冠狀動脈功能診斷研究進展

宋晨曦綜述，竇克非審校

綜述

冠狀動脈功能診斷研究進展

宋晨曦綜述，竇克非審校

準確評價冠狀動脈病變的功能意義在冠心病患者治療方案選擇中發(fā)揮的重要作用。常用評價指標包括冠狀動脈血流儲備（CFR）、血流儲備分數(shù)（FFR）、微循環(huán)阻力指數(shù)（IMR）等。其中，F(xiàn)FR是近20年逐漸公認的功能評價指標，可用于指導(dǎo)多種類型病變的治療策略并改善患者預(yù)后。一些基于FFR的其他功能評價手段也在迅速發(fā)展，包括瞬時無波形比值（iFR）、冠狀動脈計算機斷層攝影術(shù)（CT）血管成像FFR（FFRCT）、定量冠狀動脈造影FFR（QFR），對比劑FFR等。本文就上述功能評價指標的基本概念、臨床研究進展、臨床應(yīng)用及局限性做一綜述。

綜述；冠狀血管；動脈粥樣硬化；血流儲備分數(shù)，心肌

血運重建是冠心病的主要治療方式之一。歐美及我國指南均強調(diào)血運重建適應(yīng)證取決于心肌缺血的范圍及嚴重程度。冠狀動脈造影是診斷冠心病最常用的方法，然而造影判斷病變是否導(dǎo)致心肌缺血的準確性較差。目前有許多指標可評估病變功能意義，包括冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR），血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR），微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microvascular resistance，IMR）等，并在FFR基礎(chǔ)上衍生出許多新技術(shù)[1]。本文就上述功能評價指標的基本概念、臨床研究進展、臨床應(yīng)用及局限性做一綜述。

1 CFR

定義為冠狀動脈充血狀態(tài)峰值血流速度與靜息狀態(tài)流速的比值，其理論基礎(chǔ)是管腔面積恒定的情況下，血流速度與血流量成正比。一般認為，狹窄處CFR＜2有血流動力學(xué)意義。然而，CFR存在如下局限性。首先，從定義中可以看出，CFR受靜息狀態(tài)血流影響，即使在生理狀態(tài)下也有較大波動，導(dǎo)致CFR重復(fù)性較差。此外，CFR受心外膜血管和微血管共同影響。因此對于糖尿病，既往心肌梗死等微血管病變患者，CFR異常不代表心外膜冠狀動脈病變導(dǎo)致心肌缺血。因此，CFR并未廣泛用于評估病變功能意義，而逐步被FFR替代。

2 FFR

2.1FFR基本概念

FFR定義為微血管最大化擴張時，狹窄遠端冠狀動脈平均壓力與冠狀動脈開口處主動脈平均壓力的比值。其理論基礎(chǔ)是微循環(huán)阻力降至最低且維持穩(wěn)定時，心肌血流量只受灌注壓影響，可以利用灌注壓降低程度反映狹窄對血流量的限制。無狹窄存在時， FFR理論值為“1”。既往研究結(jié)果提示，F(xiàn)FR＜0.75時，所有病變均可誘發(fā)心肌缺血；FFR＞0.8時，絕大多數(shù)病變不會誘發(fā)心肌缺血。

2.2FFR臨床研究

為FFR應(yīng)用于臨床提供理論依據(jù)的前瞻隨機研究有FAME系列研究和DEFER研究。DEFER研究將181例病變FFR＞0.75的穩(wěn)定性冠心病患者隨機分為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）組和藥物治療組，5年隨訪結(jié)果提示，藥物治療組心肌梗死發(fā)生率顯著低于PCI組，從而證明基于FFR推遲無缺血病變介入治療的安全性[2]。FAME研究隨機將1 005例多支病變患者分為FFR指導(dǎo)組和造影指導(dǎo)組，1年隨訪結(jié)果表明，F(xiàn)FR指導(dǎo)組患者主要不良心臟事件（major adverse cardiac event，MACE）發(fā)生率顯著低于造影指導(dǎo)組，且差異主要由死亡和心肌梗死發(fā)生率降低導(dǎo)致，從而支持FFR用于指導(dǎo)PCI[3]。FAME2研究將888例至少有一處病變FFR＜0.8的患者隨機分到PCI組和藥物治療組，研究因藥物治療組MACE發(fā)生率顯著高于PCI組而提前終止，這種差異主要由緊急血運重建率增高導(dǎo)致，從而證明有缺血病變的患者可以從PCI中獲益[4]。

2.3FFR臨床應(yīng)用

對于穩(wěn)定性冠心病患者，F(xiàn)FR主要用于無客觀缺血證據(jù)，或造影結(jié)果與臨床表現(xiàn)及無創(chuàng)功能檢查結(jié)果不一致時，判斷病變是否導(dǎo)致心肌缺血并指導(dǎo)治療策略的制定。對于非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者，F(xiàn)FR可輔助判斷非罪犯血管病變的功能意義；對ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者，由于急性期左心室舒張末壓增高及微循環(huán)障礙，F(xiàn)FR診斷準確性較差，因此不推薦急性期測量病變FFR[5]。然而，梗死后穩(wěn)定期利用FFR評價病變的功能意義及指導(dǎo)后續(xù)治療方案仍然是可靠且具有臨床價值的。一些進行中的研究（NCT01399736）正在探索FFR在多支病變ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者中的應(yīng)用價值。

3 FFR衍生技術(shù)

隨著人們對冠狀動脈生理功能認識的不斷深入，一些以FFR為基礎(chǔ)的其他功能學(xué)指標發(fā)展迅速，包括瞬時無波形比值（instantaneous wave-free ratio，iFR）、冠狀動脈計算機斷層攝影術(shù)（CT）血管成像FFR（coronary CT angiogram FFR，F(xiàn)FRCT）、定量冠狀動脈造影FFR（quantitative coronary angiography FFR，QFR）、對比劑FFR等。相比傳統(tǒng)FFR，這些新興指標具備無創(chuàng)、無需血管擴張劑、簡便省時等優(yōu)點。

3.1iFR

心臟舒張期內(nèi)存在一段“無波形期”，此期內(nèi)冠狀動脈靜息狀態(tài)微循環(huán)阻力最低且相對穩(wěn)定，類似用腺苷誘發(fā)的最大擴張狀態(tài)。無波形期內(nèi)壓力與血流的比值固定，因此可用跨狹窄壓力差反映病變對血流的限制。iFR即依據(jù)上述原理計算，定義為無波形期狹窄遠端平均冠狀動脈壓力與主動脈平均壓的比值。

iFR臨床應(yīng)用：（1）混合決策：混合決策指聯(lián)合利用iFR和FFR評估病變?nèi)毖獱顟B(tài)及制定治療策略，即首先測量iFR，僅當(dāng)iFR無法明確病變功能意義時再進一步測量FFR?；旌蠜Q策可以在保證診斷準確性的基礎(chǔ)上減少血管擴張劑的使用。Escaned 等[6]證明，iFR≤ 0.86或 iFR≥0.94時病變功能意義比較明確，無需額外應(yīng)用血管擴張劑，僅當(dāng)iFR在0.86～0.93之間時需要進一步測量FFR明確病變功能意義。應(yīng)用混合決策可以使65.1%患者無需測量FFR，且與FFR診斷一致性達94.2%。Petraco等[7]及Indolfi等[8]同樣報道了類似的結(jié)果。（2）彌漫病變：iFR可能在評價彌漫病變或串聯(lián)病變的功能意義中發(fā)揮重要作用。Nijjer等[9]通過緩慢回撤壓力導(dǎo)絲的方式，測量串聯(lián)或彌漫病變不同位置iFR值并利用計算機軟件做出“iFR生理圖”。該方法可以識別真正導(dǎo)致iFR迅速降低的具備功能意義的病變段，有望減少支架長度或支架數(shù)量。此外，兩項進行中的研究（NCT02053038，NCT02166736）正在探索iFR指導(dǎo)的PCI策略是否不劣于FFR指導(dǎo)下的PCI策略。

3.2FFRCT

FFRCT利用傳統(tǒng)CT血管造影圖像，應(yīng)用計算流體力學(xué)（computational fluid dynamics，CFD）的方法計算FFR。FFRCT計算包括以下4個基本步驟：（1） 通過傳統(tǒng)CT血管造影圖像構(gòu)建冠狀動脈三維模型；（2） 在冠狀動脈正常，即無病變存在的假設(shè)下，計算所有冠狀動脈分支內(nèi)的血流；（3）計算靜息狀態(tài)微血管阻力及充血狀態(tài)下冠狀動脈阻力改變；（4）應(yīng)用CFD計算靜息和充血狀態(tài)下冠狀動脈血流、壓力及流速，從而求得FFRCT[10]。

3.2.1FFRCT相關(guān)臨床研究（表1）

目前，以FFR為金標準驗證FFRCT診斷效能的三項研究均證明，F(xiàn)FRCT識別缺血病變的準確性較高。

表1 冠狀動脈計算機斷層攝影術(shù)血管成像血流儲備分數(shù)相關(guān)臨床研究

3.2.2FFRCT臨床應(yīng)用

FFRCT可用于減少不必要的冠狀動脈造影檢查且不增加患者MACE風(fēng)險。Douglas等[14]納入380例擬接受冠狀動脈造影的初發(fā)胸痛患者，并隨機分為常規(guī)造影組和FFRCT組。常規(guī)造影組所有患者均接受造影檢查，F(xiàn)FRCT組首先行CT血管造影及FFRCT，僅當(dāng)結(jié)果異常時再進行造影。結(jié)果表明，F(xiàn)FRCT組有61%的患者無需造影，且在90天隨訪期間內(nèi)，僅有2例患者發(fā)生MACE。此外，正在進行的前瞻多中心注冊研究（NCT02499679）結(jié)果將證明FFRCT是否具備預(yù)后價值。

然而，F(xiàn)FRCT有一定局限性。首先，F(xiàn)FRCT對CT血管造影圖像質(zhì)量有較高要求，并非所有CT血管造影均可用于計算FFRCT。此外，因缺乏FFRCT預(yù)后相關(guān)研究，目前FFRCT不能替代FFR用于指導(dǎo)制定患者治療策略。

3.3QFR

QFR指利用冠狀動脈造影圖像，通過計算機軟件估算FFR。Morris等[15]利用旋轉(zhuǎn)冠狀動脈造影計算QFR，并證明以傳統(tǒng)FFR為金標準，QFR診斷準確性、敏感性、特異性分別為97%、86%、100%，兩者平均誤差為±0.06。此外有研究利用心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）計幀法[16]和三維定量冠狀動脈造影（3D-QCA）[17]估算QFR并證明QFR有良好的診斷準確性。

由于冠狀動脈造影是目前最常用于冠心病診治的影像手段，因此如果能夠利用造影準確估算FFR將有重要臨床意義。然而，目前相關(guān)研究數(shù)目較少，需要在未來開展更大規(guī)模研究進一步驗證。

3.4對比劑FFR

對比劑FFR原理與傳統(tǒng)FFR類似，只是將腺苷替換為同樣具備一定擴張血管能力的對比劑。由于注入對比劑后冠狀動脈處于次最大充血狀態(tài)，因此對比劑FFR測量值小于傳統(tǒng)FFR。如果對比劑FFR＜0.8，提示病變已經(jīng)具備功能意義，無需再使用血管擴張劑測量FFR。Johnson等[18]納入全球12個中心共763例患者，并證明對比劑FFR診斷準確性高于iFR，正在進行的前瞻研究（NCT02184117）將進一步探索對比劑FFR用于預(yù)測缺血病變的價值。

4 IMR

IMR是評估冠狀動脈微循環(huán)功能的定量指標，目前相關(guān)研究集中于利用IMR預(yù)測急診PCI患者預(yù)后。Fearon等[19]證明靶病變IMR＞40的ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者，PCI術(shù)后死亡或因心力衰竭再次住院風(fēng)險顯著增高。此外，IMR還可預(yù)測圍術(shù)期心肌梗死風(fēng)險[20]。

5 冠狀動脈功能學(xué)評價的局限性

冠心病患者預(yù)后受很多因素影響，單用功能檢測無法綜合評估患者發(fā)生不良事件的風(fēng)險及指導(dǎo)治療策略。預(yù)后影響因素包括患者臨床表現(xiàn)（穩(wěn)定性心絞痛、急性冠狀動脈綜合征），其他并存疾病，粥樣硬化負荷以及易損斑塊等。粥樣硬化負荷主要指解剖意義上的疾病嚴重程度，包括病變部位、狹窄嚴重程度、斑塊容積及累及范圍等，無創(chuàng)或有創(chuàng)影像手段均提示粥樣硬化負荷是患者MACE發(fā)生風(fēng)險的重要獨立預(yù)測因素。易損斑塊指容易破裂導(dǎo)致患者急性冠狀動脈綜合征的高危斑塊，許多影像手段，包括CT血管造影、血管內(nèi)超聲等可識別與患者不良預(yù)后相關(guān)的高危斑塊形態(tài)特點（如低密度斑塊、薄纖維帽、大脂質(zhì)池等）。未來需構(gòu)建綜合評價體系，更加準確地對冠心病患者進行危險分層。

6 結(jié)論

準確評價病變功能意義對判斷患者預(yù)后及指導(dǎo)治療策略有重要意義。目前有多種方法可評估冠狀動脈血流動力學(xué)，各自具備優(yōu)勢和局限性。除病變功能意義，許多其他因素包括臨床表現(xiàn)、粥樣硬化負荷、易損斑塊等與患者預(yù)后相關(guān)，臨床工作中應(yīng)綜合考慮不同危險因素，合理制定治療策略。

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2016-12-28）

（編輯：漆利萍）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 冠心病診治中心

宋晨曦 碩士研究生 主要研究方向為冠心病 Email：songchenxi@fuwaihospital.org 通訊作者：竇克非 Email：fwdoukefei@126.com

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1000-3614（2017）04-0403-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.04.021