雌激素對(duì)非酒精性脂肪性肝病的影響

肥胖、2型糖尿病以及高脂血癥被認(rèn)為是非酒精性脂肪性肝病最常見(jiàn)的易感因素。本病的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，目前較為廣泛接受的為“二次打擊”學(xué)說(shuō)。初次打擊主要指由于這胰島素抵抗所引起的肝細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)沉積。而引起肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積的機(jī)制目前尚未完全明確，可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：（1）脂質(zhì)攝入異常：包括高脂飲食、高脂血癥以及外周脂肪組織動(dòng)員增多，從而引起進(jìn)入肝臟的游離脂肪酸增多；（2）線粒體功能障礙：肝細(xì)胞線粒體功能障礙，從而導(dǎo)致游離脂肪酸發(fā)生氧化磷酸化以及b氧化減少，生成甘油三酯增多；（3）極低密度脂蛋白合成不足或者分泌減少，導(dǎo)致運(yùn)出肝細(xì)胞的甘油三酯減少。以上者集中因素的作用下，可能引起甘油三酯在肝細(xì)胞內(nèi)的過(guò)多的沉積。第二次打擊主要是反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物的增多引起脂質(zhì)過(guò)氧化形成脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，以及細(xì)胞因子、Fas配體以及線粒體偶聯(lián)蛋白的活化，從而使肝細(xì)胞發(fā)生炎癥。壞死。持續(xù)存在的炎癥又會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生纖維化和（或）肝硬化。

線粒體功能障礙也可引起肝臟脂肪沉積。線粒體作為一個(gè)具由多種功能的細(xì)胞器，既是真核細(xì)胞能量代謝的中心，也是是脂肪酸發(fā)生氧化的細(xì)胞場(chǎng)所，同時(shí)活性氧自由基也在線粒體當(dāng)中產(chǎn)生。線粒體功能如果發(fā)生改變，會(huì)影響脂肪酸的氧化，從而影響非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展。線粒體脂肪酸氧化減少會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積，還會(huì)促進(jìn)活性氧自由基的產(chǎn)生，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)及肝臟損傷。

氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過(guò)氧化損傷在非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到非常重要的作用。非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的活性氧自由基，而活性氧自由基產(chǎn)生增加又會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的氧化應(yīng)激，進(jìn)一步增加活性氧自由基的產(chǎn)生，而活性氧自由基可以與細(xì)胞膜的不飽和脂肪酸發(fā)生反應(yīng)形成脂質(zhì)過(guò)氧化物，導(dǎo)致過(guò)氧化物的堆積，進(jìn)而發(fā)生惡性 循環(huán)。氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步加重肝臟的炎癥反應(yīng)。

非酒精性脂肪性肝病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：1.無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量男性<140g每周，女性<70g每周；2.除外病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾病；3.除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征；4.肥胖和（或）內(nèi)臟性肥胖、血糖增高、血脂代謝紊亂、高血壓等代謝綜合征；5.血清轉(zhuǎn)氨酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平可有輕至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高為主；6.影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)；7.肝活檢組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。凡具備上述第1～5項(xiàng)和第6或第7項(xiàng)中任何一項(xiàng)者即可診斷為NAFLD。

雌激素是女性最主要的性激素，影響機(jī)體的許多生理過(guò)程，除了調(diào)控生殖系統(tǒng)和代謝外，還在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié)上起到重要的調(diào)節(jié)作用。天然雌激素主要包括雌酮、雌二醇、雌三醇、結(jié)合雌激素等，雌酮、雌二醇、雌三醇是內(nèi)源性雌激素的主要組成，其中以雌二醇的生物活性最強(qiáng)，在人體內(nèi)起主要調(diào)節(jié)作用。在成年女性體內(nèi)，雌二醇主要由卵巢生成，此外，在芳化酶作用下，睪丸及腎上腺皮質(zhì)所分泌的雄酮（脫氫異雄酮、睪酮、雄烯二酮）也可以轉(zhuǎn)化成雌二醇，此為男性以及絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌二醇的主要來(lái)源。女性絕經(jīng)以后，體內(nèi)雌二醇的水平顯著下降，體內(nèi)的雌激素以雌酮為主。許多流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪性肝病在絕經(jīng)前女性中的發(fā)病率要顯著低于年齡處于20-50歲之間的男性以及絕經(jīng)后的女性，除發(fā)病率外，疾病的進(jìn)展速度在男女性之間也存在顯著差異。造成這種性別差異的原因有很多，比如煙草攝入的差別，鐵離子負(fù)荷的不同，肥胖的發(fā)生率差異以及運(yùn)動(dòng)等等。盡管男女性之間存在的差異很多，但我們更應(yīng)該考慮的是生理差異所造成的疾病發(fā)生率及進(jìn)展速度的差異。目前已有許多體內(nèi)外研究證實(shí)了雌激素可以抑制脂肪堆積。另外，Cole等人的研究發(fā)現(xiàn)雌激素拮抗劑他莫昔芬用于治療雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者時(shí)可導(dǎo)致肝臟內(nèi)脂肪堆積的發(fā)生。17β-雌二醇還可以抑制IL-1、TNF-a等細(xì)胞因子的釋放，使血清中細(xì)胞間粘附分子和血管細(xì)胞黏附分子的表達(dá)下調(diào)，從而減少白細(xì)胞的黏附和浸潤(rùn)，發(fā)揮抗炎作用保護(hù)心腦血管系統(tǒng)。雌激素的抗炎作用機(jī)制可能有以下幾點(diǎn)：（1）雌激素處于生理狀態(tài)的高濃度時(shí)，能夠促進(jìn)T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株和人外周T淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而起到抑制炎癥反應(yīng)的作用；（2）iNOS的表達(dá)和NO的釋放在雌激素作用下可升高。（3）雌激素能夠抑制環(huán)氧合酶COX-2的活性，從而減少前列環(huán)素的生成，此外，雌激素還可以抑制脂多糖所引起的COX-2表達(dá)的升高。（4）雌激素可抑制絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路：絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路（MAPK 通路）在心肌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、骨等能夠被雌激素激活，但是對(duì)于血管平滑肌細(xì)胞和肝纖維細(xì)胞而言雌激素則起到抑制這條通路的作用。（5）阻斷鐘樣受體：阻斷鐘樣受體是一組蛋白識(shí)別受體，可以識(shí)別多種有機(jī)體。其中，細(xì)菌的產(chǎn)物L(fēng)PS最重要的受體TLR4的激活可以觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)炎癥“瀑布效應(yīng)”，從而導(dǎo)致體積多種炎性介質(zhì)的表達(dá)。在動(dòng)物的出血性損傷模型發(fā)現(xiàn)雌激素能夠促使肝成纖維細(xì)胞功能正?；筎LR4的表達(dá)下降，抑制細(xì)胞因子（例如IL-6、TNF-a）的釋放；同時(shí)雌激素還對(duì)iNOS有負(fù)性調(diào)節(jié)作用。（6）雌激素能夠提高神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素受體的表達(dá)，抑制局部炎性因子的產(chǎn)生，降低循環(huán)系統(tǒng)中被激活的免疫細(xì)胞向大腦損傷部位的轉(zhuǎn)移聚集，從而維持血腦屏障的完整性。（7）雌激素可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶是由炎性細(xì)胞分泌的蛋白裂解酶，主要作用是水解細(xì)胞外基質(zhì)，細(xì)胞外基質(zhì)的改變可引起血管通透性的增高，從而導(dǎo)致白細(xì)胞的浸潤(rùn)增加，加重炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，在Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎模型中，補(bǔ)充雌二醇能夠延緩大鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，并且減輕關(guān)節(jié)炎的損傷，降低膠原的降解以及降低基質(zhì)金屬蛋白酶的水平。（8）雌激素可激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體：過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體有α、β、γ3種亞型，有研究表明過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體能通過(guò)抑制炎癥因子產(chǎn)生抑制炎癥反應(yīng)，而過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α在雌激素的作用下mRNA以及蛋白的表達(dá)均會(huì)升高。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ激動(dòng)劑在多種細(xì)胞中可以抑制促炎癥細(xì)胞因子、COX-2、iNOS 的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)。雌激素以及雌激素受體調(diào)節(jié)劑雷洛替芬能夠能夠調(diào)節(jié)炎癥組織的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，降低組織損傷程度。

參考文獻(xiàn)：

1.董彥軍，et al.，絕經(jīng)后女性非酒精性脂肪肝患者血清性激素與胰島素抵抗和肝酶學(xué)指標(biāo)的關(guān)系. 中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2014（12）：p. 2275-2279.

2.陳曉路，非酒精性脂肪肝發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展. 人民軍醫(yī)，2010（02）：p. 147-148.