曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療對乳腺癌患者術(shù)后臨床療效及相關(guān)指標(biāo)的影響

耿鳳勇，金克敏（1.中國醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院普外乳腺科，北京 10001；.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽胰外1科，北京 10014）

曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療對乳腺癌患者術(shù)后臨床療效及相關(guān)指標(biāo)的影響

耿鳳勇1＊，金克敏2（1.中國醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院普外乳腺科，北京 100012；2.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽胰外1科，北京 100142）

目的：探討曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療對乳腺癌患者術(shù)后臨床療效及血清中血管新生因子、乳腺組織中凋亡分子的影響。方法：選擇2012年1月－2014年12年在我院接受住院治療的乳腺癌患者116例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對照組和觀察組，各58例。對照組術(shù)前給予注射用卡鉑100 mg（加入5%葡萄糖注射液稀釋至10 mg/mL，再加入500 mL葡萄糖注射液中），于每個化療周期的第1天ivgtt，200～400 mg/m2；多西他賽注射液于每個化療周期的第1天ivgtt，75 mg/m2。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用注射用曲妥珠單抗，第1周劑量4 mg/kg，第2～18周劑量為2 mg/kg，每周1次，ivgtt。3周為1個周期，兩組患者均持續(xù)治療6個周期，治療結(jié)束2周后行乳腺癌改良根治術(shù)。觀察兩組患者治療前后血清血管新生因子水平和乳腺組織凋亡分子水平，并比較兩組患者治療結(jié)束后1年時的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組患者血清血管新生因子和乳腺組織凋亡分子水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清血管新生因子和乳腺組織凋亡分子水平顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者臨床有效率為82.76%，顯著高于對照組的56.90%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療有助于提高乳腺癌治療效果、防止復(fù)發(fā)，降低血清中血管新生因子及乳腺組織凋亡分子表達(dá)水平，且安全性較好。

乳腺癌；曲妥珠單抗；新輔助化療；血管新生因子；凋亡相關(guān)分子

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，新輔助化療是局部晚期乳腺癌患者常用的治療方式。新輔助化療又稱術(shù)前化療，是指在應(yīng)用局部治療（手術(shù)或放療）惡性腫瘤前進(jìn)行全身性、系統(tǒng)性的細(xì)胞毒性藥物治療，可以降低腫瘤細(xì)胞活力，減少播散，利于消除全身微小轉(zhuǎn)移灶，延長患者生存期，并可使原發(fā)病灶降期，為手術(shù)創(chuàng)造有利條件[1]。曲妥珠單抗是一種人源性抗人類表皮生長因子受體2（HER2）單克隆抗體，對非靶細(xì)胞殺傷性小、副作用少[2]。有學(xué)者認(rèn)為在手術(shù)局部切除病灶前，聯(lián)合使用曲妥珠單抗和新輔助化療可以有效優(yōu)化病情，故本次研究主要分析術(shù)前應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療對乳腺癌患者血清中血管新生因子及乳腺組織中凋亡分子的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）近1個月內(nèi)未使用其他免疫調(diào)節(jié)劑；（2）年齡18～75歲；（3）卡氏（KPS）評分＞60分，預(yù)計生存期＞6個月；（4）骨髓、肝、腎、心、肺功能無明顯異常；（5）病理及免疫組化明確為HER2陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有腦轉(zhuǎn)移癥狀且未控制者；（2）過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者：（3）患有精神障礙疾病者；（4）合并其他嚴(yán)重疾病，如活動性結(jié)核、未控制的活動性感染、嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂者；（5）有嚴(yán)重的出血傾向或內(nèi)臟出血者；（6）妊娠期或哺乳期婦女；（7）依從性差者。

1.2 研究對象

選擇2012年1月－2014年12月在我院接受住院治療的乳腺癌患者116例作為研究對象，按隨機(jī)數(shù)表法分為對照組和觀察組，各58例。其中，對照組患者年齡32～71歲，平均年齡（59.27±6.33）歲；乳腺癌TNM分期為Ⅱ期28例、Ⅲ期30例；KPS評分（88.6±6.32）分。觀察組患者年齡33～70歲，平均年齡（58.79±6.05）歲；乳腺癌TNM分期為Ⅱ期25例、Ⅲ期33例；KPS評分（86.5±7.18）分。兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

對照組患者術(shù)前給予注射用卡鉑（揚子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20044616，規(guī)格：100 mg）100 mg（加入5%葡萄糖注射液稀釋至10 mg/mL，再加入500 mL葡萄糖注射液中），于每個化療周期的第1天ivgtt，200～400 mg/m2；多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020543，規(guī)格：0.5 mL∶20 mg）于每個化療周期的第1天ivgtt，75 mg/m2。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用注射用曲妥珠單抗（Genentech Inc.，注冊證號：S20110007，規(guī)格：440 mg），第1周劑量4 mg/kg，第2～18周劑量為2 mg/kg，每周1次，ivgtt。3周為1個周期，兩組患者均持續(xù)治療6個周期。治療結(jié)束2周后行乳腺癌改良根治術(shù)[3]。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）觀察兩組患者治療后1年的臨床療效[3]——完全緩解（CR）：目標(biāo)病灶完全消失；部分緩解（PR）：治療后目標(biāo)病灶的最大直徑及最大垂直徑乘積縮?。?0%；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶長徑之和縮小但未達(dá)PR，或者增加未達(dá)PD；疾病進(jìn)展（PD）：治療后目標(biāo)病灶的最大直徑及最大垂直徑乘積增加≥25%，或者出現(xiàn)新病灶?？傆行剩≧R）＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）觀察兩組患者治療前后血清血管新生因子（VEGF）水平，包括VEGFA、VEGFB、VEGFC。（3）觀察兩組患者乳腺組織凋亡分子水平，包括胱天蛋白酶3（Caspase-3）、捕獲受體3（DcR3）、Livin、Survivin、環(huán)氧合酶2（COX-2）。（4）觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗，其中等級資料采用非參數(shù)秩和U檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者RR為82.76%，顯著高于對照組的56.90%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較Tab 1 Comparison of clinical efficacies between 2 groups

2.2 兩組患者治療前后血清VEGF水平比較

治療前，兩組患者VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清VEGFA、VEGFB和VEGFC水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后血清VEGF水平比較（±s，pg/mL）Tab 2 Comparison of the levels of serum angiogenic factors between 2 groups before and after treatment（±s，pg/mL）

表2 兩組患者治療前后血清VEGF水平比較（±s，pg/mL）Tab 2 Comparison of the levels of serum angiogenic factors between 2 groups before and after treatment（±s，pg/mL）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別V E G F C n 時期V E G F A V E G F B觀察組2 0 3．6 4 ± 1 9．6 1 8 7．4 1 ± 1 0．2 1＊#2 0 1．3 6 ± 2 2．1 1 1 5 8．6 4 ± 2 5．3 1＊5 8對照組5 8治療前治療后治療前治療后2 2 6．3 8 ± 1 2．1 5 9 1．5 4 ± 1 0．1 5＊#2 2 5．1 1 ± 1 5．2 2 1 7 5．3 0 ± 1 0．2 3＊3 1 1．4 7 ± 2 0．6 2 1 3 6．9 2 ± 1 8．4 5＊#3 1 5．7 8 ± 2 3．2 6 2 5 9．4 6 ± 2 0．2 4＊

2.3 兩組患者治療前后乳腺組織凋亡分子水平比較

治療前，兩組患者乳腺組織凋亡分子水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者乳腺癌組織Caspase-3、DcR3、Livin、Survivin和COX-2水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者不良反應(yīng)主要為肝功能損傷、腎功能異常、紅血細(xì)胞減少、血小板降低、白細(xì)胞減少、惡心/嘔吐等。兩組患者上述不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

表3 兩組患者治療前后乳腺組織凋亡分子水平比較（±s）Tab 3 Comparison of the levels of apoptosis factors in breast tissue between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后乳腺組織凋亡分子水平比較（±s）Tab 3 Comparison of the levels of apoptosis factors in breast tissue between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組58 COX-2 115．71±12．45 78．30±7．08＊#114．04±12．16 99．34±9．52＊n對照組58時期治療前治療后治療前治療后Caspase-3 112．03±9．166 75．19±8．21＊#110．33±9．65 100．13±10．85＊DcR3 109．45±12．02 55．23±7．26＊#111．25±12．10 98．48±8．02＊Livin 113．25±15．11 72．59±7．35＊#113．03±15．52 101．17±9．61＊Survivin 110．42±13．18 67．35±5．65＊#111．43±13．33 95．33±7．26＊

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%%）]Tab 4 Comparison of the incidence of ADR between 2 groups[case（%%）]

3 討論

新輔助化療于20世紀(jì)70年代首次應(yīng)用于局部晚期乳腺癌的治療，具有使腫瘤降期、增加腫瘤體內(nèi)化療敏感性等優(yōu)勢，使不能手術(shù)的乳腺癌患者后期可以接受根治性手術(shù)治療，現(xiàn)已經(jīng)成為局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式[4]。HER2在20%～25%的乳腺癌患者中表達(dá)水平較高，在乳腺癌的進(jìn)展過程中起到極為重要的作用。曲妥珠單抗可以有效殺滅乳腺癌腫瘤細(xì)胞，同時對正常細(xì)胞的損傷性較小，相對于其他化療藥物具有明顯優(yōu)勢[5]。本研究重點探討了曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療對乳腺癌患者血清中血管新生因子和乳腺組織中凋亡分子表達(dá)水平的影響[6-7]，以期為臨床治療提供參考。

VEGF是促血管新生能力最有效的細(xì)胞因子，可以結(jié)合對應(yīng)受體激活信號通路、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移增殖，并形成新的血管[4]。VEGF包括VEGFA、VEGFB、VEGFC等多種亞型，惡性腫瘤生存及增殖的基礎(chǔ)為其促發(fā)的新生血管。研究顯示惡性腫瘤患者血清中VEGF水平顯著升高，成為腫瘤治療失敗或復(fù)發(fā)的重要標(biāo)志[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清VEGFA、VEGFB和VEGFC水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療能大幅降低腫瘤細(xì)胞血管新生活性，有助于降低腫瘤患者治療后復(fù)發(fā)率。腫瘤組織中凋亡分子的表達(dá)異常是導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵因素，Caspase是含半胱氨酸的天冬氨酸特異水解酶，有啟動型、效應(yīng)型和炎癥型，其中效應(yīng)型Caspase-3是哺乳動物細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵蛋白酶，在細(xì)胞凋亡蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)中處于核心地位[2]。在正常生理情況下Caspase-3在細(xì)胞質(zhì)中以無活性形式存在，當(dāng)細(xì)胞凋亡時被激活為活性形式。近年研究發(fā)現(xiàn)，Caspase-3參與了腫瘤細(xì)胞的異常凋亡過程，其高度表達(dá)促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖[9]。DcR3是存在于多種惡性腫瘤組織中的腫瘤壞死因子受體，其表達(dá)產(chǎn)物可與相關(guān)受體結(jié)合阻斷細(xì)胞凋亡過程。有研究顯示，DcR3的高表達(dá)可以抑制腫瘤組織中的癌細(xì)胞凋亡。Livin與Survivin主要通過拮抗死亡受體來抑制細(xì)胞凋亡發(fā)生，有研究發(fā)現(xiàn)Livin和Survivin在乳腺癌患者中存在過度表達(dá)情況[6]。COX-2是前列腺素合成過程中的重要限速酶，在乳腺癌組織中存在COX-2表達(dá)，且與乳腺癌的發(fā)展關(guān)系密切，其在多種惡性腫瘤中均呈高表達(dá)狀態(tài)[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者乳腺癌組織中Caspase-3、DcR3、Livin、Survivin、COX-2表達(dá)水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，提示曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療有助于促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖。治療1年后，觀察組患者RR顯著高于對照組，提示術(shù)前應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療在殺滅腫瘤細(xì)胞以及抑制治療后復(fù)發(fā)方面具有顯著優(yōu)勢。

綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療有助于提高乳腺癌患者術(shù)后的臨床療效，降低血清中血管新生因子及乳腺組織中凋亡分子表達(dá)水平，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。但本研究樣本小，其遠(yuǎn)期生存率、生存時間還需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步觀察。

[1] 張國淳，呂海通，溫靈珠，等.HER2陽性乳腺癌患者曲妥珠單抗輔助治療的回顧性生存分析[J].中華普通外科雜志，2016，31（1）：27-31.

[2] 殷科，曹永晉.曲妥珠單抗新輔助化療表皮生長因子受體2陽性乳腺癌的臨床療效及安全性評價[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2015，31（9）：725-727.

[3] 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范：2011版[J].中國癌癥雜志，2011，17（5）：367-417.

[4] 王永南，王頎，張安秦.ER、PR、HER2和Ki-67在乳腺癌新輔助化療前后表達(dá)變化的臨床意義[J].嶺南現(xiàn)代臨床外科，2013，13（4）：308-310.

[5] Koziel JE，Herbert BS.The telomerase inhibitor imetelstatalone，and in combination with trastuzumab，decreases thecancerstem cell population and self-renewal of HER2（+）breast cancercells[J].Breast Cancer Res Treat，2015，149（3）：607-618.

[6] 閆海山，張冰雁.曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療用于HER2過度表達(dá)乳腺癌的臨床觀察[J].中國藥房，2016，27（29）：4127-4130.

[7] Hurvitz SA，Kalous O，Conklin D，et al.In vitro activity of the mTOR inhibitor everolimus，in a large panel of breastcancer cell lines and analysis for predictors of response[J].Breast Cancer Res Treat，2015，149（3）：669-680.

[8] 魏娜，倪青，戴民.術(shù)前應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療對乳腺癌患者血清中血管新生因子及乳腺組織中凋亡相關(guān)分子的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2015，25（22）：46-49.

[9] 宋子正，李靖華，臧愛民，等.曲妥珠單抗聯(lián)合化療對HER2陽性晚期胃癌患者療效及血清腫瘤標(biāo)志物的影響[J].中國藥房，2016，27（23）：3249-3251.

（編輯：黃 歡）

Effects of Trastuzumab Combined with Neoadjuvant Chemotherapy on Clinical Efficacy and Related Indexes of Breast Cancer Patients after Surgery

GENG Fengyong1，JIN Kemin2（1.Dept.of Breast Surgery，Aviation General Hospital of China Medical University，Beijing 100012，China；2.Dept.of Hepatopancreatobiliary Surgery，Cancer Hospital，100142，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of trastuzumab combined with neoadjuvant chemotherapy on clinical efficacy of breast cancer patients，serum angiogenic factors and apoptosis factors of breast tissue.METHODS：A total of 116 breast cancer in patients were selected from our hospital during Jan.2012-Dec.2014 as research object，and then divided into control group and observation group according to random number table，with 58 cases in each group.Control group was given Carboplatin for injection 100 mg（added into 500 mL 5%Glucose injection after diluted into 10 mg/mL），ivgtt，200-400 mg/m2on the first day of each chemotherapy cycle；Docetaxel injection ivgtt，75 mg/m2on the first day of each chemotherapy cycle.On the basis of control group，observation group was additionally given Trastuzumab for injection，4 mg/kg in the first week，2 mg/kg in the 2nd-8th week，once a week，ivgtt.A treatment course lasted for 3 weeks，and both groups received 6 courses of treatment.Both groups received modified radical mastectomy 2 weeks after treatment.The levels of serum angiogenic factors and apoptosis factors of breast tissue were observed in 2 groups before and after treatment.Clinical efficacies and the occurrence of ADR were compared between 2 groups 1 year after treatment.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in the levels of serum angiogenic factors and apoptosis factors of breast tissue between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，the levels of serum angiogenic factors and apoptosis factors of breast tissue were decreased significantly in 2 groups，and the observation group was significantly lower than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.Clinical response rate of observation group was 82.76%，which was significantly higher than 56.90%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Trastuzumab combined with neoadjuvant chemotherapy is helpful to improve the therapeutic effect with breast cancer,prevent recnrence，and reduce the expression of serum angiogenic factors and apoptosis factors of breast tissue with good safety.

Breast cancer；Trastuzumab；Neoadjuvant chemotherapy；Angiogenic factors；Apoptosis factors

R737.9

A

1001-0408（2017）11-1532-03

2016-08-21

2016-12-09）

＊副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：乳腺疾病。電話：010-59520241。E-mail：Gengfyl@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.11.27