艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床療效觀察

摘要：目的 研究艾拉莫德（iguratimod，T一614）治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的療效及安全性。方法 回顧我科2014-2015年28例使用T一614治療的RA患者治療前后活動(dòng)指標(biāo)變化及不良事件發(fā)生率，以評(píng)估其療效及安全性。結(jié)果 1）28例患者中顯效7例（25.0%），有效16例（57.1%），5例無(wú)效（17.9%）。疼痛改善最短時(shí)間為用藥后1天。2）脫落2例，1例用藥后感心悸，下肢出現(xiàn)浮腫，用藥1周后停藥；1例因白細(xì)胞明顯減少（WBC：2.8*109/l），用升白細(xì)胞藥物后仍無(wú)明顯上升，于2周后停藥。但2例患者治療后均感關(guān)節(jié)疼痛減輕，晨僵時(shí)間縮短。結(jié)論 T一614作為一種治療RA的慢作用藥，效果顯著，安全性較好。

關(guān)鍵詞：艾拉莫德；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是以滑膜炎和血管炎為基本病理特點(diǎn)的自身免疫性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為慢性、對(duì)稱性及進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎[1]。該病若不正規(guī)診治可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，是造成

我國(guó)人群?jiǎn)适趧?dòng)力和致殘的主要病因之一[2]。同時(shí)還可造成多系統(tǒng)受損等關(guān)節(jié)外病變。目前RA尚無(wú)根治手段。為了客觀評(píng)估T-614臨床療效和安全性，本文收集了28例使用艾拉莫德（T一614）治療的RA患者進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1一般資料

本組共收集、觀察了2014-2015年我科28例診斷明確的RA患者，在其知情同意的前提下，予以T一614口服治療（25mg bid）。所有患者均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）1987年RA分類標(biāo)準(zhǔn)。其中女性26例、男性2例；患者病程：2個(gè)月～25年，平均132±109月；年齡：17歲～75歲，平均58±15歲。

1.2.治療方法

28例患者中，有21例患者因原治療方案無(wú)效或療效不佳，予以在原方案不變的情況下加用T一614口服（25mg bid）；5例患者原治療有效，但不能耐受原治療方案（出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、皮疹、粒細(xì)胞減少、血壓明顯升高等），改用T一614治療（25mg bid po）；僅2例女性為初診斷患者（年齡17歲和53歲），從未藥物治療，予以單用艾拉莫德治療；

1.3 觀察指標(biāo)

觀察T一614治療前后病情活動(dòng)指標(biāo)的變化，包括關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間，以及白細(xì)胞，紅細(xì)胞、血小板、血沉、C-反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子（RF）、尿常規(guī)、肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。同時(shí)觀察服藥期間出現(xiàn)的任何不良反應(yīng)，觀察時(shí)間為半年（24周）。

1.4 療效評(píng)估

顯效：癥狀體征改善（關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、疼痛程度、腫脹數(shù)、晨僵持續(xù)時(shí)間改善>70%）、炎癥指標(biāo)（ESR、CRP）明顯下降（降至正常或接近正常）；有效：癥狀體征部分改善或炎癥指標(biāo)下降；無(wú)效：癥狀、體征和炎癥指標(biāo)無(wú)明顯變化。

2 結(jié)果

2.1療效評(píng)估：28例患者中顯效7例（25.0%），有效16例（57.1%），5例無(wú)效（17.9%）。疼痛改善最短時(shí)間為用藥后1天。脫落2例，1例用藥后感心悸，下肢出現(xiàn)浮腫，用藥1周后停藥；1例因粒細(xì)胞減少（WBC：2.8x109/l，N：40.0%），用常規(guī)升白藥后仍無(wú)明顯上升，于2周后停藥。但2例患者治療后均感關(guān)節(jié)疼痛減輕，晨僵時(shí)間縮短。

2.2不良反應(yīng)：28例患者中無(wú)一例患者出現(xiàn)肝功能異常。共有12人出現(xiàn)程度不等的不良反應(yīng)，發(fā)生率為42.9%（其中有2人發(fā)生多種不良反應(yīng)）。不良反應(yīng)分別為：脫發(fā)2例；月經(jīng)量明顯減少1例；粒細(xì)胞減少7例；皮膚瘙癢3例；心悸、浮腫1例；上腹部不適1例。7例粒細(xì)胞減少患者予以利可君片20mg每天3次口服，1-2周后6例患者白細(xì)胞恢復(fù)正常。余不良反應(yīng)患者均未予特殊處理自行緩解。

討論

目前國(guó)際上治療RA藥物主要包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、小劑量激素以及生物制劑，以控制骨破壞的進(jìn)展，降低致殘率，晚期病例可行外科手術(shù)治療。2001年8月，T一614獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)開發(fā)生產(chǎn)。其主要從抗炎、抑制免疫球蛋白生成、抑制細(xì)胞因子生成、抑制金屬蛋白酶生成、改善骨代謝等方面發(fā)揮治療RA 的作用[3-5]，是一種新型DMARDs。早在2004年Sullivan 等[6]就報(bào)道，T一614對(duì)于RA患者的臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均有良好療效，有效率接近柳氮磺吡啶等DMARDs。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲陽(yáng)性藥物平行對(duì)照臨床研究[7]評(píng)價(jià)了T一614治療活動(dòng)性RA患者的臨床療效和安全性，結(jié)果證實(shí)T一614對(duì)RA療效顯著且不良反應(yīng)小。Meta分析研究發(fā)現(xiàn)[8]，T一614治療RA患者ACR20及ACR50的應(yīng)答率均較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

從本組病例看，T一614總有效率（顯效+有效）達(dá)82.1%，再次論證了T一614是一有效的治療RA的藥物，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[6-8]。本組患者臨床癥狀多在用藥1月后出現(xiàn)療效，部分患者在用藥后很短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)臨床癥狀明顯改善，可能與T一614具有非甾體抗炎藥作用有關(guān)。眾所周知，T一614最初作為非甾體抗炎藥（NSAIDs）研發(fā)，Riendeau等[9]比較45種NSAIDs，結(jié)果發(fā)現(xiàn)艾拉莫德對(duì)COX-1作用最弱，低于塞來(lái)昔布，因此其胃腸道不良事件發(fā)生率較低。本組僅一例出現(xiàn)上腹部輕微不適，與研究結(jié)論一致。T一614通過(guò)促進(jìn)骨生成核心轉(zhuǎn)錄因子OSX的表達(dá)而促成骨細(xì)胞生成[10，11]刺激成骨細(xì)胞分化和抑制破骨細(xì)胞生成[12]，在骨代謝方面具有促骨合成作用，從而從多種途徑發(fā)揮其抗風(fēng)濕效果。本組資料未對(duì)患者骨代謝方面指標(biāo)進(jìn)行觀察。本組有5例患者原治療方案有效，因不能耐受原藥物不良反應(yīng)而改為T一614治療，這些患者均顯示了良好的藥物耐受性且病情控制穩(wěn)定。進(jìn)一步證明T一614是一療效確切而又安全的藥物。

本組28例患者有12人出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為42.9%，2例患者停藥。不良反應(yīng)主要為粒細(xì)胞減少（7例），其中一例停藥。另一例女性患者原有冠心病史數(shù)年，服藥2天后感心悸、且下肢出現(xiàn)輕度浮腫要求退出治療。所有患者無(wú)一例發(fā)生肝功能異常，與文獻(xiàn)報(bào)道[4，8，13，14]有差異，可能與本組資料例數(shù)較少，用藥時(shí)間較短有關(guān)。28例患者中有一例病程長(zhǎng)達(dá)15年且關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形的77歲女性病人（體重35公斤），曾用（單用或聯(lián)用）甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、生物制劑（益賽普）、柳氮磺吡啶、塞來(lái)昔布等多種藥物治療，病情始終不能控制，疼痛自評(píng)分8分，后予以在原方案（甲氨蝶呤片7.5mg qw加來(lái)氟米特片20mg qn聯(lián)合）治療的前提下，加用T一614口服，半年后患者CRP、ESR降至正常，RF從1690IU/L降至623IU/L，說(shuō)明T一614聯(lián)合其他DMARDs有協(xié)同治療作用。

28例患者中僅2例男性，無(wú)效一例，T一614療效是否存在性別差異尚有待大樣本進(jìn)一步論證。另有2例患者治療初期療效滿意，半年后改為每日1片（25mg）出現(xiàn)病情反復(fù)，恢復(fù)每日2片后病情控制仍不理想，故該藥的長(zhǎng)期療效尚有待進(jìn)一步觀察。

綜上所述，T一614可以顯著改善RA患者臨床癥狀，降低炎癥指標(biāo)，提高患者生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)小。但由于T一614上市時(shí)間較短，且本組資料僅針對(duì)評(píng)估RA的活動(dòng)性指標(biāo)，對(duì)于T一614是否具有抑制骨質(zhì)侵蝕、保護(hù)關(guān)節(jié)功能則必須納入影像學(xué)評(píng)估指標(biāo)和功能狀態(tài)指標(biāo)的研究，故該藥尚需臨床長(zhǎng)期大樣本觀察，以進(jìn)一步評(píng)估其臨床療效和安全性。與生物DMARDs相比，小分子藥物口服生物利用度和生產(chǎn)成本效益高，對(duì)患者和社會(huì)醫(yī)療保障體系都有重要的優(yōu)勢(shì)。T一614為專科醫(yī)生提供了一種治療RA新藥。

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