降血脂藥物的研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)

摘要：高血壓、冠心病等疾病與高血脂有著密切的關(guān)系，通常動(dòng)脈粥樣硬化也是由于高血脂引起的。在降血脂方面的用藥是醫(yī)學(xué)臨床藥物試驗(yàn)中較為常見(jiàn)的一項(xiàng)，降血脂藥物主要是指能夠降低血漿甘油三酯及（或）血漿膽固醇的藥物，本文將對(duì)近年我國(guó)降血脂藥物的研究現(xiàn)狀以及發(fā)展趨勢(shì)做一個(gè)基礎(chǔ)的介紹，以供參考。

關(guān)鍵詞：降血脂藥物；高血脂；應(yīng)用；進(jìn)展

近年研究表明，我國(guó)高血脂癥發(fā)病率在不斷的升高且趨于低齡化，動(dòng)脈硬化通常是由高血脂癥引起的，同時(shí)也會(huì)引發(fā)其它各種類如高血壓、冠心病、糖尿病、心肌梗死等高危疾病，對(duì)人類健康產(chǎn)生嚴(yán)重威脅。而降血脂治療的主要手段還是依靠藥物治療，故而降血脂藥物的研發(fā)一直是醫(yī)學(xué)研究中的重點(diǎn)，也是發(fā)展較快的一個(gè)領(lǐng)域。下文將對(duì)其發(fā)展現(xiàn)狀以及發(fā)展趨勢(shì)做一個(gè)基礎(chǔ)的介紹。

一 降血脂藥物的研究現(xiàn)狀

1 他汀類降血脂藥物

在當(dāng)下臨床應(yīng)用中，他汀類降血脂藥物應(yīng)用較為廣泛，且效用較好。他汀類降血脂藥物作用于高脂血癥患者的治療原理主要是，在膽固醇合成早期階段，對(duì)該階段需要的酶類：限速酶HMG-CoA，的合成進(jìn)行抑制，進(jìn)而抑制患者膽固醇的合成，同時(shí)，促進(jìn)細(xì)胞表面LDL受體的反饋性表達(dá)，增加細(xì)胞內(nèi)LDL受體數(shù)量，使LDL受體活性增強(qiáng)，在降低膽固醇合成的同時(shí)加速LDL、VLDL、IDL的清除，以此達(dá)到降低細(xì)胞內(nèi)游離的膽固醇的目的。

他汀類藥物常見(jiàn)的有：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等，其中后三種藥物為現(xiàn)階段研究的重點(diǎn)。

2 煙酸類降血脂藥物

煙酸類降血脂藥物的研發(fā)時(shí)間長(zhǎng)，研發(fā)程度也較為完善。該類降血脂藥物屬于B族維生素，即代謝的輔助因子中的一種，其降血脂機(jī)理主要是通過(guò)影響甘油二 酯?；D(zhuǎn)移酶 2（DGAT-2），降低血漿內(nèi)LDL-C與TG濃度，進(jìn)而抑制 VLDL 的合成，同時(shí)升高HDL-C，從而起到理想的降血脂作用。同時(shí)，有實(shí)驗(yàn)表明，煙酸能夠通過(guò)作用于 FM-70 受體來(lái)影響外周脂代謝分解，通過(guò)對(duì)照組的比較，單獨(dú)應(yīng)用煙酸能夠降低心血管事件達(dá)20%。

煙酸類降血脂藥物的應(yīng)用限制在于，其使用會(huì)引起部分人的面色潮紅，且具有肝毒性的限制。故而雖然其可以起到降低心血管病的作用，但臨床上主要將煙酸類降脂藥物作為備選藥物，即治療甘油三酯血癥時(shí)其他降血脂藥物效用不大時(shí)才會(huì)選用。

該類降血脂藥物價(jià)格比較低廉，市面上常見(jiàn)有煙酸肌醇酯、VE煙酸酯等。在新藥研發(fā)中，當(dāng)前領(lǐng)先的是美國(guó) Arisaph 藥物公司，其研發(fā)的目前ARI-3037MO已投入臨床試驗(yàn)，此類降血脂藥物的研發(fā)目的在于克服其肝毒性的限制，故煙酸衍生物的合成受到頗多重視。

3 貝特類降血脂藥物

貝特類降血脂藥物從其化學(xué)成分分析，其屬于一類苯氧芳酸類過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-α（PPAR-α）的合成激動(dòng)劑。主要功能為促進(jìn) VLDL 的分解代謝從而抑制TG和合成，降低密度脂蛋白（VLDL）的合成，并可以提高脂蛋白酯酶的活性提高，促進(jìn)載脂蛋白 A1（ApoA1）和 A2（ApoA2）的表達(dá)，使血漿中HDL的含量增加，進(jìn)一步達(dá)到延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的目的，是目前甘油三酯降低治療中使用頻率較高的一類降血脂藥物。貝特類降血脂藥物打發(fā)展歷史可以追溯到上個(gè)世界四十年代，首創(chuàng)貝特類藥物為氯貝特，其降血脂的效用在長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)中已經(jīng)得到證明，但是近年來(lái)，他汀類降血脂藥物被廣泛使用，成為降血脂的常用藥物后，其他種類的降血脂藥物的使用和發(fā)展就受到了限制，貝特類藥品的降低心血管風(fēng)險(xiǎn)作用在臨床中仍沒(méi)有一個(gè)明確的效用指標(biāo)。

結(jié)合理論分析，貝特類藥物的作用機(jī)理在于主降低TG，提高 HDL 水平；而他汀類藥物的作用機(jī)理在于減少膽固醇合成，降低 LDL-C 的水平，兩者聯(lián)用將能夠協(xié)同改善血脂達(dá)標(biāo)的水平。事實(shí)上，根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析，兩者聯(lián)用較單用他汀類藥物更為有效和安全，且貝特類藥物能夠減少他汀類藥物治療后的大血管剩留風(fēng)險(xiǎn)。為此，歐洲藥品管理局建議將貝特類藥物調(diào)為二線調(diào)脂藥物，主要用于他汀類單獨(dú)治療未能有效控制血脂水平的情況。

臨床常用的貝特類藥物有氯貝丁酯、吉非羅齊、非諾貝特、環(huán)貝特等。

4膽酸螯合劑類降血脂藥物

膽酸螯合劑別名膽汁酸擱置劑，是Ch的代謝產(chǎn)物，其通過(guò)螯合膽汁酸，隨膽汁排入腸腔，參與脂肪的消化與吸收，目的在于阻止腸道的富脂顆粒被膽酸乳化，其中95%左右的膽汁酸再被小腸吸收，形成“肝腸循環(huán)”而重復(fù)利用，進(jìn)而減少腸道對(duì)膽固醇的吸收。此類藥物作用有益于反饋性增加肝細(xì)胞 LDL 受體的表達(dá)，促進(jìn)LDL與其結(jié)合，從而降低血中 LDL 水平，進(jìn)一步加強(qiáng)其降血脂的效果。但是其原理也反映出一個(gè)事實(shí)，就是該類藥品對(duì)抑制腸道吸收膽酸和膽固醇，但對(duì)體內(nèi)合成膽固醇的過(guò)程沒(méi)有影響，因此此類藥物不適合于由于體內(nèi)合成膽固醇增加而引起高膽固醇血癥的患者。

膽酸螯合劑類降血脂藥物臨床多用于治療高膽固醇血癥患者，由于該類藥物屬于進(jìn)口藥物，

在國(guó)內(nèi)的使用時(shí)間并不長(zhǎng)，同時(shí)也因?yàn)樵擃愃幬锏母弊饔么?，如結(jié)腸膽酸引起的脹氣、惡心和腹瀉等。最近幾年我國(guó)自主研發(fā)類似藥物后才開(kāi)始進(jìn)入臨床使用階段，其降脂效果與國(guó)外臨床資料也比較相似。

常見(jiàn)有考來(lái)替泊、考來(lái)烯胺、鹽酸考來(lái)維侖等，其中2000 年在美國(guó)上市的鹽酸考來(lái)維侖屬于較新的膽酸螯合劑類藥物，用于改善血糖和降血脂。

二 降血脂藥物的發(fā)展趨勢(shì)

上文簡(jiǎn)單總結(jié)了目前臨床使用的降血脂及脂代謝相關(guān)心血管疾病治療藥物現(xiàn)狀，降血脂藥物中應(yīng)用最為廣泛的是他汀類藥物，因?yàn)榇祟愃幬锸褂渺`活，既可單獨(dú)用藥，也可聯(lián)合其他藥物使用，且安全性好、藥效顯著、處方量大，因此被列為心血管治療的常規(guī)用藥。其他降血脂類藥物如煙酸類、貝特類以及膽酸螯合劑等，也在臨床使用中不斷的發(fā)展，但相比于他汀類降血脂藥物，這部分藥物組合的安全性研究還未完善，仍有許多需要補(bǔ)充，且這部分降血脂藥物的副作用比較明顯，使用時(shí)的制約因素較多，故而被臨床使用的頻率不如他汀類藥物。但是仍是不容忽視的。

我國(guó)的降血脂藥物的應(yīng)用及研發(fā)現(xiàn)狀仍處于初級(jí)發(fā)展階段，市面上的藥物多為進(jìn)口的國(guó)外藥品，雖然也有國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的降血脂藥物，類如降血脂中成藥等，但效果不如西藥明顯，目前臨床降血脂藥物仍是以西藥為主。西藥雖然降血脂效果明顯，但是也伴隨著明顯的副作用以及部分西藥會(huì)帶有一定的毒性作用，用這類藥物進(jìn)行治療，難免顧此失彼，得不償失?，F(xiàn)在他汀類降血脂藥物的發(fā)展已經(jīng)比較全面，新藥勢(shì)必要擁有比現(xiàn)臨床藥物更為優(yōu)良的特性才能取得相應(yīng)的突破，如比他汀類藥物更耐受、更安全、藥效更強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，或?qū)δ承┨囟ǖ幕颊呷后w有不可替代的優(yōu)越性能等，才可能在市場(chǎng)份額中占有立足之地。盡管當(dāng)前也有相關(guān)研發(fā)人員采取新的手段，如反義寡核苷酸技術(shù)及基因技術(shù)等，在現(xiàn)有酶或受體的抑制作用來(lái)發(fā)揮降血脂作用的基礎(chǔ)上研發(fā)新藥，但更多的研究還是以他汀類藥物為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合方案，因此目前國(guó)內(nèi)降血脂藥物的發(fā)展主要還是以研發(fā)為主，目的是研發(fā)出療效高、副作用小的新劑型。且同時(shí)，由于中成藥具有療效肯定、持續(xù)，副作用小的優(yōu)勢(shì)，其發(fā)展前景也不容小覷。

總的來(lái)說(shuō)，在降血脂治療藥物方面的發(fā)展研究中，取長(zhǎng)補(bǔ)短，完善藥物效果，是今后臨床研究的主要發(fā)展趨勢(shì)，目標(biāo)在于創(chuàng)制出療效顯著、不良反應(yīng)少和特異性強(qiáng)的新型藥物，為人類的健康提供更為完善的保護(hù)。

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作者簡(jiǎn)介：郭雅芬，南昌市第九醫(yī)院藥師，研究領(lǐng)域：藥學(xué)