制藥設(shè)備定期回顧的探討

路佳特

摘 要：從法規(guī)角度、工藝層面、設(shè)備本身功能等角度出發(fā)，探討設(shè)備定期回顧的目的、內(nèi)容和要求，包括廠房設(shè)施、公用系統(tǒng)和設(shè)備。設(shè)備定期回顧本身的主要目的是通過審核偏差、變更、維修維護(hù)、工藝相關(guān)數(shù)據(jù)的趨勢等角度，看設(shè)備是否還處于確認(rèn)狀態(tài)。另外，通過定期回顧，去發(fā)現(xiàn)設(shè)備本身存在的問題，并制定措施去糾正和預(yù)防。

關(guān)鍵詞：制藥設(shè)備 定期回顧 確認(rèn)狀態(tài)

中圖分類號：TQ460 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1672-3791（2017）03（a）-0103-03

設(shè)備從采購、設(shè)計、確認(rèn)與接收、運行和改進(jìn)，直到設(shè)備退役是設(shè)備的一整個生命周期。設(shè)備的確認(rèn)狀態(tài)從成功完成確認(rèn)開始，就正式進(jìn)入到維護(hù)和運行階段。在該階段里，法規(guī)要求要定期評估設(shè)備的確認(rèn)狀態(tài)，確保設(shè)備始終保持在良好的運行范圍內(nèi)，如果發(fā)現(xiàn)設(shè)備確認(rèn)狀態(tài)有偏離，需要重新進(jìn)行確認(rèn)或者采取其他措施。設(shè)備的生命周期可以概括為以下階段：計劃采購、明確用戶要求、確認(rèn)與接收、維持設(shè)備確認(rèn)狀態(tài)、改善、設(shè)備退役。

設(shè)備在運行過程中，隨之會產(chǎn)生幾個方面的數(shù)據(jù)和信息。比如設(shè)備在生產(chǎn)過程中可能會發(fā)生偏差，工廠對設(shè)備進(jìn)行的一些變更，設(shè)備本身產(chǎn)生的相關(guān)工藝數(shù)據(jù)和報警，設(shè)備的一些緊急維修和定期維護(hù)等方面，所有這些都反映了設(shè)備在運行中的表現(xiàn)和狀況，從這幾個方面可以推導(dǎo)和評估出設(shè)備是否還處于確認(rèn)狀態(tài)。

1 法律法規(guī)

1.1 FDA 21 CFR 211.68（b）

“Input to and output from the computer or related system of formulas or other records or data shall be checked for accuracy. The degree and frequency of input/output verification shall be based on the complexity and reliability of the computer or related system.”

對于從計算機系統(tǒng)和相關(guān)系統(tǒng)輸入和輸出的配方，或者其他記錄或數(shù)據(jù)需要檢查其準(zhǔn)確性。對于輸入和輸出核實的程度和頻率，需要基于系統(tǒng)的復(fù)雜程度和可靠性。

此處FDA的要求主要是2點：一個是檢查什么東西，另一個是檢查要基于系統(tǒng)的復(fù)雜程度和可靠性。那么企業(yè)在履行這條法規(guī)時，要研究和評估出系統(tǒng)輸入和輸出具體體現(xiàn)在何處、哪些是關(guān)鍵的，并且可以反映設(shè)備運行的準(zhǔn)確性，是否依然符合當(dāng)初的設(shè)計要求。

1.2 中國2010版GMP附件2，第九章 再確認(rèn)和再驗證

第五十條 對設(shè)施、設(shè)備和工藝，包括清潔方法應(yīng)當(dāng)進(jìn)行定期評估，以確認(rèn)它們持續(xù)保持驗證狀態(tài)。

第五十三條 當(dāng)驗證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對設(shè)施、設(shè)備和工藝等的回顧審核，來滿足再確認(rèn)或再驗證的要求。當(dāng)趨勢出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評估并采取相應(yīng)的措施。

從以上2條可見，從設(shè)備和工藝的再確認(rèn)和再驗證角度出發(fā)，通過定期回顧審核，如果確認(rèn)設(shè)施、設(shè)備和工藝依然處于確認(rèn)和驗證狀態(tài)，那么就不需要再執(zhí)行再確認(rèn)和再驗證。反之，需要進(jìn)行再確認(rèn)和再驗證，或是采取其他相應(yīng)措施。

2 定期回顧的目的和益處

定期回顧的目的主要是確保系統(tǒng)依然是滿足法規(guī)要求，適合其既定的用途，符合公司的政策和規(guī)章制度。同時，提供一個獨立的保障報告給到管理層，說明對于設(shè)備和系統(tǒng)的控制措施在發(fā)揮其功能，設(shè)備的功能運行正常，設(shè)備依然處于確認(rèn)狀態(tài)。最后，可以通過回顧找到一些運行不正常，或是無效的控制手段，告知管理層有些需要被移除取消，有的需要做一些改善。在有的公司，該定期回顧也有可能被用于實現(xiàn)生產(chǎn)的精益求精和持續(xù)改善。

3 定期回顧的執(zhí)行

3.1 定期回顧的流程

設(shè)備定期回顧大致分為：界定評估范圍、制定評估周期、確定評估項目、收集數(shù)據(jù)和評估、結(jié)論和改善計劃。

3.2 界定評估范圍

一般只有做過確認(rèn)和驗證的設(shè)備和計算機系統(tǒng)才需要進(jìn)行此類評估，這些設(shè)備在生產(chǎn)制造過程中一般都扮演比較重要的角色，一般稱為直接影響系統(tǒng)。這些設(shè)備一般都具備以下幾個特點。

（1）直接接觸產(chǎn)品，生產(chǎn)或接觸用于產(chǎn)品制造的原輔料。

（2）有清潔和消毒、滅菌的功能。

（3）直接影響產(chǎn)品質(zhì)量，或者保護(hù)產(chǎn)品的質(zhì)量。

（4）產(chǎn)生的數(shù)據(jù)用于判定產(chǎn)品釋放。

以上條件如果滿足其中一條或者以上，均需要做確認(rèn)，也就是說都需要進(jìn)行定期回顧。

其他設(shè)備，可以由企業(yè)依據(jù)復(fù)雜程度、關(guān)鍵程度和對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度決定，亦或是使用其他方法界定執(zhí)行定期回顧的設(shè)備范圍。

3.3 制定評估周期

評估周期的制定一般是基于設(shè)備的復(fù)雜程度、關(guān)鍵程度、使用狀況、偏差和變更歷史等角度考慮。比如一個無菌灌裝設(shè)備的回顧周期，肯定要小于等于一個包裝的設(shè)備；一個年生產(chǎn)批次100批的設(shè)備回顧周期，肯定要小于等于年生產(chǎn)批次50批的設(shè)備；一個發(fā)生重大偏差和變更的設(shè)備的回顧周期，肯定要小于等于未發(fā)生偏差和變更的設(shè)備。

評估周期可以從1年到3年不等，依據(jù)以上因素綜合評估其風(fēng)險高低。風(fēng)險低的設(shè)備，可以3年執(zhí)行一次回顧；風(fēng)險中等的設(shè)備，可以2年執(zhí)行一次回顧；風(fēng)險高的設(shè)備，可以每年執(zhí)行回顧。這里要補充建議的是，對于直接影響的系統(tǒng)，包裝線和關(guān)鍵公用系統(tǒng)（注射用水、純蒸汽、純化水等），最好每年進(jìn)行一次回顧。

所有被執(zhí)行定期回顧的設(shè)備的回顧周期，要寫清楚理由，并形成一份計劃，最好在每年的12月底前完成下一年度的計劃，并得到質(zhì)量部的批準(zhǔn)。

3.4 確定評估項目和執(zhí)行評估

3.4.1 系統(tǒng)相關(guān)數(shù)據(jù)

用于藥品生產(chǎn)制造的設(shè)備一般其本身都會產(chǎn)生數(shù)據(jù)，或是人為地去監(jiān)控一些反映系統(tǒng)性能的數(shù)據(jù)。此處筆者主要介紹2類：一類是關(guān)鍵工藝參數(shù)，另一類是環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)。

關(guān)鍵工藝參數(shù)是工藝規(guī)程上規(guī)定的關(guān)鍵參數(shù)，是通過控制設(shè)備的某一功能的參數(shù)，來實現(xiàn)工藝過程中的重要環(huán)節(jié)。這些參數(shù)通常情況下，會被記錄在紙質(zhì)批記錄上，或是直接被計算機系統(tǒng)抓取并保存。

環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)包括對潔凈區(qū)的塵埃粒子、沉降菌和浮游菌采樣，對注射用水和潔凈壓縮空氣采樣等，這些數(shù)據(jù)最好也與上一周期內(nèi)的做對比。比如，每個月對純化水的菌落總數(shù)采樣，結(jié)果記錄在一個實驗室信息管理系統(tǒng)里。到了年度定期回顧的時候，從該系統(tǒng)里直接導(dǎo)出一年內(nèi)菌落總數(shù)的統(tǒng)計圖，分析有無超過警戒限度和糾偏限度。

3.4.2 偏差

偏差是質(zhì)量體系里分廠重要和經(jīng)典的管理手段和工具，是戴明環(huán)里承前啟后的一步。設(shè)備在使用過程中難免會遇到偏差事件，對于回顧周期內(nèi)發(fā)生的所有跟設(shè)備相關(guān)的偏差，我們都應(yīng)該一一羅列出來：偏差編號、偏差描述、偏差級別、根本原因、糾正與預(yù)防措施。

重點是看是否找到了根本原因并制定了糾正與預(yù)防措施，這些糾正與預(yù)防措施目前執(zhí)行的情況如何。對于重大偏差一定要找出根本原因并制定糾正與預(yù)防措施，并在回顧時單獨分析和評估；對于低級別的偏差，可以只回顧周期內(nèi)偏差趨勢，并與上一周期的同一級別的偏差數(shù)量做比較。

3.4.3 變更

變更也是設(shè)備定期回顧中比較關(guān)鍵的信息，設(shè)備相關(guān)的變更有對硬件的變更，也有對軟件的變更；有影響較大的變更，也有影響微小的變更。我們回顧變更是看，在回顧周期內(nèi)的這些變化對設(shè)備的確認(rèn)狀態(tài)是否有影響、設(shè)備是否還處于確認(rèn)狀態(tài)。

選擇的變更包括2類：一類是還在執(zhí)行中的變更，一類是已經(jīng)執(zhí)行結(jié)束的變更。執(zhí)行中的變更統(tǒng)計以下信息：變更編號、變更描述、變更級別、目前狀態(tài)、是否成功。

回顧以上變更信息時，我們要綜合和整體地看所有變更，不能單獨和片面地分析。要考慮所有變更累積起來，對設(shè)備確認(rèn)狀態(tài)的影響，尤其是在執(zhí)行中的變更。

3.4.4 維護(hù)和維修

設(shè)備在完成確認(rèn)后，在日常的使用過程中會有故障發(fā)生，所以維護(hù)維修就是避免故障發(fā)生和解決故障的措施，這些措施是保證設(shè)備處于確認(rèn)狀態(tài)的非常關(guān)鍵的手段。我們在做設(shè)備定期回顧時，可以從以下角度分析維護(hù)維修。

（1）儀表校驗。列出所有用于測量關(guān)鍵工藝參數(shù)的儀表，或是會產(chǎn)生用于GMP決策的儀表的校驗情況，需要羅列：儀表編號、位置、量程和精度、校驗周期、校驗有效期至。同時，要考慮該回顧周期內(nèi)，儀表校驗是否有出現(xiàn)過失敗的情況，如果有校驗失敗的情況需要說明原因和當(dāng)時采取的行動。

（2）故障維修。統(tǒng)計回顧周期內(nèi)發(fā)生故障的信息、故障類別是什么、當(dāng)時做了何種維修、結(jié)果如何。這些信息可以從設(shè)備日志中獲得，數(shù)據(jù)可以同上一個回顧周期進(jìn)行對比。對于有上升趨勢的故障要有措施，降低其發(fā)生次數(shù)；對于屢次發(fā)生的同類型故障，要有跟蹤解決計劃；對于占比最多的故障類別，要著重查明原因和制定改善措施。故障類別可以分為：人員操作不當(dāng)；設(shè)備不當(dāng)安裝、維修；維護(hù)不到位；備件問題；堵塞和磨損；失去動力等。故障維修可以統(tǒng)計以下信息：維修編號、故障類別、維修內(nèi)容、原因、措施和結(jié)果。

（3）定期維護(hù)。執(zhí)行定期維護(hù)是為了避免設(shè)備故障頻繁發(fā)生，提高設(shè)備可靠性和利用效率，保持設(shè)備滿足使用需求，始終處于確認(rèn)狀態(tài)?；仡欀芷趦?nèi)定期維護(hù)的情況，一個是看定期維護(hù)有沒有按時執(zhí)行，另一個是看執(zhí)行結(jié)果是否成功，是否發(fā)現(xiàn)了一些隱藏的問題。定期維護(hù)可以統(tǒng)計以下信息：維護(hù)編號、維護(hù)對象、維護(hù)頻率、是否按時成功完成。

3.4.5 圖紙和文件

設(shè)備一般都會有機械圖紙、電氣圖紙、管道和儀表圖等。圖紙上的信息，往往反映了設(shè)備比較重要的信息，比如工藝流程、功能部件、動作原理、布局位置等，都是設(shè)備實現(xiàn)其預(yù)期功能的重要信息。這些圖紙會從設(shè)備設(shè)計初期就產(chǎn)生，伴隨著設(shè)備的運行和變化，本身有保持不變的，也有多次更新的，直至設(shè)備退役時將圖紙歸檔或銷毀。那么我們在做定期回顧時，可以統(tǒng)計以下信息：圖紙編號、圖紙名稱、版本號、存放位置。

設(shè)備相關(guān)文件范圍很多，主要包括設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，維修、清潔和操作的工作指導(dǎo)書，設(shè)備確認(rèn)文件等。設(shè)備文件通常反映或者指導(dǎo)設(shè)備的維修、清潔和操作；確認(rèn)文件反映了設(shè)備的確認(rèn)結(jié)果，及其主要功能。有的文件是在設(shè)備試車和確認(rèn)過程中起草，有的是在生產(chǎn)運行中起草，一起跟隨設(shè)備的生命周期直至設(shè)備退役。

回顧文件時，要考慮文件是否能反映實際操作、有沒有差距；文件是否符合現(xiàn)行法律法規(guī)、是否存在不一致或者缺陷的地方；設(shè)備的關(guān)鍵參數(shù)與確認(rèn)時有無變化和調(diào)整。

3.5 結(jié)論和改善計劃

根據(jù)以上項目評估出的結(jié)果要寫在結(jié)論中，判定設(shè)備是否還處于確認(rèn)狀態(tài)、運行是否穩(wěn)定可靠、是否滿足使用要求。如果有制定出改善計劃，那么這些行動要在評估報告結(jié)尾羅列清楚，包括執(zhí)行內(nèi)容、負(fù)責(zé)人、截止日期等。

4 結(jié)語

設(shè)備是藥品生產(chǎn)的基礎(chǔ)和工具，它們的表現(xiàn)直接影響到藥品的質(zhì)量。設(shè)備定期回顧像是對人的定期體檢一樣，定期評估設(shè)備的運行和確認(rèn)狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)問題并解決問題。同時，它也解決了未經(jīng)評估就盲目進(jìn)行再確認(rèn)的問題。既降低了再確認(rèn)失敗的風(fēng)險，也降低了再確認(rèn)帶來的資源浪費。目前國內(nèi)藥廠對設(shè)備定期回顧的理解和執(zhí)行方法有很多，該文也只是從其中一個角度闡述，希望可以提供一點幫助和啟發(fā)，使設(shè)備定期回顧可以更廣泛、更有效地在行業(yè)內(nèi)實施。

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