人造血液何時(shí)替代人血？

湯波

由于獻(xiàn)血不足，同時(shí)由于艾滋病及其它致病菌的威脅，血液制品的短缺一直是一個(gè)難題。得益于一些新技術(shù)的應(yīng)用，十年后人造血液或許就會(huì)在急救手術(shù)、血液病治療等方面得到廣泛應(yīng)用，以解決長(zhǎng)期以來(lái)的血液制品短缺問(wèn)題。

科學(xué)家一直在努力研制人造血液，替代血液的某些或全部功能，以解決長(zhǎng)期以來(lái)的血液制品短缺問(wèn)題。不過(guò)這種看似簡(jiǎn)單的紅色黏稠液體并不能輕易被模仿，更別說(shuō)超越了，好在科學(xué)家們?cè)酱煸接?，更得益于一些新科技的加入，或許很快能破解這一重大醫(yī)學(xué)難題。

即溶型人造血干粉有創(chuàng)意

血液最重要的功能是運(yùn)輸氧氣，而運(yùn)輸氧氣的載體則是紅細(xì)胞中的血紅蛋白，因此人造血液的主要思路正是找到能運(yùn)輸氧氣的載體——紅細(xì)胞或血紅蛋白。2016年12月3日，美國(guó)圣路易斯華盛頓大學(xué)研究人員在美國(guó)血液學(xué)會(huì)第58屆年會(huì)上宣布，他們研制出一種新的人工血液，不僅能模仿紅細(xì)胞運(yùn)輸氧氣，還能冷凍干燥后制成干粉，可儲(chǔ)存一年以上，就像速溶咖啡一樣，只要用水溶解，這種即溶型人造血粉就可立即給病人注射使用。

這是一項(xiàng)非常有創(chuàng)意的發(fā)明。要知道，一般人血的儲(chǔ)存時(shí)間只有40天左右，而且從冷藏室取出數(shù)小時(shí)內(nèi)必須使用，新鮮血液難以儲(chǔ)存限制了其使用范圍，也造成血液制品難以在戰(zhàn)場(chǎng)等特殊環(huán)境使用。據(jù)美國(guó)CBS新聞網(wǎng)報(bào)道，戰(zhàn)爭(zhēng)中約70%的戰(zhàn)士死于失血性休克，另外，美國(guó)每年約有2萬(wàn)嚴(yán)重創(chuàng)傷病人因失血過(guò)多死于前往急救中心的路上。一旦這種即溶型人造血臨床試驗(yàn)成功，將能在戰(zhàn)爭(zhēng)或自然災(zāi)害中大規(guī)模應(yīng)用，同時(shí)也能為一些急救患者爭(zhēng)取寶貴的治療時(shí)間。

當(dāng)然，這項(xiàng)發(fā)明的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)還是在于運(yùn)輸氧氣的載體，研究人員利用一種人工合成的納米材料將人血紅蛋白包裹起來(lái)，形成一種人造紅細(xì)胞，只有正常紅細(xì)胞大小的2%。其中血紅蛋白負(fù)責(zé)結(jié)合氧氣和釋放氧氣，而包裹在外面的人造納米聚合物外衣則能對(duì)體內(nèi)酸堿環(huán)境作出反應(yīng)，協(xié)助血紅蛋白在肺臟內(nèi)高pH環(huán)境下結(jié)合氧氣，在其他組織器官的低pH環(huán)境則釋放氧氣，同時(shí)該納米材料還具有免疫沉默的功能，不容易被機(jī)體免疫系統(tǒng)清除，從而不易產(chǎn)生其它類(lèi)似產(chǎn)品經(jīng)常引發(fā)的心臟病等嚴(yán)重副作用。

目前，該研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)完成了臨床前試驗(yàn)，證明這種人造血液能在體內(nèi)正常結(jié)合和釋放氧氣。研究人員將實(shí)驗(yàn)大鼠血液抽掉40%，當(dāng)注入這種人造紅細(xì)胞后，處于昏迷的大鼠蘇醒過(guò)來(lái)，進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，相對(duì)只注射生理鹽水的對(duì)照組，注射人造紅細(xì)胞的大鼠主要血液指標(biāo)均得到了顯著改善，也觀察到氧氣運(yùn)輸趨于正常。這無(wú)疑讓人們看到了這種即溶型人造血液救治出血性休克病人的希望。

作為主要研究人員，多科特教授對(duì)CBS記者表示，這種即溶型人造血液便于攜帶，易于儲(chǔ)存，不過(guò)它并不能完全替代人血，主要因?yàn)檫@種人造血液在血液循環(huán)中存留的時(shí)間較短，平均只有8-12小時(shí)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于正常紅細(xì)胞在體內(nèi)的存活期，目前該研究團(tuán)隊(duì)也在進(jìn)一步提升人造血液的存活期，但是可能很難達(dá)到正常紅細(xì)胞的存活時(shí)間。如果臨床試驗(yàn)?zāi)茏C明其能救醒那些因大量失血而昏迷的受傷者，這種即溶型人造血液將在戰(zhàn)爭(zhēng)或急救中發(fā)揮重要作用，以減少病人在送往醫(yī)院途中的死亡率。對(duì)于臨床應(yīng)用前景，多科特教授則比較謹(jǐn)慎，他們正在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)，如果臨床試驗(yàn)順利，預(yù)計(jì)這種即溶型人造血液在未來(lái)十年之內(nèi)能在臨床上大規(guī)模應(yīng)用。

干細(xì)胞人造血即將臨床

利用干細(xì)胞治療人類(lèi)疾病，已經(jīng)成為生命健康研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，在研制人造血液的過(guò)程中，科學(xué)家們自然不會(huì)忘了幾乎“無(wú)所不能”的干細(xì)胞。

十多年以來(lái)，多國(guó)科學(xué)家各顯其能，利用人的造血干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)大規(guī)模培養(yǎng)出具有結(jié)合氧氣功能的紅細(xì)胞，希望有朝一日能研制出可替代正常紅細(xì)胞的人造血液。從眾多前期研究來(lái)看，利用干細(xì)胞技術(shù)在體外大規(guī)模培養(yǎng)具有正常功能的紅細(xì)胞并非難事，但是普遍缺乏有效的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證這些人工培養(yǎng)的紅細(xì)胞是否能在體內(nèi)發(fā)揮結(jié)合和釋放氧氣的功能。

2011年，法國(guó)巴黎第六大學(xué)研究人員從外周血提取造血干細(xì)胞，再利用造血干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室大規(guī)模培養(yǎng)出紅細(xì)胞，并將這種人工培養(yǎng)的紅細(xì)胞注射到志愿者體內(nèi)，大約注射了100億個(gè)人造紅細(xì)胞，不過(guò)只相當(dāng)于2毫升人血，研究人員發(fā)現(xiàn)它們?cè)谌梭w內(nèi)的半衰期為26天，與正常紅細(xì)胞相近，這也是世界上首次對(duì)人工培養(yǎng)的紅細(xì)胞開(kāi)展的臨床試驗(yàn)。

2015年6月，英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)中心對(duì)外宣布，將在2017年開(kāi)啟人造紅細(xì)胞臨床試驗(yàn)。這些人造紅細(xì)胞也是由造血干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室分化培養(yǎng)出來(lái)的，而造血干細(xì)胞則是從孕婦捐獻(xiàn)臍帶血或正常人捐獻(xiàn)的骨髓中分離得到的。該研究機(jī)構(gòu)計(jì)劃通過(guò)臨床試驗(yàn)，比較人造紅細(xì)胞與正常紅細(xì)胞在人體內(nèi)的存活時(shí)間、運(yùn)輸氧氣功能等差異。研究人員希望這些人造紅細(xì)胞能用于治療鐮刀狀細(xì)胞性貧血、地中海貧血等需要長(zhǎng)期輸血的病癥，并最終能用于急救輸血。

這種干細(xì)胞人造紅細(xì)胞有一個(gè)顯著的優(yōu)勢(shì)就是不會(huì)攜帶艾滋病、乙肝等病毒，但是造血干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞都需要正常的捐獻(xiàn)者，而且提取程序均較為復(fù)雜，往往需要手術(shù)，容易產(chǎn)生免疫兼容性問(wèn)題和感染風(fēng)險(xiǎn)，而近幾年發(fā)展起來(lái)的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)則有望更好地解決這些問(wèn)題。

據(jù)英國(guó)媒體報(bào)道，蘇格蘭國(guó)家輸血服務(wù)中心和英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)則利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)培養(yǎng)出人造紅細(xì)胞，他們也計(jì)劃在2017年初對(duì)3名地中海貧血患者開(kāi)展臨床試驗(yàn)，前期將向病人體內(nèi)注射約5毫升的人造紅細(xì)胞，以觀察這種人造紅細(xì)胞在體內(nèi)的存活時(shí)間，以及是否具有氧氣運(yùn)輸?shù)恼９δ堋Ｈ绻罱K臨床試驗(yàn)成功，通過(guò)這種干細(xì)胞技術(shù)生產(chǎn)的O型人造血將有望幫助幾乎所有需要輸血的病人。

牛血紅蛋白捷足先登

除了上述兩項(xiàng)前沿研究，更多的研發(fā)機(jī)構(gòu)聚焦于全氟化碳和血紅蛋白上。

全氟化碳是一種無(wú)色、穩(wěn)定的液體。20世紀(jì)60年代，有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)全氟化碳液體能結(jié)合大量的氧氣，可達(dá)全氟化碳液體體積的40%-50%，甚至比正常血液攜帶氧氣的能力都強(qiáng)，從而開(kāi)啟其作為血液替代品的研究歷程。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，全氟化碳雖然具有較強(qiáng)運(yùn)輸氧氣的能力，但是往往會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，導(dǎo)致大多數(shù)全氟化碳人造血產(chǎn)品最終均告失敗。

天然血紅蛋白則是人造血最主要的材料，既包括人源的血紅蛋白，也包括牛源的血紅蛋白，其中美國(guó)一家醫(yī)藥公司開(kāi)發(fā)的一款牛源血紅蛋白人造血產(chǎn)品“血純（Hemopure）”成為少數(shù)被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的產(chǎn)品。研究人員首先利用專(zhuān)利純化技術(shù)從牛血中得到高純度、無(wú)病原微生物的牛血紅蛋白，再用戊二醛進(jìn)行聚合，以提升這種人造血液的性能，并降低其副作用。迄今為止，該產(chǎn)品已在美國(guó)、南非和歐洲等多地開(kāi)展了二十多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，受試病人超過(guò)800人。這些臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該產(chǎn)品常溫保存期在三年以上，與各種血型都具有較高的相容性，運(yùn)輸氧氣的能力也并不比正常血液差，不過(guò)副作用發(fā)生率約比輸血高出5%。

作為人造血液產(chǎn)品，血純?cè)缭?001年就被南非政府批準(zhǔn)用于外科貧血，這主要?dú)w因于南非是艾滋病發(fā)病率最高地區(qū)之一，據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署數(shù)據(jù)顯示，2015年南非艾滋病攜帶者達(dá)700萬(wàn)人，占人口總數(shù)的13%左右，獻(xiàn)血存在較高的風(fēng)險(xiǎn)，因此利用人造血液替代人血可能是更好的選擇。

考慮到血純?nèi)匀淮嬖谝恍└弊饔?，而且存在瘋牛病等?dòng)物源病毒感染風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局還沒(méi)有批準(zhǔn)該產(chǎn)品。不過(guò)，美國(guó)海軍醫(yī)學(xué)研究中心等研究機(jī)構(gòu)看好血純的應(yīng)用前景，計(jì)劃在美國(guó)開(kāi)展治療致命性嚴(yán)重貧血的臨床試驗(yàn)，以推動(dòng)該產(chǎn)品在美國(guó)上市。

盡管應(yīng)用前景巨大，這些人造血液產(chǎn)品都面臨一些共同的問(wèn)題，除了安全性和療效有待臨床試驗(yàn)驗(yàn)證之外，目前生產(chǎn)規(guī)模仍需大幅提高，生產(chǎn)成本有待大幅降低，才能滿足未來(lái)對(duì)人造血液的需求。當(dāng)然，科學(xué)家解決這些技術(shù)難題只是時(shí)間問(wèn)題，或許十年以后人造血液將在急救手術(shù)、血液病治療等方面得到廣泛應(yīng)用。

（李響薦自《南方周末》）