HAART治療前后HIVAN患者血清胱抑素C與糖類抗原-125水平變化及意義

馮潤川，蘭玲鮮，謝志滿，梁茂裕，葛利輝，羅向佳，何琦

(南寧市第四人民醫(yī)院·廣西艾滋病臨床治療中心，南寧530023)

HAART治療前后HIVAN患者血清胱抑素C與糖類抗原-125水平變化及意義

馮潤川，蘭玲鮮，謝志滿，梁茂裕，葛利輝，羅向佳，何琦

(南寧市第四人民醫(yī)院·廣西艾滋病臨床治療中心，南寧530023)

目的 觀察HIVAN高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)前后人類免疫缺陷病毒相關(guān)性腎病(HIVAN)患者血清胱抑素C(Cystatin C)、糖類抗原-125(CA-125)水平變化并探討其意義。方法 選取50例HIVAN患者(觀察組)，應(yīng)用羅氏全自動PPE生化儀，分別采用比濁法及電化學(xué)發(fā)光法檢測HAART治療前及治療后6個月血清Cystatin C、CA-125水平，并與同期健康體檢者50例(對照組)對比。采用COULTER EPICS XL 型流式細(xì)胞儀測定CD4+T細(xì)胞數(shù)、CD4+T/CD8+T值。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析法。結(jié)果 觀察組治療前血清Cystatin C、CA-125水平明顯高于對照組(P均<0.01)； HAART治療6個月后，觀察組血清CA-125水平下降較明顯，與治療前比較(P<0.05)，而Cystatin C下降不明顯，與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；CD4+T細(xì)胞數(shù)、CD4+T/CD8+T值升高明顯，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。相關(guān)分析結(jié)果提示，CD4+T細(xì)胞與hs-CRP、CA-125呈負(fù)相關(guān)(r分別為-3.326、-2.910，P均<0.05)；而CD4+T細(xì)胞與Cystatin C、Ccr、GFR無相關(guān)性(r分別為0.285、0.101、0.225，P均>0.05)。GFR與Cystatin C、CA-125、hs-CRP呈負(fù)相關(guān)(r分別為-2.352、-4.022、-3.022，P均<0.05)。結(jié)論 HAART治療前HIVAN患者血清Cystatin C、CA-125水平明顯升高,治療后血清CA-125水平下降明顯；監(jiān)測血清Cystatin C、CA-125水平，有助于觀察和評估HIVAN患者腎臟損害發(fā)生、進(jìn)展和預(yù)后。

艾滋病；艾滋病相關(guān)性腎病；高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療；胱抑素C；糖類抗原-125

人類免疫缺陷病毒相關(guān)性腎病(HIVAN)最早于20世紀(jì)80年代中期被首次報道。HIV感染者并發(fā)的腎臟損害包括慢性腎臟病(CKD)和急性腎功能不全(ARF)。臨床多表現(xiàn)為HIV相關(guān)的CKD，即首先出現(xiàn)嚴(yán)重的蛋白尿，進(jìn)而迅速發(fā)展為終末期腎病(ESRD)，故HIVAN患者接受抗病毒治療是合理的選擇。近年臨床研究提示，HIVAN患者接受蛋白酶抑制劑(PI)治療較未接受抗病毒治療或僅接受核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)，更能減緩腎功能損害；單用齊多夫定治療，腎功能改善有限，接受高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)，HIVAN患者腎功能獲得顯著改善，腎活檢結(jié)果提示，腎臟病理情況顯著改善，還能降低HIVAN患者復(fù)發(fā)率。我院作為廣西艾滋病臨床治療中心，收治的HIVAN患者按照HIV感染者合并CKD的治療指南(美國感染病學(xué)會推薦方案)執(zhí)行并給予HAART治療，根據(jù)患者病情及腎功能分級等情況綜合治療。本研究篩選2013年1月～2015年12月在我院感染科病房或門診就診HIV/AIDS合并腎功能損害患者，并符合研究條件的HIVAN患者進(jìn)行HAART治療，觀察了50例HIVAN患者HAART治療前后血清胱抑素-C(Cystatin C)、糖類抗原-125(CA-125)水平變化，并探討其意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年1月～2015年12月在我院感染科病房或門診就診，并進(jìn)行登記管理的HIV/AIDS合并腎功能損害患者450例，篩選符合研究條件的HIVAN患者50例(觀察組),其中男36例、女14例，年齡24～70(42±15)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(18.8±2.5)kg/m2。CKD1～2期14例，CKD3期18例，CKD4期12例，CKD5期6例。不潔性生活史26例，有吸毒史9例，有不潔性生活史及吸毒史6例，其他如輸血感染等其他途徑9例。有上述艾滋病高危因素共41例(82%)。HIVAN診斷：符合HIV感染/AIDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，患者均經(jīng)廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心蛋白印跡試驗(WB)確證HIV-I抗體陽性。CKD定義[2]：腎損害(腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常)≥3個月，伴有或不伴有腎小球濾過率(GFR)的降低，表現(xiàn)為下列異常之一：①有病理學(xué)檢查異常；②有腎損害的指標(biāo)，包括血、尿檢查異常，或影像學(xué)檢查異常；③GFR<60 mL/(min·1.73 m2)≥3個月，有或無腎損害。腎損害評價方法：腎排泄功能測定、尿蛋白定性和定量檢測及腎活檢等。HIVAN高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)及隨訪標(biāo)準(zhǔn)按照2005年3月衛(wèi)生部頒布《艾滋病診療指南》要求執(zhí)行。接受HAART第一線治療方案：齊多夫定(AZT)0.3 g/次(2次/d)+拉米夫定(3TC)0.3 g/次(1次/d)+奈韋拉平(NVP)0.2 g/次(2次/d)，并按照國家規(guī)定定期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：明確的繼發(fā)性腎?。粐?yán)重高血壓、冠心病、甲狀腺疾病、肝臟疾病及糖尿病、嚴(yán)重心功能不全、嚴(yán)重機(jī)會感染或未控制者、任何其他影響壽命或影響試驗的嚴(yán)重疾病﹙如全身免疫性疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎衰竭等﹚、女性均無妊娠；治療過程中不配合或中途失訪者。本研究通過南寧市第四人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者均知情同意。隨訪半年，并記錄相關(guān)指標(biāo)。另選取同期健康體檢者50例作為對照組，男32例、女18例，年齡25～66(40±14)歲；BMI為(22.8±2.6)kg/m2，均經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗初篩HIV抗體陰性。對照組50例無艾滋病高危因素。兩組年齡和性別構(gòu)成差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2 指標(biāo)觀察 ①血清Cystatin C、CA-125檢測：入組患者均收集相關(guān)病歷資料，于次日抽取空腹靜脈血，應(yīng)用羅氏全自動PPE生化儀，分別采用比濁法及電化學(xué)發(fā)光法檢測血清Cystatin C、CA-125，符合HAART治療的觀察組患者經(jīng)治療6個月再次檢測血清Cystatin C、CA-125水平，同時常規(guī)綜合對癥治療，監(jiān)測肝腎心功能等生化指標(biāo)，并記錄相關(guān)臨床癥狀。②CD4+T細(xì)胞數(shù)、CD4+T/CD8+T值測定：采用COULTER EPICS XL 型流式細(xì)胞儀。③血生化指標(biāo)測定：肝功能、腎功能血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)及血清鉀離子K+、心肌酶譜、血脂分析等用美國雅培公司C8000全自動生化儀測定，并計算腎小球濾過率(GFR)。內(nèi)生肌酐清除率公式:Ccr=[(140-年齡)×體質(zhì)量(kg)]/[0.818×Scr(μmol/L)]。成人正常值 80～120 mL/min。④其他：如凝血功能；高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。

2 結(jié)果

觀察組HAART治療前及治療6個月后血清Cystatin C、CA-125、hs-CRP水平與對照組比較均明顯升高(P均<0.05)。而觀察組治療前及治療6個月與治療前比較，血清Cystatin C、CA-125、hs-CRP水平均有所下降，CA-125、hs-CRP下降更明顯(P均<0.05)。腎功能指標(biāo)Ccr、GFR值有上升趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。細(xì)胞免疫指標(biāo)CD4+T細(xì)胞數(shù)及CD4+T/CD8+T值均明顯升高(P均<0.05)。見表1。相關(guān)分析結(jié)果提示，CD4+T細(xì)胞數(shù)與hs-CRP、CA-125呈負(fù)相關(guān)(r分別為-3.326、-2.910，P均<0.05)；而CD4+T細(xì)胞數(shù)與Cystatin C、Ccr、GFR無顯著相關(guān)性(r分別為0.285、0.101、0.225，P均>0.05)。GFR與Cystatin C、CA-125、hs-CRP呈負(fù)相關(guān)(r分別為-2.352、-4.022、-3.022，P均<0.05)。

表1 對照組和觀察組HAART前后各觀察指標(biāo)比較(±s)

注：與對照組比較，*P<0.05，**P<0.01；與同組HAART治療前比較，▲P<0.05。

3 討論

據(jù)統(tǒng)計，在HIV感染者中，腎功能異常者可占30%，HIV/AIDS相關(guān)腎臟疾病已成為終末期腎病的一個常見病因，并加劇艾滋病的進(jìn)展并導(dǎo)致死亡[3]。HIV/AIDS合并腎功能損害具體損傷機(jī)制目前尚未闡明，主要認(rèn)為是炎癥損傷學(xué)說、免疫損傷機(jī)制等。研究[4，5]顯示，HIV對腎損害常見表現(xiàn)有：①直接侵犯腎臟引起HIVAN，表現(xiàn)為腎病綜合征，并迅速進(jìn)展為終末期腎臟病。②HIV引起的相關(guān)感染，如腎臟感染等，亦會嚴(yán)重影響患者的腎臟功能。③艾滋病高危危險因素，亦會引起腎臟病理性改變，如靜脈應(yīng)用海洛因引起腎臟局灶性節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)樣變，臨床表現(xiàn)并發(fā)高血壓，數(shù)年后進(jìn)展為終末期腎臟病。④使用腎損藥物所致，或許與部分抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物對腎臟肌酐清除率造成影響有關(guān)。部分抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物亦能造成腎功能損害，如替諾福韋易造成腎功能不全、茚地那韋易造成患者腎結(jié)石等。⑤HIV/AIDS有合并高血壓、糖尿病、慢性乙肝/丙肝等基礎(chǔ)疾病所致腎損害等。

血清Cystatin C即稱為半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C，是一種低相對分子質(zhì)量堿性糖化蛋白質(zhì)。在所有的有核細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，且不受年齡、性別、炎癥因子、脂血和溶血等因素影響。目前研究發(fā)現(xiàn)其參與調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶的活性，對組織糖化蛋白B、H、L有抑制作用，參與各種生理病理作用[6]。研究提示，HIVAN患者血清Cystatin C水平明顯升高，血Ccr及GFR值降低，腎功能損害，血清Cystatin C可作為一個敏感反映腎小球濾過功能的指標(biāo)，對早期診斷腎功能損害有重要價值。而血CA-125是一種上皮源性的黏液大分子糖蛋白，主要作為卵巢癌的診斷、療效判斷和隨訪的腫瘤標(biāo)志物。此后發(fā)現(xiàn)血CA-125升高還見于其他腫瘤及非腫瘤性疾病，包括肝病、腎衰竭、胸膜炎、慢性心力衰竭等。多數(shù)認(rèn)為主要與他們共同的胚胎來源-體腔上皮有關(guān)。本研究經(jīng)校正排除肝病、胸膜炎、嚴(yán)重心力衰竭、腫瘤等，HIVAN患者血CA-125水平明顯高于正常對照及正常值平均水平，且患者腎功能損害指標(biāo)腎小球濾過率均明顯下降，腎功能損害明顯，炎癥因子標(biāo)志物hs-CRP亦明顯升高；相關(guān)分析結(jié)果顯示，GFR與血清Cystatin C、CA-125、hs-CRP呈負(fù)相關(guān)。由此認(rèn)為誘導(dǎo)CA-125分泌增加的機(jī)制除積液直接刺激間皮細(xì)胞外，亦可能與HIVAN患者低免疫狀態(tài)的隱形感染，營養(yǎng)狀態(tài)低下、病毒直接侵害等導(dǎo)致炎癥因子分泌增加及免疫損傷因素有關(guān)。HIVAN疾病進(jìn)展同免疫功能紊亂有關(guān)，持續(xù)的免疫激活導(dǎo)致HIV疾病惡化，而炎癥反應(yīng)在機(jī)體免疫激活過程中扮演重要角色，炎癥因子如C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素6等被看作免疫功能紊亂的標(biāo)志物[7,8]。近年來臨床研究提示血清Cystatin C、CA-125在心腦血管疾病、心力衰竭、糖尿病、糖尿病腎病等疾病發(fā)展和預(yù)后中有明顯效應(yīng)作用，尤其是腎功能不全及慢性心力衰竭患者。

本研究結(jié)果顯示，觀察組HAART治療前及治療后6個月血清Cystatin C、CA-125、hs-CRP水平比對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；經(jīng)6個月HAART治療，血清Cystatin C、CA-125、hs-CRP水平有所下降，而CA-125、hs-CRP下降更明顯，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。另外觀察組腎功能指標(biāo)Ccr、GFR值及細(xì)胞免疫指標(biāo)CD4+T計數(shù)及CD4+T/CD8+T值均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明觀察組患者腎功能損害明顯，機(jī)體細(xì)胞免疫功能低下。經(jīng)6個月HAART治療，腎功能指標(biāo)Ccr、GFR值上升，患者免疫重建，腎功能有好轉(zhuǎn)趨勢，臨床癥狀改善，但與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；而細(xì)胞免疫指標(biāo)CD4+T計數(shù)及CD4+T/CD8+T值均明顯升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示HIVAN患者機(jī)體細(xì)胞免疫功能低下，CD4+T計數(shù)及CD4+T/CD8+T值均明顯下降，體質(zhì)量指數(shù)偏低，表現(xiàn)消瘦、營養(yǎng)不良，脂肪分布異常，部分有貧血表現(xiàn)；與正常人群相比，有較高的艾滋病高危行為，表現(xiàn)為性亂、吸毒及靜脈注射毒品等為主；實驗室檢查提示HIVAN患者腎功能損害指標(biāo)Ccr、GFR值降低，血清Cystatin C水平明顯升高，臨床主要以輕中度損害為主，終末期腎病患者較少，臨床癥狀輕，以基礎(chǔ)治療為主。炎癥指標(biāo)hs-CRP及CA-125水平明顯升高，考慮其可能參與HIVAN患者腎損害炎癥損傷機(jī)制，可累及腎小球、腎小管、腎間質(zhì)和血管等[9]。

總之，HIVAN患者血清Cystatin C、CA-125水平高表達(dá)，HAART治療6個月后有下降趨勢，CA-125水平下降更明顯。HAART治療能有效抑制全身炎癥因子，有效促進(jìn)機(jī)體免疫重建。通過監(jiān)測血清Cystatin C、CA-125水平，有助于觀察和評估HIVAN患者腎臟損害發(fā)生、進(jìn)展和預(yù)后。

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廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)計委自籌經(jīng)費科研項目(Z2015168)。

馮潤川(E-mail：fengrunchuan10000@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.09.025

R512.91

B

1002-266X(2017)09-0074-03

2016-12-18)