誰在影響新藥上市進程

王輝輝

過去一個臨床試驗申請批復(fù)平均需要16～18個月，現(xiàn)在批復(fù)的時間明顯縮短了很多。

“目前，食藥監(jiān)總局正在和有關(guān)部門積極協(xié)商，希望通過優(yōu)化流程和增加效率，提高藥品審批效率。”2017年全國兩會期間，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱國家食藥監(jiān)總局）局長畢井泉面對媒體記者關(guān)于“藥品在國內(nèi)上市比國外慢”的提問時，如此回應(yīng)。

他還提到，中國有超過13億人口，市場潛力巨大，國家也為此調(diào)整了醫(yī)療報銷目錄，“希望跨國藥企積極來中國申請新藥上市?！?/p>

長期以來，國外新藥在中國上市的時間往往要比國外晚3～5年，甚至長達10年。部分患者不得不苦苦等待，或者遠赴海外求醫(yī)問藥。

那么，哪些因素影響著國外新藥在中國上市的進程？近年來政府為了推動國外新藥在中國上市和中國本土創(chuàng)新藥物的研發(fā)又做了哪些工作？本刊記者就此專訪了中國臨床腫瘤學會副理事長秦叔逵。

平均晚5年，關(guān)鍵在于制藥公司

《瞭望東方周刊》：2017年全國兩會期間，國家食藥監(jiān)總局局長畢井泉回應(yīng)新聞媒體關(guān)于國內(nèi)新藥上市慢的提問，引發(fā)社會關(guān)注。據(jù)你了解，一般來說，國外新藥在中國上市要延后多長時間？

秦叔逵：過去，國際上一款新藥從藥物基礎(chǔ)研究開始，到最終獲批上市至少需要10～15年的時間。僅僅在臨床試驗階段就需要耗費80%的時間。

通常需要進行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的多中心臨床試驗，包括在臨床前研究的基礎(chǔ)上制定嚴謹?shù)难芯糠桨?、篩選合適的研究中心和入組符合要求的受試者，臨床研究給藥，然后密切觀察有效性和安全性，要嚴格質(zhì)量控制，認真采集和分析試驗數(shù)據(jù)以及總結(jié)等。

但最近兩年速度明顯在加快，一般情況下需要3～4年，最快的甚至可以實現(xiàn)2～3年上市。

具體到在中國上市的時間，僅就腫瘤治療領(lǐng)域而言，一般國外新藥在中國的上市時間平均要比國外晚5年，最長的可能會超過10年。

《瞭望東方周刊》：為什么會晚這么多？

秦叔逵：出現(xiàn)這種情況的原因比較復(fù)雜，既有管理和制度層面的原因，也有國外藥企自身責任感的原因。

藥品研發(fā)和上市是一個系統(tǒng)工程，最關(guān)鍵的還在于制藥公司。比如公司的實力怎么樣、有沒有前瞻性、運轉(zhuǎn)效率如何、有沒有人才、有沒有足夠的資金支持，等等。

事實上，并不是所有的國外新藥在中國上市的時間都很漫長和滯后。比如，2005年解放軍南京八一醫(yī)院（以下簡稱八一醫(yī)院）曾經(jīng)參與德國藥企巨頭拜耳公司分子靶向新藥索拉非尼（sorafenib）治療晚期肝細胞癌的臨床研究，僅用了2年多的時間就完成了。2007年歐美批準索拉非尼用于治療不能切除的肝癌后，2008年中國也批準了該項新的適應(yīng)證。這其中，很大程度上就是因為拜耳公司自己抓得緊，能夠積極有效地與我國政府有關(guān)部門和臨床試驗機構(gòu)進行及時溝通。

但是也有一些藥企和合同研究協(xié)同組織（CRO公司）在推動新藥在中國上市時效率低下。以八一醫(yī)院與一家全球醫(yī)藥巨頭的合作為例，在準備啟動臨床試驗時，我們發(fā)現(xiàn)受試者知情同意書的中文翻譯件中出現(xiàn)了一處錯誤，容易引起誤解和異議，不利于保護病人利益，建議藥企和CRO公司進行修改更正。就是簡單改正幾個字，對方回復(fù)需要6～8周的時間。

《瞭望東方周刊》：政府部門會在多大程度上影響新藥上市的進程？

秦叔逵：除了藥企的責任，剩下的才是政府各個部門審批的流程設(shè)計和效率問題。

按照中國的法規(guī)，進入中國市場的國外新藥大都必須重新進行臨床試驗，以確保其對中國人安全有效。進行臨床試驗申報時，要有國外前期的臨床試驗數(shù)據(jù)，所以有關(guān)新藥只能在國外結(jié)束Ⅰ期臨床試驗，并已經(jīng)啟動Ⅱ期臨床試驗之后，才能在國內(nèi)提出臨床試驗申請。這里面就有一個時間差的問題。

同時，國家食藥監(jiān)總局藥審中心人員不足也是一個重要的原因。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）有幾千人進行藥物申請的批復(fù)，我們的國家食藥監(jiān)總局原來只有139人，2016年才增加到600人。人手不足，就會積壓許多問題，審批的進程也就慢一些。

當然，臨床試驗機構(gòu)的水平也會影響試驗的進程。目前，中國通過政府審批的臨床試驗機構(gòu)大概有150家，其中30家左右質(zhì)量非常好，還有30多家水平中等，剩下的一些是實力相對比較薄弱的。臨床試驗機構(gòu)能力不足也會拖慢試驗進程，導致新藥整體上市速度受到影響。

需求與供給的反差

《瞭望東方周刊》：中國市場對于新藥的需求是怎樣的？

秦叔逵：國家食藥監(jiān)總局在回應(yīng)媒體提問時也提到，中國有超過13億人口，市場潛力巨大。

僅以中國腫瘤患者的用藥需求為例，近幾年中國腫瘤的發(fā)病率和死亡率居高不下。國家癌癥中心赫捷和全國腫瘤登記中心陳萬青等，于2016年1月25日在《Cancer J Clin》雜志上發(fā)表了“2015中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)”。據(jù)報告， 2015年估計中國有429.2萬例癌癥新發(fā)病例，281.4萬例癌癥死亡病例，這意味著全國每分鐘就有8個人被確診為癌癥，有5個人死于癌癥。

隨著老齡化的加劇，中國癌癥的發(fā)病率在逐年升高。僅就每10萬人口的癌癥發(fā)病率來看，中國并不比美國高。但中國人口基數(shù)龐大，因此對新藥有著巨大的市場需求。

《瞭望東方周刊》：醫(yī)藥市場咨詢公司IMS Health的最新數(shù)據(jù)顯示，2010～2014年，全球共有49種癌癥新藥上市，目前在英美兩國上市的數(shù)量均超過36種，而在中國上市的卻只有6種。這跟中國市場的巨大需求形成了強烈反差。對此你怎么看？

秦叔逵：中國確實存在上市新藥不多的現(xiàn)象，其中的原因多種多樣。

首先有中國自身的原因，比如國家食藥監(jiān)總局在回應(yīng)媒體時提到的知識產(chǎn)權(quán)保護不完善問題，還有醫(yī)保報銷目錄調(diào)整不及時的問題。

但也有國外藥企的責任。有一部分藥企只想在中國賺錢，卻不愿意在中國投資。他們聲稱中國市場重要，但是除了必要的注冊試驗，幾乎沒有在中國開展任何研究；有些企業(yè)口口聲聲說為中國病人負責，但對于中國高發(fā)常見的腫瘤，比如肝癌、鼻咽癌、食道癌和胃癌，卻很少在中國開展相關(guān)的臨床實驗。他們主要還是針對西方主流社會的高發(fā)疾病，如肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等進行新藥研發(fā)。同時，這些藥企的新藥研發(fā)也很少讓中國的專家牽頭，做首席科學家。

有些藥企甚至想繞過中國的審批制度，投機取巧。比如它在美國做新藥注冊臨床試驗要做六七百病例，到中國卻只做幾十例，然后就想在中國上市。

雖然近兩年這些情況有所改善，但整體上來說，真正將中國作為重要市場進行開發(fā)，一開始就投入大量的人才和資金進行研發(fā)的國際藥企，還是很少的。

希望國家食藥監(jiān)總局《關(guān)于調(diào)整進口藥品注冊管理有關(guān)事項的決定》征求意見完成和公布后，能夠有明顯改觀。

《瞭望東方周刊》：世界衛(wèi)生組織臨床試驗數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，截至2016年12月，在中國進行的與癌癥相關(guān)的臨床試驗研究有19103個項目，同期美國的數(shù)量為10.38萬個，是中國的5倍。你覺得中國自身在創(chuàng)新藥物研究方面是否也存在一些不足？

秦叔逵：我不知道這個數(shù)據(jù)的準確程度如何，但我的感受是，最近兩年，中國的藥企在新藥研發(fā)方面表現(xiàn)突出。比如最近大熱的抗腫瘤藥物PD-1和PD-L1，美國共有4家藥企在中國做臨床試驗，而中國已經(jīng)有10多家企業(yè)在做臨床實驗了。

但在創(chuàng)新藥物的研發(fā)方面，中國確實還有很大的差距。

首先中國的藥企比國外的制藥公司實力差得多。中國有6000多家制藥公司，美國卻只有幾十家，但是人家一個公司十年前的研發(fā)人員要比我們十幾家藥企的研發(fā)人員還多。

據(jù)了解，美國一家藥企十年前專門做新藥研究的人員就有3000多人。而中國的藥企則過于分散，大多創(chuàng)新能力差，經(jīng)濟實力較弱。藥物創(chuàng)新需要大量的資金投入，比如一款抗癌新藥的臨床試驗就要投入10億～15億美元，而且成功率極低，國內(nèi)很多藥企是沒有這樣的資金和風險承受能力的。

所以我們的新藥大部分都是仿制藥，因為這個相對來說投入少，風險小。

藥物創(chuàng)新不僅僅是制藥公司的事情，很多時候還要依賴臨床研究和研究轉(zhuǎn)化的突破。但是中國的大學、研究所、研究院的創(chuàng)新能力不足，基礎(chǔ)研究沒有辦法突破，不能提供新的東西，比如發(fā)現(xiàn)新的腫瘤靶點。

相信未來十年中國會有大批新藥上市

《瞭望東方周刊》：為了促進國外新藥加快在中國上市，政府方面做了哪些工作？

秦叔逵：最近幾年，政府在推動國外新藥上市方面投入很多，也做了大量工作。

比如在加快新藥引進方面，國家食藥監(jiān)總局藥審中心增加了人手，改變了評審思路，提高了效率。過去我們一直是嚴進嚴出的評審思路，總是希望能夠在評審階段就鑒別出藥物的安全性和有效性。但事實上，只要能夠保證藥的安全性就可以進行臨床試驗。因為藥是不是有效，要靠臨床試驗來證明，而不是靠資料評審。

過去一個臨床試驗申請批復(fù)平均需要16～18個月，現(xiàn)在批復(fù)的時間明顯縮短了很多。最近拜耳公司一個通過審批的新藥在八一醫(yī)院開展臨床試驗，它是去年才申請的，很快就批復(fù)了。

在法規(guī)上，國家也出臺了一系列文件，都是為了提高外資藥品進入中國的速度。

《瞭望東方周刊》：在推動本土醫(yī)藥企業(yè)藥物創(chuàng)新方面呢？

秦叔逵：在鼓勵藥物創(chuàng)新方面，國家從2008年開始啟動“重大新藥創(chuàng)制”項目，明確提出要突破一批藥物創(chuàng)制關(guān)鍵技術(shù)和生產(chǎn)工藝，研制30個創(chuàng)新藥物，改造200個左右藥物大品種。

國家通過旨在引進海外高層次人才的“千人計劃”，匯聚了一批藥物創(chuàng)新領(lǐng)域的高素質(zhì)專家。他們中很多是從國際大藥企回來的，或者在高水平的大學研究所工作過，這些人對于提高我們的基礎(chǔ)研究水平和藥物創(chuàng)新能力非常有幫助。

2016年，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》，規(guī)定凡是2007年10月1日前批準上市并列入國家基本藥物目錄的化藥仿制藥進行一致性評價。仿制藥的一致性評價可以說是一項產(chǎn)品質(zhì)量升級工程。企業(yè)通過了一致性評價，就意味著其研發(fā)能力和產(chǎn)品質(zhì)量躍上了一個新臺階。

當然，專家要能耐得住寂寞，沉住氣做一些深入研究，而不是只追求一些短平快的項目。制藥企業(yè)也不能再悶在實驗室里，閉門造車，關(guān)起門來自己搞藥物創(chuàng)新，而是需要多與臨床交流，多了解臨床的需要。

《瞭望東方周刊》：你認為還要多久我們才可以看到成果？

秦叔逵：新藥的研發(fā)需要一個過程。尤其這又是一項失敗率特別高的科學研究，在全世界范圍內(nèi)都是如此，新藥通過Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗是很容易的，但是只有10%能夠通過Ⅲ期臨床試驗，成功上市。也就是說有90%的新藥研發(fā)項目最終會以失敗收場。

所以，我們不能著急，但是也不必過于擔心。因為這幾年的科學發(fā)展、政策引導、工作改進都是一個積淀的過程，相信未來十年中國會有大批新藥上市。

比如江蘇一家制藥企業(yè)的研究院，目前有近300名研究人員，而且他們大部分是海外留學歸國人員，很多都是國外大學研究所、大制藥公司從事新藥研究和制造的專家。所以，目前這家藥企已經(jīng)有2個1.1類的創(chuàng)新藥獲批上市，并有幾十個國家1.1類的創(chuàng)新藥正在不同的研發(fā)階段中。相信未來幾年，會不斷有更多更好的新藥加快上市。