293例原發(fā)性肝癌術(shù)后復發(fā)的綜合治療效果分析

陳琳 張志偉 陳義發(fā) 黃志勇 朱鵬 張必翔

·論 著·(肝癌的綜合治療專題)

293例原發(fā)性肝癌術(shù)后復發(fā)的綜合治療效果分析

陳琳 張志偉 陳義發(fā) 黃志勇 朱鵬 張必翔

目的 評估以手術(shù)切除、局部消融(ablation)和經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)為主的綜合治療對原發(fā)性肝癌手術(shù)后復發(fā)的有效性和安全性。方法 回顧性分析華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院2010年1月至2012年12月確診原發(fā)性肝癌復發(fā)病人293例的臨床資料，其中手術(shù)再切除33例，TACE聯(lián)合消融治療89例，TACE118例，保守治療53例。結(jié)果 肝切除術(shù)后無嚴重并發(fā)癥，均順利出院；2例病人TACE術(shù)后發(fā)生肝功能不全，予以護肝治療后肝功能恢復正常；1例病人經(jīng)皮微波固化術(shù)后發(fā)生食管穿孔，經(jīng)開胸食管修補術(shù)后治療后痊愈。1、3、5年生存率手術(shù)組分別為72.72%、45.45%和32.14%，中位生存期為30個月;TACE聯(lián)合局部消融組：62.92%、31.46%和17.14%，中位生存期為21個月；單純行TACE組：47.46%、29.66%和8.42%，中位生存期為11.5個月；保守治療組的1、3、5年生存率分別為20.75%、3.77%和0%，中位生存期為7.75個月。結(jié)論 根據(jù)病人病情制定以手術(shù)切除聯(lián)合TACE、局部消融的個體化綜合治療方案是復發(fā)性肝癌治療的理想模式；能行手術(shù)切除的病人預后較好；肝癌術(shù)后定期復查是早發(fā)現(xiàn)、早治療、提高復發(fā)性肝癌手術(shù)率的關(guān)鍵措施。

肝細胞癌； 肝切除術(shù)； 經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術(shù)

原發(fā)性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一[1]，嚴重威脅人民群眾健康。手術(shù)切除是治療原發(fā)性HCC的首選方法[2]，但術(shù)后5年生存率僅為30%左右。術(shù)后復發(fā)是影響病人長期生存的主要因素。目前通過以再次手術(shù)切除聯(lián)合經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)、經(jīng)皮微波固化術(shù)(percutaneous microwave coagulation therapy,PMCT)、射頻消融(radiofrequency ablation，RAF)經(jīng)皮無水酒精注射(percutaneous ethanol injection，PEI)的綜合治療，可顯著延長病人的生存時間[3-7]。2010年至2012年，同濟醫(yī)院肝臟外科中心收治確認復發(fā)并接受綜合治療的肝癌病人293例，現(xiàn)回顧性分析其治療效果。

資料與方法

一、一般資料

2010年1月至2012年12月，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院收治肝癌根治性切除術(shù)后復發(fā)病人293例。所有病人均在我院接受過肝癌根治性切除手術(shù)，術(shù)后病理診斷為HCC，無血管及膽管侵犯，術(shù)后定期隨訪，本次入院均為超聲、CT或MRI及甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)診斷為復發(fā)性肝細胞癌。其中男性257例，女性36例，年齡21～73歲，平均(53.31±11.12)歲。HBsAg(+)245例，HBCAb(+)8例，單個復發(fā)灶46例，2個復發(fā)灶98例，2個以上復發(fā)灶149例，腫瘤平均直徑2.54 cm。AFP≥400 μg/L185例，肝功能Child-Pugh分級A級153例，B級104例，C級36例。所有病人均隨訪至2016年12月31日。

二、治療方法

所有確診病人均接受MRI灌注成像或CT增強薄層掃描評估病灶數(shù)目、大小、位置及是否有肝外轉(zhuǎn)移，三維重建技術(shù)測定殘余肝臟體積，Child-Pugh分級評估肝臟功能，吲哚菁綠15 min滯留率(ICG R15)評估肝臟儲備功能。

復發(fā)腫瘤再次手術(shù)標準[8-10]：復發(fā)時間距上次手術(shù)6個月以上，單發(fā)肝癌或多發(fā)肝癌，腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)目<3個，且局限在肝臟的一段或一葉內(nèi)。Child-Pugh分級為A級，或雖為B級但經(jīng)短期護肝治療后恢復至A級，ICG R15在相應允許范圍。 根據(jù)腫瘤數(shù)目、部位及大小決定行局部切除、解剖性肝切除(肝段切除或半肝切除)，或姑息性手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中PMCT或PEI。術(shù)后隨訪過程中如出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，則接受TACE、PMCT/RAF或PEI治療。

消融治療標準：

(1)對全身狀況的要求：①病人一般情況較好；②無明顯心、肺、腎、腦等重要器官器質(zhì)性病變，功能狀態(tài)良好，或僅有輕度損害；③肝功能正?；騼H有輕度損害，肝功能Child-Pugh分級A級或B級；④肝臟儲備功能良好或輕度不良。

(2)對局部情況的要求：①癌灶<5個，單個腫瘤最大徑<5 cm；②復發(fā)時間<6個月，不適宜或病人不愿接受再次肝切除術(shù)；③無水乙醇注射主要與微波消融等聯(lián)合應用于特殊部位肝癌(近第一肝門、膽囊、胃、結(jié)腸及膈肌)，以減輕相應器官或脈管的損傷。

符合消融治療標準的病人先接受TACE治療。TACE采用Seldinger方法，經(jīng)皮穿刺股動脈插管至肝固有動脈，DSA造影明確腫瘤數(shù)目、部位、大小，并行超選擇插管至肝段動脈，碘化油作為栓塞劑，化療藥物采用50 mg洛鉑[11-12]。TACE術(shù)后5 d復查肝臟超聲造影及肝功能，首選行超聲引導下PMCT或RAF，如病灶位置毗鄰膽囊、重要血管及膽管結(jié)構(gòu)，為防止熱損傷，選擇采用PEI治療。術(shù)后隨訪中如復發(fā)，可根據(jù)病情選擇TACE或TACE聯(lián)合PMCT/RAF/PEI。

單純TACE標準：①腫瘤為多發(fā)，而且分散在左右兩半肝；②腫瘤較大，而無瘤側(cè)肝臟未發(fā)生代償性增大，體積小于全肝的50%；③健側(cè)肝臟門靜脈內(nèi)無癌栓，或有癌栓，但門靜脈支仍有血流通過；④肝內(nèi)膽管及肝外膽管內(nèi)無癌栓；⑤復發(fā)時間<6個月，不適宜或病人不愿接受再次肝切除術(shù)。

再次手術(shù)后復發(fā)病人根據(jù)病情采用TACE聯(lián)合PMCT或PEI治療，方法同上所述。

病人因腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移、門靜脈系統(tǒng)廣泛癌栓形成、肝臟功能較差，全身情況較差無法耐受手術(shù)、TACE、PMCT及PEI治療，給予護肝、營養(yǎng)支持、鎮(zhèn)痛等保守對癥支持治療。

三、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、治療方法

293例病人中有33例行再次手術(shù)切除，其中18例行腫瘤局部切除(腫瘤距切緣1 cm以上)，12例行解剖性肝切除(單一肝段切除6例，左外葉切除3例，肝中葉切除1例，右半肝切除2例)，3例行局部切除聯(lián)合術(shù)中轉(zhuǎn)移瘤微波固化術(shù)。有2例腫瘤復發(fā)再次行手術(shù)治療，有10例術(shù)后復查過程中因腫瘤復發(fā)行TACE術(shù)，15例行TACE聯(lián)合PMCT/PEI治療。

有207例病人行TACE術(shù)，118例單純行TACE術(shù)，其中53例隨訪期間行1次TACE，65例行2次及以上TACE; 89例病人TACE術(shù)后聯(lián)合PMCT/PEI治療，其中35例病人接受1次PMCT/PEI治療，54例病人接受2次及以上PMCT/PEI治療。

53例病人因腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移、門靜脈主干癌栓形成，全身情況較差難以耐受手術(shù)及TACE/PMCT/PEI治療，給與護肝、營養(yǎng)支持、利尿、止痛等對癥支持治療。

33例肝切除術(shù)后無嚴重并發(fā)癥，均順利出院；2例病人TACE術(shù)后發(fā)生肝功能不全，予以護肝治療后肝功能恢復正常；1例病人PMCT后發(fā)生食管穿孔，經(jīng)開胸食管修補術(shù)后治療后痊愈。

二、生存時間和生存率

復發(fā)性肝癌不同治療方法的生存率：手術(shù)組1年、3年和5年生存率分別為72.72%(24/33)、45.45%(15/33)和32.14%(9/28)，中位生存期為30個月；TACE聯(lián)合局部消融(PMCT/PEI)組1年、3年和5年生存率分別為62.92%(56/89)、31.46%(28/89)和17.14%(12/70)，中位生存期為21個月；單純行TACE組的1、3、5年生存率分別為47.46%(56/118)、29.66%(32/118)和8.42%(8/95)，中位生存期為11.5個月；保守治療組的1、3、5年生存率分別為20.75%(11/53)、3.77%(2/53)和0%，中位生存期為7.75個月。不同綜合治療組(手術(shù)、TACE、TACE聯(lián)合局部消融)整體生存均優(yōu)于保守治療組，手術(shù)切除組總體生存明顯優(yōu)于其他治療組；TACE聯(lián)合局部消融組總體生存率優(yōu)于單純TACE組。(表1)

表1 各治療組間生存資料

1、3、5年生存率及中位生存期手術(shù)組、TACE組、TACE聯(lián)合局部消融組均優(yōu)于保守治療組(P值均<0.05)；手術(shù)組均高于其他組(P值均<0.01)；TACE+消融組高于TACE組(P值均<0.05)。(圖1)

圖1 各治療組生存曲線

討 論

目前認為手術(shù)切除是肝癌治療的最有效方法，但治療效果難以令人滿意，腫瘤復發(fā)仍是影響病人術(shù)后長期生存的主要因素，術(shù)后5年復發(fā)率可達60%～70%[13]。因此，探索出符合中國實際的治療復發(fā)性肝癌的有效策略是提高我國肝癌整體療效的關(guān)鍵。本研究293例術(shù)后復發(fā)病例，根據(jù)病人的具體病情制定了個體化綜合治療方案，其中33例行手術(shù)切除治療，并根據(jù)術(shù)中及術(shù)后復查情況聯(lián)合TACE及局部消融治療；118例行單純TACE術(shù)，89例行TACE聯(lián)合局部消融治療；53例病人因肝功能差、腫瘤進展僅行對癥支持保守治療。手術(shù)治療及TACE聯(lián)合消融治療組病人腫瘤分期較早，肝功能及全身一般情況較好，預后明顯好于TACE及保守治療組。

手術(shù)再切除是治療早期復發(fā)性肝癌最有效的方法[6,14-15]。由于我國肝癌病人通常有肝硬化背景，手術(shù)后剩余肝臟體積減小，因此通常主張對復發(fā)性肝癌行局部切除術(shù)，不主張行解剖性半肝切除或肝葉切除[16-17]。但局部切除對于局限于半肝的多發(fā)腫瘤、巨大復發(fā)腫瘤難以達到根治性切除。我們的研究發(fā)現(xiàn)對于輕度或無明顯肝硬化病人行肝葉或半肝切除是安全的。我們實施左外葉3例，肝中葉切除1例，右半肝切除2例，無一例發(fā)生肝衰竭。完善的術(shù)前評估是確保病人安全的關(guān)鍵。目前尚無單一指標能全面預測肝切除安全性，因此我們選用多重指標綜合考量病人肝臟手術(shù)安全性：采用Child-Pugh評分評價肝臟功能，ICG R15[18]評估肝臟儲備功能，三維重建系統(tǒng)計算殘余功能性肝臟體積[19]。我們的實踐經(jīng)驗證實Child-Pugh A級，ICG R15<10%，殘余功能性肝臟體積>50%的病人行較大范圍肝切除是安全的。對于復發(fā)性大肝癌伴肝內(nèi)子灶病人，為保證殘余肝臟體積，可行主瘤切除聯(lián)合子灶局部消融治療。再次手術(shù)后發(fā)生腫瘤復發(fā)，全面評估全身情況及局部情況符合手術(shù)適應證，仍可行手術(shù)切除(圖2)。如無法切除，可根據(jù)病情行消融或TACE治療。本研究中2例再次復發(fā)病例接受再次手術(shù)治療，10例(10/33)再次復發(fā)病人接受TACE,15例(15/33)病人再次復發(fā)接受消融聯(lián)合TACE，均取得較好的治療效果。

不能手術(shù)但符合局部消融指征的病人，進行消融治療前均預先行TACE。其優(yōu)點在于TACE可發(fā)現(xiàn)較小的、其他檢查方式難以發(fā)現(xiàn)的微小復發(fā)灶，為準確評估病人病情，避免病灶殘余，嚴格把握消融指征提供重要依據(jù)。通過TACE栓塞腫瘤供血動脈，可減少腫瘤局部血流，理論上有助于熱消融時熱量在腫瘤部位聚集，組織破壞更加完全。消融術(shù)后3～4 d常規(guī)行超聲造影檢查評估腫瘤壞死情況，以及時發(fā)現(xiàn)殘余灶，并行補救治療。對于毗鄰重要結(jié)構(gòu)的病灶(第一肝門、第二肝門、胃腸道)行RAF和PMCT容易造成醫(yī)源性損傷，特別是肝切除術(shù)后腹腔內(nèi)廣泛粘連，人工腹水也難以避免熱消融造成毗鄰臟器的損傷。此情況下行PEI是安全有效的選擇。

目前尚沒有防止肝癌復發(fā)的有效方法，早期發(fā)現(xiàn)，及時治療是改善預后的關(guān)鍵，我們的結(jié)果提示，因確診時疾病分期不同導致治療方法選擇的差異對肝癌術(shù)后復發(fā)病人的生存率有顯著影響(圖1)：復發(fā)病人腫瘤分期越早，病灶局限，多可接受肝切除術(shù)或TACE聯(lián)合局部消融治療，預后相對較好；而復發(fā)病人腫瘤分期越晚，通常是多復發(fā)灶，瘤體較大，肝功能受損嚴重，失去了手術(shù)或消融治療的機會，預后較差，不能切除的晚期肝癌平均生存期僅為4～7個月[16,20]。因此術(shù)后定期隨訪是提高早期復發(fā)檢出率、提高手術(shù)切除率和消融治療比例、整體提高復發(fā)性肝癌治療效果的重要措施。

圖2 肝癌術(shù)后復發(fā)治療方法的選擇

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The comprehensive treatment for 293 cases of postoperative recurrent of primary hepatocellular carcinoma

ChenLin,ZhangZhiwei,ChenYifa,HuangZhiyong,ZhuPeng,ZhangBixiang.

HepaticSurgeryCentre,TongjiHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030,China

ZhangBixiang,Email:bixiangzhang@163.com

Objective To evaluate the efficacy and safety of comprehensive treatment based on surgical resection, local ablation and transcatheter arterial chemoembolization (TACE) for postoperative recurrence of primary hepatocellular carcinoma (HCC). Methods The clinical data of 293 cases of postoperative HCC recurrence diagnosed in Tongji Hospital in 2010-2012 were analyzed retrospectively. Thirty-three patients underwent hepatectomy again and 89 were given TACE therapy plus local ablation, 118 patients were treated with TACE therapy only and 53 received palliative treatment. Results All patients receiving hepatectomy discharged without serious complication. Two patients with hepatic dysfunction after TACE recovered after supportive liver protection therapy. One esophageal perforation occurred after PMCT, and repaired by thoracotomy surgery. The 1-, 3-, and 5-year overall survival rate and median survival time were 72.72%, 45.45%, 32.14% and 30 months in operative group, 62.92%, 31.46%, 17.14% and 21 months in TACE + local ablation group, 47.46%, 29.66%, 8.42% and 11.5 months in TACE alone group, and 20.75%, 3.77%, 0% and 7.75 months in palliative treatment group, respectively. Conclusions Individualized comprehensive treatment based on surgical resection combined with local ablation and TACE was the best treatment modalities for postoperative recurrent HCC. Surgical resection is still the preferred treatment for recurrent HCC. Regular review after surgery was the most effective measures to improve the surgical resection rate and overall survival rate.

Hepatocellular carcinoma； Hepatectomy; Transcatheter arterial chemoembolization

“十二五”國家科技重大專項項目(2012ZX10002016-004)；國家自然科學基金青年基金資助項目(81400653)

430030 武漢，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院肝臟外科中心

張必翔，Email：bixiangzhang@163.com

R735.7

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2017-03-14)