西地那非與貝前列素鈉治療慢性阻塞性肺疾病伴肺動(dòng)脈高壓有效性及安全性的對(duì)比研究

陳 曦，解 珍，姜 妤，郭小青，楊 敏，許巧玲

·療效比較研究·

西地那非與貝前列素鈉治療慢性阻塞性肺疾病伴肺動(dòng)脈高壓有效性及安全性的對(duì)比研究

陳 曦1，解 珍2，姜 妤3，郭小青3，楊 敏1，許巧玲1

目的 比較西地那非與貝前列素鈉治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)伴肺動(dòng)脈高壓(PAH)的有效性及安全性。方法 選取2010年1月—2016年3月保定市第一中心醫(yī)院收治的COPD伴PAH患者108例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組52例和觀察組56例。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予貝前列素鈉片治療，觀察組患者給予西地那非片治療；兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月。比較兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)〔包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)及第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%)〕、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)〔包括動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)及動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)〕、肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)及6分鐘步行距離(6MWD)，治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療前兩組患者FEV1、FEV1/FVC、FEV1%、PaO2、PaCO2、SaO2比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者FEV1、FEV1/FVC、FEV1%、PaO2、SaO2均高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組(P<0.05)。治療前兩組患者PASP、6MWD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者PASP低于對(duì)照組，6MWD長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 與貝前列素鈉相比，西地那非能更有效地改善COPD伴PAH患者肺功能、動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)及活動(dòng)耐力，降低PASP，且安全性較高。

肺疾病，慢性阻塞性；高血壓，肺性；西地那非；貝前列素鈉；療效比較研究

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種呈進(jìn)行性發(fā)展的呼吸系統(tǒng)疾病，目前已成為全球重要公共衛(wèi)生問題之一。肺動(dòng)脈高壓(PAH)是COPD患者發(fā)展至慢性肺源性心臟病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是導(dǎo)致患者死亡的重要原因，因此應(yīng)及早控制PAH以改善COPD患者預(yù)后。老年COPD患者肺功能及活動(dòng)耐力隨著年齡增長(zhǎng)而降低，PAH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高[1]。目前，PAH的主要治療原則為緩解臨床癥狀、改善活動(dòng)耐力、防止病情進(jìn)展并延長(zhǎng)患者生存期[2]。

既往臨床常采用強(qiáng)心、利尿及抗栓等治療COPD伴PAH[3]，但整體療效不十分理想；內(nèi)皮素1受體拮抗劑如波生坦、安立生坦等治療COPD伴PAH的療效較好，但其價(jià)格昂貴，不易被患者接受。近年來，關(guān)于西地那非聯(lián)合貝前列素鈉治療重度PAH的研究報(bào)道較多，但研究結(jié)果存在較大差異，療效尚不確定；而由于聯(lián)合用藥易導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，因此目前臨床多傾向于采用單藥治療PAH。本研究旨在比較西地那非與貝前列素鈉治療COPD伴PAH的有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月—2016年3月保定市第一中心醫(yī)院收治的COPD伴PAH患者108例，均符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中COPD、PAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)；(2)急性發(fā)作期COPD患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并先天性心臟病或風(fēng)濕性心臟病者；(2)合并冠心病者；(3)合并心肌梗死者；(4)合并肺結(jié)核、肺膿腫、肺部惡性腫瘤者；(5)對(duì)本研究所用藥物過敏或存在禁忌證者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組52例和觀察組56例。兩組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙指數(shù)、NYHA分級(jí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予低流量吸氧、平喘、化痰、解痙、營(yíng)養(yǎng)支持及α-糜蛋白酶霧化吸入等常規(guī)治療，右心衰竭癥狀明顯者給予強(qiáng)心劑(西地蘭)、利尿劑(呋塞米)治療。對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予貝前列素鈉片〔商品名：德納，安斯泰來(中國(guó))制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080087〕40 μg/次，3 次/d，飯后口服；觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予西地那非片(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020528)25 mg/次，3 次/d，口服。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)：采用德國(guó)耶格CareFusion呼吸功能檢測(cè)儀測(cè)定第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)及第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%)。(2)比較兩組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)：采集患者前臂動(dòng)脈血1.5～2.0 ml，采用丹麥雷度ABL80血?dú)夥治鰞x檢測(cè)動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)及動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)。(3)比較兩組患者治療前后肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)，采用飛利浦IE33彩色多普勒診斷儀進(jìn)行測(cè)定。(4)比較兩組患者治療前后6分鐘步行距離(6MWD)。(5)比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1 肺功能指標(biāo)及動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo) 治療前兩組患者FEV1、FEV1/FVC、FEV1%、PaO2、PaCO2及SaO2比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者FEV1、FEV1/FVC、FEV1%、PaO2、SaO2均高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.2PASP及6MWD治療前兩組患者PASP、6MWD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者PASP低于對(duì)照組，6MWD長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

Table3ComparisonofPASPand6-minutewalkingdistancebetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數(shù)PASP(mmHg)6MWD(m)治療前治療后治療前治療后對(duì)照組52418±91354±422454±1142767±156觀察組56423±78273±362467±1343224±175t值030710784054114284P值>005<005>005<005

注：PASP=肺動(dòng)脈收縮壓，6MWD=6分鐘步行距離

2.3 不良反應(yīng) 對(duì)照組患者治療期間出現(xiàn)惡心、嘔吐2例，腹瀉1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.7%；觀察組患者治療期間出現(xiàn)頭痛1例，消化不良1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.6%。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.007，P>0.05)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，NYHA=美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)；a為χ2值

表2 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)及動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較(±s)

注：FEV1=第1秒用力呼氣容積，F(xiàn)EV1/FVC=第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值，F(xiàn)EV1%=第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比，PaO2=動(dòng)脈血氧分壓，PaCO2=動(dòng)脈血二氧化碳分壓，SaO2=動(dòng)脈血氧飽和度；1 mm Hg=0.133 kPa

3 討論

PAH主要表現(xiàn)為肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力升高，是COPD患者常見嚴(yán)重并發(fā)癥之一，主要由氣道、肺血管及肺實(shí)質(zhì)慢性非特異性炎癥引起氣道壁損傷、結(jié)構(gòu)重塑造成氣道狹窄、通氣/血流比值失調(diào)及低氧血癥、肺血管痙攣、肺血管內(nèi)反應(yīng)性紅細(xì)胞增多等所致[4]。目前，臨床尚缺乏治療COPD伴PAH的特效藥物，一般是在COPD常規(guī)治療基礎(chǔ)上針對(duì)引發(fā)PAH的3個(gè)主要途徑進(jìn)行干預(yù)，包括內(nèi)皮素途徑、一氧化氮途徑及前列環(huán)素途徑[5]，對(duì)應(yīng)藥物分別為內(nèi)皮素1受體拮抗劑(如波生坦、安立生坦)、前列環(huán)素類藥物(如貝前列素鈉)及磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑等，其中貝前列素鈉治療PAH的效果尤佳[6]。研究表明，貝前列素鈉主要通過與血管平滑肌上的前列腺素受體結(jié)合而有效激活腺苷酸環(huán)化酶并促使胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度升高，進(jìn)而有效抑制Ca2+內(nèi)流和血栓烷A2的生成，發(fā)揮擴(kuò)張血管作用。陳月華等[7]研究結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用貝前列素鈉可有效降低COPD并PAH患者PASP及N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平；但有研究表明，西地那非聯(lián)合貝前列素鈉并未增加藥物對(duì)肺動(dòng)脈的選擇性，二者聯(lián)合治療COPD伴PAH的臨床療效并不一致[8-10]。

西地那非屬于PDE5抑制劑，其主要通過促進(jìn)一氧化氮生成、減少環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)降解并激活cGMP激酶等而提高血中cGMP含量，而cGMP可有效阻斷Ca2+內(nèi)流并阻斷Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)，從而舒張肺動(dòng)脈、降低肺動(dòng)脈壓及肺循環(huán)阻力，增加心搏出量并改善通氣/血流比值等。VITULO等[11]進(jìn)行的多中心隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，西地那非可有效減輕COPD伴重度PAH患者肺血管抵抗，改善BODE指數(shù)(包括BMI、氣流阻塞程度、呼吸困難、運(yùn)動(dòng)能力)，且對(duì)患者氣體交換無明顯影響。研究表明，右心室收縮功能不全及PASP升高均與COPD伴PAH患者右心室容積指數(shù)變化相關(guān)，而西地那非能有效逆轉(zhuǎn)右心室重塑，改善患者心功能，提高患者生活質(zhì)量，與前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素1受體拮抗劑相比，西地那非的性價(jià)比更高[12-14]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者FEV1、FEV1/FVC、FEV1%、PaO2、SaO2高于對(duì)照組，PaCO2和PASP低于對(duì)照組，6MWD長(zhǎng)于對(duì)照組，而兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無差異，表明與貝前列素鈉相比，西地那非能更有效地改善COPD伴PAH患者肺功能、動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)及活動(dòng)耐力，降低PASP，且安全性較高。

綜上所述，與貝前列素鈉相比，西地那非能更有效地改善COPD伴PAH患者肺功能、動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)及活動(dòng)耐力，降低PASP，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。近年來，N-乙酰半胱氨酸預(yù)防COPD急性加重的效果備受關(guān)注[15]，對(duì)比西地那非與N-乙酰半胱氨酸治療COPD伴PAH的臨床療效等將是下一步研究方向。

[1]WANG T，MAO Y，SUN Y，et al.Pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease：clinical characteristics and risk factors[J].Zhonghua Nei Ke Za Zhi，2015，54(12)：1037-1040.

[2]楊朝，葛利軍，趙霞，等.西地那非治療慢性阻塞性肺疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的療效[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2015，35(5)：1156-1157.

[3]陳亞紅，王辰.2015年更新版GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療和預(yù)防的全球策略簡(jiǎn)介[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)，2015，8(2)：34-39.

[4]敬梅，謝曉燕，江鈴.慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓治療進(jìn)展[J].西北國(guó)防醫(yī)學(xué)雜志，2014，36(2)：158-160.

[5]喬樹斌.西地那非聯(lián)合阿托伐他汀治療COPD并肺動(dòng)脈高壓效果觀察[J].山東醫(yī)藥，2015，59(36)：70-72.DOI：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.36.028.

[6]張文，高峰.慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓的治療新進(jìn)展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21(11)：1253-1254.DOI：10.3969/j.issn.1008-8849.2012.11.072.

[7]陳月華，李靜遠(yuǎn).貝前列素鈉片治療慢性阻塞性肺疾病肺動(dòng)脈高壓的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2015，13(30)：12-13.

[8]朱晨曦，楊京華，王增智，等.貝前列素鈉與西地那非治療肺動(dòng)脈高壓的療效及安全性研究[J].臨床心血管病雜志，2015，31(6)：639-643.DOI：10.13201/j.issn.1001-1439.2015.06.016.

[9]楊京華，朱晨曦，王增智，等.貝前列素鈉聯(lián)合西地那非治療肺動(dòng)脈高壓的臨床觀察[J].心肺血管病雜志，2014，33(6)：816-819.

[10]楊波，周承志，胡有志，等.貝前列素鈉治療肺源性心臟病肺動(dòng)脈高壓的臨床研究[J].微循環(huán)學(xué)雜志，2014，24(1)：43-45.

[11]VITULO P，STANZIOLA A，CONFALONIERI M，et al.Sildenafil in severe pulmonary hypertension associated with chronic obstructive pulmonary disease：A randomized controlled multicenter clinical trial[J].J Heart Lung Transplant，2017，36(2)：166-174.DOI：10.1016/j.healun.2016.04.010.

[12]AGOSTON-COLDEA L，PETROVAI D，MIHALCEA I，et al.Right atrium volume index in patients with secondary pulmonary hypertension due to chronic obstructive pulmonary disease[J].Acta Cardiol Sin，2015，34(4)：325-326.

[13]王寒，趙根尚，申紅亞，等.貝前列素鈉聯(lián)合西地那非治療CHD-PAH的治療觀察[J].重慶醫(yī)學(xué)，2012，41(35)：3753-3754.

[14]邵海燕，陳君峰.西地那非聯(lián)合低分子肝素鈣治療慢性阻塞性肺病合并肺心病的療效觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52(16)：146-148.

[15]黃德珍，曾玉蘭.N-乙酰半胱氨酸對(duì)老年慢性阻塞性肺疾病患者免疫功能及細(xì)胞因子的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2015，44(7)：1186-1188.DOI：10.3969/j.issn.1006-5725.2015.07.047.

(本文編輯：李偉)

許巧玲，E-mail：xnkqiaoling@163.com

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10.3969/j.issn.1008-5971.2017.02.018

2016-11-15；

2017-02-10)

陳曦，解珍，姜妤，等.西地那非與貝前列素鈉治療慢性阻塞性肺疾病伴肺動(dòng)脈高壓有效性及安全性的對(duì)比研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(2)：72-74[www.syxnf.net]

CHEN X，XIE Z，JIANG Y，et al.Comparative study for effectiveness and safety in treating COPD patients complicated with pulmonary arterial hypertension between sildenafil and beraprost sodium[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(2)：72-74.

1.071000河北省保定市第一中心醫(yī)院 2.074000河北省高碑店市醫(yī)院 3.071000河北省保定市第二醫(yī)院