導(dǎo)致安全風(fēng)險(xiǎn)較大[2,11]。因此臨床用藥應(yīng)注意綜合考慮，對(duì)高危患者加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，盡可能減少靜脈給藥，以降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 涉及藥品與累及系統(tǒng)/器官

涉及可疑藥品中藥或中成藥遠(yuǎn)多于其他藥物，且以新發(fā)嚴(yán)重病例數(shù)量最多（51例），中老年患者用中藥或中成藥的人群較大，但這類(lèi)藥物說(shuō)明書(shū)不完善者較多，導(dǎo)致病人ADR警惕意識(shí)不足；其次是抗感染藥物，其在臨床應(yīng)用范圍廣，使用率高。累及系統(tǒng)/器官損害中，免疫疾病及感染與肝膽疾病最為常見(jiàn)，其中以過(guò)敏性休克、肝功能損害最多。與文獻(xiàn)[12]報(bào)道結(jié)果類(lèi)似，過(guò)敏性休克多發(fā)生于用藥后30 min內(nèi)，以靜脈給藥為主；肝功能損害多發(fā)于用藥后7 d ～ 3個(gè)月，口服給藥最為常見(jiàn)[13]。對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)品種的重點(diǎn)事件，臨床應(yīng)針對(duì)其特征因素采取相應(yīng)防范措施，以避免嚴(yán)重ADR的發(fā)生。

綜上，解放軍ADR監(jiān)測(cè)中心實(shí)施月度簡(jiǎn)報(bào)制度5年來(lái)，不僅深化了ADR監(jiān)測(cè)信息的利用、反饋效率，幫助各網(wǎng)點(diǎn)單位促進(jìn)安全合理用藥，還通過(guò)定期向國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心提供高風(fēng)險(xiǎn)新發(fā)嚴(yán)重警示信息，以促進(jìn)生產(chǎn)企業(yè)完善說(shuō)明書(shū)，對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)防范的各環(huán)節(jié)均起到了積極作用；273例ADR報(bào)告提供了ADR監(jiān)測(cè)中值得進(jìn)一步驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)；臨床用藥應(yīng)提高ADR警戒意識(shí)，注意規(guī)避不合理用藥導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)。

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The analysis of 273 cases of risk case reports by ADR monitoring center during 2011 – 2016

ZHAO Liang1, GUO Dai-hong1, CHEN Chao1, ZHAO Bo-yu2, TIAN Xiao-yan2, ZHAO Su-yu1, ZHAO Peng-zhi1
(1. PLA ADR Monitoring Center, Beijing 100853, China; 2. College of Pharmacy, Chongqing Medical University, Chongqing 401331, China)

Objective:To summarize the screening, feedback and utilization of the risk signals of the PLA ADR monitoring center, and to analyze the clinical characteristics, rules and relevant factors of case reports.Methods:A retrospective analysis was conducted to analyze the risk factors associated with the 60 monthly serious ADR monthly reports published from 2011 to 2016.Results:Among the 273 risk cases, 186 were new cases, 41 were concentrated, 35 were concerned and 11 were dead. The ratio of male to female was 1.44 : 1, the average age was (52.98 ± 18.10) years, the age group with the highest proportion was 60 – 74 years old; intravenous administration was the main route of administration (65.20%), 61.17% cases occurred within 1 day after treatment, most of the suspected drug was traditional Chinese medicine or anti-infective drugs (21.25%, 12.82%, respectively). Among all the risk cases, the highest proportion (28.29%, 12.83% respectively) was immune diseases and infection, and 19 cases (6.96%) were irrational uses of drugs.Conclusion:The implementation of the monthly bulletin system is an effective means to screen the risk warning information. The new cases should be the main source of the risk signals, and the clinical medication should be paid more attentions.

Adverse drug reaction; Risk signal; Rational drug use

R969.3

A

1672 – 8157(2017)02 – 0102 – 05

2017-01-04

2017-02-17）

2014全軍后勤科研重點(diǎn)項(xiàng)目（BWS14R039）

郭代紅，女，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：臨床藥學(xué)與藥物警戒。E-mail：guodh301@163.com

趙靚，女，藥師，研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：zhaoliang032@126.com