腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥效果觀察

高劍華，陳玉蓉，崔靜，陳運(yùn)群

(1東方市人民醫(yī)院，海南東方572600；2海南省農(nóng)墾三亞醫(yī)院)

腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥效果觀察

高劍華1，陳玉蓉2，崔靜1，陳運(yùn)群1

(1東方市人民醫(yī)院，海南東方572600；2海南省農(nóng)墾三亞醫(yī)院)

目的 觀察腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效，以及對患者血清骨橋蛋白(OPN)、組織抑制因子1(TIMP-1)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)水平的影響。方法 將120例子宮內(nèi)膜異位癥患者隨機(jī)分為A、B、C組各40例，均實(shí)施腹腔鏡手術(shù)治療；A、B組于術(shù)后第1次月經(jīng)來潮第1天分別開始口服米非司酮25、10 mg，1次/d，療程3個月。治療前后取靜脈血檢測血清OPN、TIMP-1和MMP-9，復(fù)查B超評價(jià)臨床療效及復(fù)發(fā)情況。結(jié)果 各組治療后血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平低于治療前(P均<0.05)，且A、B組治療后各指標(biāo)均低于C組(P均<0.05)，但A組和B組各指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；A組和B組治療總有效率均高于C組而復(fù)發(fā)率低于C組(P均<0.05)，A組和B組治療總有效率、復(fù)發(fā)率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論 腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥可明顯降低血清OPN、TIMP-1、MMP-9水平，提高患者療效，且低劑量米非司酮即可取得較好效果。

子宮內(nèi)膜異位癥；米司非酮；腹腔鏡手術(shù)；骨橋蛋白；組織抑制因子1；基質(zhì)金屬蛋白酶9

子宮內(nèi)膜異位癥是常見的婦科疾病之一[1]，其特點(diǎn)是子宮內(nèi)膜出現(xiàn)異位黏附、侵襲，臨床表現(xiàn)為腹部疼痛、性交痛，甚至導(dǎo)致不孕[2，3]，給女性健康帶來不良影響。近年來子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病率呈逐年遞增趨勢[4]，目前臨床多采用腹腔鏡手術(shù)治療，但單一手術(shù)療效不理想，復(fù)發(fā)率較高[5]。本研究應(yīng)用腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合不同劑量米非司酮治療，觀察其對子宮內(nèi)膜異位癥患者血清骨橋蛋白(OPN)、組織抑制因子-1(TIMP-1)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)水平的影響及臨床療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①處于月經(jīng)分泌期，且暫無妊娠要求者；②術(shù)前3個月內(nèi)未服用糖皮質(zhì)激素、促排卵藥、避孕藥等激素類藥物；③腹腔鏡下行保守性手術(shù)，并經(jīng)術(shù)后病理檢查確診的子宮內(nèi)膜異位癥患者；④無生殖系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤；⑤心、肝、腎功能正常，無藥物禁忌證；⑥精神狀態(tài)好,能積極配合研究。收集2014年1月～2016年1月東方市人民醫(yī)院收治的子宮內(nèi)膜異位癥患者120例，年齡20～51歲，病程7個月～9年；未婚16例，已婚104例；痛經(jīng)46例，月經(jīng)失調(diào)25例，不孕23例，經(jīng)期腰骶部不適26例；盆腔B超提示卵巢巧克力囊腫64例，子宮骶韌帶、陰道后穹窿或峽部有觸痛結(jié)節(jié)56例。將患者隨機(jī)分為A、B、C組各40例，三組臨床資料具有可比性(P均>0.05)。本研究獲我院倫理委員會審批,患者及其家屬知情同意。

1.2 治療方法 三組均在月經(jīng)結(jié)束第3～7天后給予腹腔鏡手術(shù)治療，完善術(shù)前常規(guī)檢查。采用全身麻醉或連續(xù)硬膜外麻醉，術(shù)中對患者的盆腹腔進(jìn)行全面探查；分離粘連，基本恢復(fù)患者的盆腔解剖結(jié)構(gòu)，卵巢內(nèi)行囊腫剔除術(shù)以及盆腔內(nèi)異位灶去除術(shù)。不孕患者術(shù)中還需行雙側(cè)輸卵管美藍(lán)通液術(shù),若輸卵管遠(yuǎn)端不通則行輸卵管造口術(shù)。術(shù)畢所有患者服用抗生素3～5 d抗感染。A、B組術(shù)后第1次月經(jīng)來潮第1天分別開始口服米非司酮25、10 mg，1次/d，療程3個月。

1.3 血清OPN、TIMP-1和MMP-9檢測方法 分別于術(shù)前和術(shù)后3個月收集患者靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心15 min，收集血清，-20 ℃保存?zhèn)溆?。采用ELISA法檢測血清OPN、TIMP-1和MMP-9，試劑盒購自北京樂博生物科技有限公司，實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照說明書操作。

1.4 療效評價(jià)方法 所有患者治療3個月后，詢問患者不規(guī)則腹痛、痛經(jīng)、月經(jīng)紊亂和性交痛等自覺癥狀，并行B超復(fù)查，評價(jià)患者臨床療效及復(fù)發(fā)情況。療效評定標(biāo)準(zhǔn)：顯效為自覺癥狀及體征全部消失；有效為自覺癥狀及體征減輕，盆腔包塊縮小1/2以上；無效為自覺癥狀及體征無明顯變化或加重?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平比較 各組治療后血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平低于治療前(P均<0.05)，且A、B組治療后各指標(biāo)均低于C組(P均<0.05)，但A組和B組各指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 三組治療前后血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平比較

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與C組治療后比較，bP<0.05。

2.2 三組臨床療效比較 A組和B組治療總有效率均高于C組(P均<0.05)，A組和B組治療總有效率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。A組和B組分別有1例(2.5%)和2例(5.0%)復(fù)發(fā)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；C組有9例(22.5%)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率高于A組和B組(P均<0.05)。

表2 三組臨床療效比較

注：與C組比較，aP<0.05。

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥多見于育齡婦女，易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響女性健康。通過腹腔鏡進(jìn)行針對性治療，可促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥患者卵巢輸卵管功能的恢復(fù)，有利于術(shù)后成功受孕[6]。但單一的手術(shù)治療往往復(fù)發(fā)率高達(dá)40%以上，預(yù)后療效不理想[7]。由于子宮內(nèi)膜異位癥需經(jīng)過腹腔鏡檢查或剖腹探查確診，因此藥物治療必然在腹腔鏡檢查之后[8]。米非司酮是作用于受體水平的孕激素受體拮抗劑，用于治療子宮內(nèi)膜異位獲得了理想的治療效果[9]。其作用機(jī)制是通過作用于各種細(xì)胞因子、炎性因子以及凋亡因子，進(jìn)而減少異位內(nèi)膜的種植和加速異位內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡，最終導(dǎo)致異位內(nèi)膜變性、萎縮、壞死，達(dá)到治療疾病的目的[10]。因此，本研究應(yīng)用腹腔鏡結(jié)合不同劑量米非司酮治療，探討其對子宮內(nèi)膜異位癥患者血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平的影響及臨床療效。

子宮內(nèi)膜異位癥具有與惡性腫瘤相似的生物學(xué)特征，表現(xiàn)為浸潤、侵襲、無限制生長、減少凋亡細(xì)胞數(shù)量和易于復(fù)發(fā)等[11]。許多研究[12]表明，OPN、TIMP-1及MMP-9在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病過程中起關(guān)鍵性作用。OPN是一種多功能分泌型磷酸化糖蛋白，具有促腫瘤惡化、抑制凋亡、血管生成等作用[13]。子宮內(nèi)膜異位癥能借助OPN介導(dǎo)的黏附作用，以此來促進(jìn)異位內(nèi)膜細(xì)胞黏附并侵襲盆腔內(nèi)的組織器官表面及周圍組織，導(dǎo)致細(xì)胞增生和新生血管，最終形成異位病灶。OPN可通過促進(jìn)MMPs的分泌并加強(qiáng)MMPs參與子宮內(nèi)膜異位癥的種植過程；MMPs可增強(qiáng)異位子宮內(nèi)膜的侵襲力，有利于異位內(nèi)膜的生長、種植及侵襲，促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生與發(fā)展。MMP-9是一種可以降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的重要酶類，而基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的降解與異位癥的形成有著緊密的聯(lián)系。TIMPs是MMPs天然的特異性抑制劑，TIMP-1作為MMP-9的特異性抑制劑，正常時兩者以1∶1結(jié)合，一旦TIMP-1/MMP-9平衡失調(diào)，將導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位種植[14]。

本研究結(jié)果顯示，單純采用腹腔鏡手術(shù)治療的C組術(shù)后復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于A組和B組，且A組和B組療效遠(yuǎn)優(yōu)于C組，但使用不同劑量米司非酮的A組(25 mg米司非酮)和B組(10 mg米司非酮)其術(shù)后復(fù)發(fā)率和總有效率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此結(jié)果提示了腹腔鏡結(jié)合米司非酮治療子宮內(nèi)膜異位癥療效顯著。本研究結(jié)果還表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者血清OPN、TIMP-1和MMP-9均呈高表達(dá)狀態(tài)，TIMP-1/MMP-9失衡，提示OPN、TIMP-1、MMP-9與子宮內(nèi)膜異位的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。接受治療后，患者血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平都有下降，其中A組和B組血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平低于C組，而A組和B組治療后血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示25 mg米司非酮與10 mg米司非酮相比，治療子宮內(nèi)膜異位療效相當(dāng)。因此，臨床可采用腹腔鏡結(jié)合小劑量米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥，不僅可以明顯降低血清OPN、TIMP-1、MMP-9水平，改善患者病情，療效顯著，且價(jià)格低廉，值得臨床推廣。

[1] Wimberger P, Grbling N, Riehn A, et al. Endometriosisa chameleon: patients′ perception of clinical symptoms, treatmentstrategies and their impact on symptoms[J]. Geburtshilfe Frauenheilkd, 2014,74(10):940-946.

[2] Benagiano G, Brosens I, Lippi D. The history of endometriosis[J]. Gynecol Obstet Invest, 2014,78(1): 1-9.

[3] Sun Y, Fang M, Davies H, et al. Mifepristone: a potential clinical agent based on its anti-progesterone and anti-glucocorticoid properties[J]. Gynecol Endocrinol, 2014,30(3):169-173.

[4] 岳靜,靳鐳.子宮內(nèi)膜異位癥對女性生育力的影響及評估方法[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2015,31(1):7-9.

[5] 王莉,江春,袁少洋.腹腔鏡聯(lián)合藥物治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效觀察[J].中國內(nèi)鏡雜志,2013,19(10):1075-1078.

[6] 王寧寧.腹腔鏡聯(lián)合藥物治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效[J].江蘇醫(yī)藥,2014,40(16):1910-1912.

[7] 鄔巧霞.腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床研究[J].中國婦幼保健,2010,25(23):3355-3356.

[8] 張巖,魏力,趙巍,等.腹腔鏡配合藥物治療子宮內(nèi)膜異位癥效果分析[J].中國內(nèi)鏡雜志, 2013,19(11):1157-1160.

[9] Helmestam M, lindgren KE, Stavreusevers A, et al. Mifepristone-exposured human endometrial endothelial cells invitro[J]. Reprod Sci, 2014,21(3):408-414.

[10] Li X, Bao Y, Fang P, et al. Effect of mifepristone on CO-both in eutopic and ectopic endometrium in mouse endometriotic model[J]. Arch Gynecol Obstet, 2012,286 (4):939-946.

[11] 李雷,冷金花.子宮內(nèi)膜異位癥及其治療對女性生育影響的研究進(jìn)展[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2013,29(5):393-396.

[12] 岳慶陽,解芳,張麗紅,等.血清MMP-3和TIMP-1水平在子宮內(nèi)膜異位癥診斷中的意義[J]. 臨床誤診誤治,2013,6 (6): 83-85.

[13] 李愛華,劉風(fēng)青,靳衛(wèi)國.子宮內(nèi)膜異位癥患者組織中骨橋蛋白及配體整合素αVβ3的表達(dá)及對血管生成的影響[J].中國婦產(chǎn)科臨床雜志,2013,14(6): 533-535.

[14] 王晶華,邵明婷.腹腔鏡和米非司酮對子宮內(nèi)膜異位癥MMP-9/TIMP-1的影響[J].中華全科醫(yī)學(xué),2013,11(2):214-215.

海南省東方市科學(xué)研究院課題(DFKJXM201601)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.10.025

R714.22

B

1002-266X(2017)10-0072-03

2016-11-07)