TACE聯(lián)合125I放射性粒子植入序貫治療近心旁原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌效果觀察

曹貴文， 杜苗苗，崔新江，邢輝，張志超，于志軍，韓金龍，張風(fēng)慶，劉榮

(1濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東濰坊261031；2濰坊醫(yī)學(xué)院；3濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院)

TACE聯(lián)合125I放射性粒子植入序貫治療近心旁原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌效果觀察

曹貴文1， 杜苗苗2，崔新江1，邢輝1，張志超3，于志軍1，韓金龍1，張風(fēng)慶1，劉榮1

(1濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東濰坊261031；2濰坊醫(yī)學(xué)院；3濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院)

目的 觀察經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)聯(lián)合125I放射性粒子植入序貫治療近心旁原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌(HCC)的臨床療效及可行性。方法 選取癌灶位于近心旁的67例HCC患者，隨機(jī)分為觀察組35例和對照組32例；觀察組行TACE聯(lián)合125I放射性粒子植入序貫治療，對照組單純行TACE治療。取術(shù)前及術(shù)后第1個(gè)月靜脈血檢測AFP、AST、ALT、ALB，術(shù)后第3個(gè)月復(fù)查MRI評價(jià)近期療效；術(shù)后隨訪36個(gè)月，計(jì)算生存率。結(jié)果 與術(shù)前相比較,兩組術(shù)后第1個(gè)月血AFP、AST、ALT降低而ALB升高，且觀察組改善程度較對照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。觀察組總體有效率為74.3%、疾病控制率為88.6%，顯著高于對照組的28.1%、65.6%(P均<0.05)。觀察組術(shù)后6、12、36個(gè)月生存率分別為88.6%、77.1%、42.9%，明顯高于對照組的50.0%、34.4%、18.8%(P均<0.05)。術(shù)后第3天觀察組中心肌酶譜出現(xiàn)輕度改變3例，5例出現(xiàn)放射性胃腸反應(yīng)改變，均對癥處理后好轉(zhuǎn)。結(jié)論 TACE聯(lián)合125I放射性粒子植入序貫治療近心旁HCC安全、有效。

原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌；125I放射性粒子；肝動脈化療栓塞術(shù)；序貫治療；近心腫瘤

目前，對于不能切除的肝細(xì)胞肝癌(HCC)行經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)是公認(rèn)的首選治療方法[1]，在碘油沉積致密患者中效果較好。但因腫瘤特異性及血供復(fù)雜性，部分瘤體無碘油沉積或碘油沉積不致密可導(dǎo)致復(fù)發(fā)，故常需聯(lián)合消融術(shù)、粒子植入術(shù)、靶向藥物等進(jìn)行序貫治療。近心旁肝癌由于癌灶靠近心臟及胃腔，因此對該類腫瘤TACE術(shù)后序貫治療方式的選擇尤為重要。2012年1月～2015年1月，我們采用TACE聯(lián)合125I放射性粒子植入序貫治療近心旁HCC患者35例，取得了較好的治療效果。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院確診的肝癌患者67例，均經(jīng)病理證實(shí)為HCC，且行CT平掃及增強(qiáng)掃描證實(shí)癌灶位于近心旁(<5 mm)，術(shù)前均對患者肝功能、凝血機(jī)制及主要內(nèi)臟功能狀態(tài)進(jìn)行評價(jià)，無手術(shù)禁忌證。將67例患者隨機(jī)分為觀察組35例和對照組32例，觀察組男25例、女10例，年齡(56.94±10.53)歲，Child-Pugh分級A級24例、B級11例；對照組男21例、女11例，年齡(54.50±11.59)歲，Child-Pugh分級A級20例、B級12例。兩組患者臨床資料具有可比性(P均>0.05)。

1.2 治療方法 觀察組首先行TACE治療，常規(guī)局麻下采用Seldinger法經(jīng)股動脈穿刺插管，在DSA監(jiān)視下將化療藥物表阿霉素30 mg與碘油混成碘油乳劑，緩慢推注至腫瘤供血動脈進(jìn)行栓塞。術(shù)中根據(jù)病灶大小及造影表現(xiàn)確定碘油使用量，一般用量為10 mL，最大量不超過20 mL。TACE術(shù)后第5天行CT平掃及增強(qiáng)檢查，明確病灶與周圍組織的解剖關(guān)系，在碘油沉積不致密部位行CT(飛利浦公司)引導(dǎo)下125I放射性粒子植入術(shù)，根據(jù)放射性粒子植入治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS，珠海和佳)確定進(jìn)針路徑、放射性粒子植入數(shù)量及位置。125I放射性粒子常用活度多采用0.6 mCi，一般不超過0.7 mCi。穿刺前對患者進(jìn)行呼吸訓(xùn)練，囑其平靜呼吸，一般在呼氣末進(jìn)針，邊穿刺進(jìn)針邊掃描。術(shù)后再行CT平掃檢查，將患者最新CT檢查數(shù)據(jù)輸入治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證[2]。從第1次行TACE治療之日起，每隔40天再行TACE治療2次，共行TACE治療3次。對照組單純行TACE治療3次，方法、藥物及治療間隔時(shí)間同觀察組。

1.3 療效及術(shù)后并發(fā)癥觀察方法 術(shù)后第1個(gè)月取靜脈血檢測甲胎蛋白(AFP)及肝功能(AST、ALT、ALB)，術(shù)后第3個(gè)月復(fù)查MRI評價(jià)近期療效。根據(jù)改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估腫瘤治療效果[3]：完全緩解(CR)為所有靶病灶動脈期強(qiáng)化消失；部分緩解(PR)指同基線相比，所有靶病灶存活腫瘤最大徑總和縮小30%以上；進(jìn)展(PD)指靶病灶存活腫瘤最大徑總和增加20%以上或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定(SD)指病灶縮小未達(dá)PR或增加未至PD。以CR+PR計(jì)算總體有效率(RR)，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。統(tǒng)計(jì)患者的生存時(shí)間,自TACE治療之日起隨訪患者生存期。觀察組粒子植入術(shù)后第3天記錄患者術(shù)后心肌酶譜變化情況、胃腸道反應(yīng)的情況及有無大出血、局部感染等并發(fā)癥發(fā)生。患者均隨訪36個(gè)月，計(jì)算生存率。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)前及術(shù)后第1個(gè)月肝功能、AFP比較 與術(shù)前相比較,兩組術(shù)后肝功能、AFP均得到改善,且觀察組改善程度較對照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。

表1 兩組術(shù)后第1個(gè)月肝功能、AFP比較

注：與同組術(shù)前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.2 兩組近期療效比較 術(shù)后第3個(gè)月，觀察組CR 8例、PR 18例、PD 4例、SD 5例、RR為74.3%(26/35)、DCR為88.6%(31/35)，對照組CR 2例、PR 7例、PD 11例、SD 12例、RR為28.1%(9/32)、DCR為65.6%(21/32)，觀察組的RR及DCR均高于對照組(P均<0.05)。

2.3 兩組生存情況比較 觀察組術(shù)后6、12、3個(gè)月生存率分別為88.6%(31/35)、77.1%(27/35)、42.9%(15/35)，對照組分別為50.0%(16/32)、34.4%(11/32)、18.8%(6/32)，觀察組同時(shí)期生存率均高于對照組(P均<0.05)。

2.4 觀察組粒子植入手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生情況 觀察組行粒子植入術(shù)時(shí)，3例定位失誤穿刺針進(jìn)入心包，行CT掃描重新定位后穿刺成功，余32例均一次定位成功，患者均順利完成手術(shù)，無大出血、局部感染等并發(fā)癥。術(shù)后第3天觀察組心肌酶譜出現(xiàn)輕度改變3例，經(jīng)保護(hù)心肌治療4～6 d恢復(fù)正常；5例出現(xiàn)放射性胃腸反應(yīng)改變，如腹痛、納差、惡心、嘔吐等，術(shù)后常規(guī)應(yīng)用制酸、保護(hù)黏膜等治療，癥狀緩解。

3 討論

多數(shù)HCC是富血供腫瘤，且腫瘤主要由肝動脈供血。TACE治療將碘油經(jīng)肝動脈注入后，主要沉積于腫瘤血管，使腫瘤缺血而發(fā)生凝固性壞死[4]。腫瘤組織的壞死與碘油沉積呈正相關(guān)，碘油沉積越多、越致密，腫瘤壞死程度越高、治療效果越好。雖然，TACE治療取得了一定效果，但長期生存率仍較低；在碘油缺損區(qū)或稀疏區(qū)，腫瘤殘留的活性成分較多[5]，易于復(fù)發(fā)?？赡芘cTACE造成殘留病灶缺氧加重，細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移潛能增強(qiáng)，同時(shí)結(jié)構(gòu)異常的新生血管更有利于殘留病灶細(xì)胞侵犯血管及種植等有關(guān)[6]。

肝內(nèi)高危部位惡性腫瘤是指肝內(nèi)腫瘤毗鄰大血管或肝外器官，其中腫瘤毗鄰肝外器官的定義為與心臟、膈肌、肺臟、膽囊、右腎或胃腸道之間的距離<5 mm[7]。此類腫瘤由于靠近重要臟器或大血管，行非血管介入治療的危險(xiǎn)性相對較高，且并發(fā)癥較多，因此對該類腫瘤TACE術(shù)后序貫治療方式的選擇尤為重要。目前，TACE術(shù)后的綜合序貫治療方式包括消融術(shù)、粒子植入術(shù)、靶向藥物治療等[8]。經(jīng)皮射頻消融或微波消融術(shù)是肝癌微創(chuàng)治療的代表性治療方式，也是應(yīng)用最廣泛的熱消融手段，消融范圍力求包括5 mm的癌旁組織，以獲得“安全邊緣”，徹底殺滅腫瘤[1]。目前臨床使用的射頻針大多為集束多針爪形，對于靠近心臟、胃腸道、大血管等臟器的腫瘤，治療中出現(xiàn)并發(fā)癥的概率會較高，包括出血、腸穿孔、膽管損傷以及周圍臟器組織熱損傷等。因此，對于緊鄰大的血管以及空腔臟器的腫瘤，應(yīng)慎行射頻消融術(shù)[9]。近心旁HCC患者，由于癌灶靠近心臟和鄰近胃壁，若對其進(jìn)行消融治療，極易熱損傷心臟和胃腔，危險(xiǎn)性相對較高。若縮短消融范圍，則不能將腫瘤徹底殺滅；且由于血液循環(huán)影響，可以產(chǎn)生“熱沉效應(yīng)”，致使腫瘤易殘留復(fù)發(fā)[1]。研究[10]表明，125I放射性粒子照射可以抑制腫瘤的生長，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，臨床使用廣泛，是治療不能切除的中晚期HCC一種行之有效的方法[11]。目前尚無相關(guān)報(bào)道證明，近心旁腫瘤是粒子植入術(shù)的禁忌證。有研究[12]顯示，125I放射性粒子植入聯(lián)合TACE治療HCC，可顯著延長患者中位疾病進(jìn)展時(shí)間，提高患者生存率，其療效有相加作用，且安全性較好。本研究應(yīng)用125I放射性粒子植入聯(lián)合TACE治療近心旁HCC，結(jié)果顯示觀察組患者的肝功能改善、AFP下降情況及近期療效、生存率均優(yōu)于對照組。

本研究觀察組中3例行125I放射性粒子植入術(shù)時(shí)定位失誤，穿刺針進(jìn)入心包。分析3例穿刺失敗的原因，可能與患者呼吸動度過大或患者位置改變后未留意和及時(shí)調(diào)整有關(guān)。我們認(rèn)為行125I放射性粒子植入術(shù)要注意以下幾點(diǎn)：①術(shù)前對患者肝功能、凝血機(jī)制以及主要內(nèi)臟功能狀態(tài)進(jìn)行評價(jià)，行CT平掃和增強(qiáng)以明確病灶的范圍、邊界及與周圍組織的解剖關(guān)系，MRI檢查可進(jìn)一步明確病灶的活性。根據(jù)CT平掃和強(qiáng)化情況，選取穿刺進(jìn)針路徑，評估安全性和可行性，對安全性要認(rèn)真評估。②術(shù)中注意的事項(xiàng)主要包括： 穿刺前注意訓(xùn)練患者呼吸，囑平靜呼吸，習(xí)慣在呼氣末進(jìn)針；定位后，采用分布進(jìn)針，掃描確定，避免傷及心臟；穿刺的安全距離，我們認(rèn)為距離心臟及胃壁5 mm是安全距離。③術(shù)后再次行CT平掃，將CT檢查數(shù)據(jù)輸入TPS治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證，將存在劑量缺失或未達(dá)到有效劑量的區(qū)域，再補(bǔ)充125I粒子以便達(dá)到治療劑量[3]。④確保療效的關(guān)鍵是劑量要足。一般外照射劑量是50～60 Gy,粒子植入的劑量可以達(dá)120～160 Gy；所有患者必須參照計(jì)量學(xué)、并嚴(yán)格按照TPS計(jì)劃系統(tǒng)決定；布源要均勻，不能有冷區(qū)[13]；術(shù)后1個(gè)月行強(qiáng)化CT或MRI檢查，若腫瘤有活性可再補(bǔ)種125I粒子以便達(dá)到治療劑量。

有研究表明[14]，血清心肌酶明顯升高可作為評估早期心臟損傷程度的指標(biāo)。本文觀察組術(shù)后第3天檢測心肌酶譜，其中有3例出現(xiàn)輕度改變，經(jīng)保護(hù)心肌治療4～6 d后恢復(fù)正常。放射性胃、十二指腸損傷癥狀可表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐、腹痛、便血等，胃鏡下表現(xiàn)為黏膜的急性滲出性炎癥,或形成動脈內(nèi)膜炎,使血管閉塞,導(dǎo)致黏膜缺血、潰瘍形成,晚期則表現(xiàn)出黏膜僵硬、纖維化、瘢痕形成[15]。由于靠近胃腔，本文觀察組中有5例出現(xiàn)輕度放射性胃腸反應(yīng)，如腹痛、納差、惡心嘔吐等，胃鏡下未見明顯急性滲出性炎性改變。術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抑酸劑、保護(hù)黏膜等治療，癥狀緩解無異常。術(shù)后所有患者無大出血、局部感染等并發(fā)癥。因此，TACE聯(lián)合125I放射性粒子植入序貫治療近心旁HCC是一種安全有效的方法，值得臨床推廣。

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