讓病毒對(duì)付細(xì)菌

木森森

在生態(tài)系統(tǒng)中，各種生物都可以建立起一系列吃與被吃的關(guān)系。那么，每天忙著分解其他生物，處在生物鏈最底層的細(xì)菌，有沒(méi)有什么生物是以它們?yōu)槭车哪兀?/p>

可怕的遭遇

2012年，76歲的老人阿里·霍達(dá)德羅斯遭受了他人生中最大的不幸。這一年，他做了個(gè)主動(dòng)脈弓置換手術(shù)，由于主動(dòng)脈弓在胸腔的位置，這個(gè)手術(shù)需要先在胸骨正中切口，然后縫合，就是在這一過(guò)程中，由于消毒不到位，意外發(fā)生了：一種銅綠假單胞菌混進(jìn)了胸骨。

銅綠假單胞菌是醫(yī)院內(nèi)的常見(jiàn)病原菌，這是一種能產(chǎn)生藍(lán)綠色綠膿素的細(xì)菌，感染傷口時(shí)產(chǎn)生綠色膿液。為了殺死病菌，剛開(kāi)始，霍達(dá)德羅斯必須吞下大量的抗生素，但由于銅綠假單胞菌能分泌出一種黏性的生物膜，這種生物膜猶如一個(gè)金鐘罩一樣起著保護(hù)作用，使得銅綠假單胞菌對(duì)大部分抗生素有耐藥性，這一努力宣告失敗。隨后，為了更精確殺死病菌，醫(yī)生直接將塑料管插入他的肩膀，將抗生素輸入他的血液，但依舊沒(méi)有什么效果。

由于好氧的特性，銅綠假單胞菌一步步侵蝕著霍達(dá)德羅斯的胸部，在他的胸部試圖挖出一個(gè)“通道”。三年后，因?yàn)椴∥?，霍達(dá)德羅斯被轉(zhuǎn)到美國(guó)康涅狄格州最大的醫(yī)院耶魯紐黑文醫(yī)院，這時(shí)，他的胸部已經(jīng)有了一個(gè)橡皮擦大小的洞。這個(gè)洞不斷滲出黃褐色的膿液，膿液里還有明亮的血液條紋?；暨_(dá)德羅斯隨時(shí)都可能因?yàn)榧?xì)菌侵入血液，觸發(fā)膿毒性休克。

由于抗生素失效，醫(yī)生已經(jīng)沒(méi)法用藥物消滅這種細(xì)菌，為了徹底消除病菌，醫(yī)生只能切除感染的組織，清洗心腔，并再次進(jìn)行一次主動(dòng)脈弓移植手術(shù)。對(duì)于一個(gè)老人來(lái)說(shuō)，這個(gè)手術(shù)本身就危險(xiǎn)重重，而且由于他的胸部?jī)?nèi)已經(jīng)形成了一個(gè)鞘細(xì)菌（許多細(xì)菌共處在一個(gè)共同的鞘內(nèi)，呈絲狀排列），手術(shù)需要切穿這個(gè)鞘細(xì)菌，然而當(dāng)這么多細(xì)菌被“釋放”出來(lái)時(shí)，可能觸發(fā)全身的細(xì)菌大爆發(fā)。

由于手術(shù)太冒險(xiǎn)，沒(méi)有醫(yī)院愿意為這個(gè)老人安排手術(shù)。痛苦、無(wú)助和絕望縈繞著這個(gè)老人和他的家人，他虛弱地躺在床上，家人每天要用紙巾擦掉大量胸口流淌出的膿液。

吃細(xì)菌的噬菌體

藥物已經(jīng)無(wú)效，手術(shù)也沒(méi)法做，老人會(huì)就這樣痛苦地死去嗎？

一個(gè)名為陳的美國(guó)耶魯大學(xué)的微生物學(xué)家想出了一個(gè)方法：以毒攻毒，用一種實(shí)驗(yàn)病毒對(duì)付這個(gè)細(xì)菌。

這個(gè)病毒就是噬菌體。噬菌體是病毒的一種，跟別的病毒一樣，噬菌體只是一團(tuán)由蛋白質(zhì)外殼包裹的遺傳物質(zhì)，它的特別之處就是可以吞噬細(xì)菌。

大部分噬菌體長(zhǎng)有“尾巴”，用來(lái)將遺傳物質(zhì)注入宿主體內(nèi)。一旦噬菌體的基因組進(jìn)入細(xì)菌的細(xì)胞質(zhì)后，會(huì)在細(xì)菌內(nèi)形成一個(gè)噬菌體復(fù)制機(jī)，最終，噬菌體大爆發(fā)，釋放數(shù)百個(gè)噬菌體，只留下一個(gè)細(xì)菌的尸體。一些噬菌體還會(huì)采取更安靜的暗殺方式，將其遺傳密碼植入細(xì)菌的DNA中，以便每次細(xì)菌再生時(shí)，噬菌體也被復(fù)制。

不過(guò)，噬菌體能治病，還得感謝它的另一個(gè)特點(diǎn)——專一性。通常，一種噬菌體只針對(duì)一種細(xì)菌，或者只針對(duì)單一種類的幾種菌株。比如T2噬菌體就專吃大腸桿菌。

這一點(diǎn)就區(qū)別于抗生素?？股叵褚粋€(gè)不挑食的“美食家”，能“吃掉”它們遇到的任何細(xì)菌，包括維持我們健康的有益菌群。噬菌體則是只吃特定細(xì)菌，患者體內(nèi)的其他微生物不會(huì)受到影響。

尋找噬菌體

然而，什么噬菌體?！俺浴便~綠假單胞菌呢？陳采集了霍達(dá)德羅斯的膿液，并將膿液樣品放在肉湯和瓊脂的混合物中培養(yǎng)。銅綠假單胞菌在培養(yǎng)皿中快速增長(zhǎng)，聞起來(lái)還有一種葡萄的香甜味。隨后，陳開(kāi)始了艱難的噬菌體搜索歷程。

這是一個(gè)大海撈針的過(guò)程，噬菌體大約有1032種，如果噬菌體是一粒沙子的大小，你可以用噬菌體填充1000個(gè)地球。而更麻煩的是，噬菌體還小于100納米，所以，陳尋找的噬菌體可以存在于任何被假單胞菌污染的人體、醫(yī)院或自然界中。

陳花費(fèi)了很長(zhǎng)一段時(shí)間，花了很大精力從湖泊、水道、糞便、堆肥和土壤中，收集了幾十份細(xì)菌和噬菌體的樣品。然后，將幾個(gè)銅綠假單胞菌與每個(gè)樣品混合。由于細(xì)菌被噬菌體裂解后會(huì)形成一塊一塊被稱為噬菌斑的空斑。通過(guò)觀察噬菌斑，陳最終找到了銅綠假單胞菌的噬菌體。這個(gè)噬菌體來(lái)自康涅狄格的一個(gè)池塘，當(dāng)它遇上銅綠假單胞菌后，比最強(qiáng)的抗生素還厲害，能突破銅綠假單胞菌的保護(hù)性生物膜，進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)并大量復(fù)制，將細(xì)菌分解而死。

然而，找到了能蠶食銅綠假單胞菌的噬菌體，并不意味著大功告成。銅綠假單胞菌會(huì)迅速進(jìn)化，進(jìn)化出對(duì)噬菌體的抗性。這就是為什么用噬菌體治療時(shí)，會(huì)用到噬菌體雞尾酒，以確保如果細(xì)菌進(jìn)化出抵抗某個(gè)噬菌體的能力，其他噬菌體仍將有效。

為了測(cè)試這種可能性，陳讓銅綠假單胞菌在噬菌體存在的情況下進(jìn)化。正如預(yù)期的那樣，一個(gè)晚上后，細(xì)菌已有免疫能力。

細(xì)菌現(xiàn)在抵抗住了噬菌體，這次試驗(yàn)失敗了嗎？并不盡然，噬菌體是通過(guò)細(xì)菌的受體進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部的，為了阻止噬菌體進(jìn)入，細(xì)菌直接丟掉了受體，但失去受體后，細(xì)菌將變得非常脆弱，因?yàn)樗彩チ饲宄隹股氐哪芰ΑＴ谶@個(gè)時(shí)候，陳放入了頭孢他啶，這是一種強(qiáng)大的抗生素，先前對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效，現(xiàn)在，細(xì)菌沒(méi)有受體的保護(hù)，抗生素可以很輕易地穿透細(xì)菌的細(xì)胞壁，毒死細(xì)菌。第二天早上，銅綠假單胞菌死亡。

幾個(gè)月后，耶魯紐黑文醫(yī)院放射科醫(yī)生將噬菌體和抗生素的鹽水混合物直接倒進(jìn)了霍達(dá)德羅斯的胸腔，一天后，霍達(dá)德羅斯出院。6個(gè)月后，霍達(dá)德羅斯的胸部完全康復(fù)，胸口的洞也完全愈合。3年來(lái)，霍達(dá)德羅斯已停止服用抗生素，胸口不再感染。

雖然噬菌體在治療方面取得了良好的效果，然而，這種療法依然面臨著許多阻礙。比如，由于抗生素對(duì)于各種細(xì)菌都有效，醫(yī)生可以根據(jù)病人的大致病情，就能很容易地決定使用哪種抗生素，但噬菌體治療需要醫(yī)生精確地確定病人感染的是哪種細(xì)菌。噬菌體的劑量也很難把握，因噬菌體不是無(wú)生命的化合物，它們進(jìn)入人體會(huì)大量繁殖，那么，該給病人注射多大劑量的噬菌體呢？即使在實(shí)驗(yàn)室里，可以確定噬菌體的注射劑量，但在復(fù)雜的人體內(nèi)，可不一定管用。

更重要的是，由于針對(duì)特定細(xì)菌的噬菌體很難找到，成功率也不能100%保證，很難使噬菌體的投資者得到很高的回報(bào)，所以，一些醫(yī)藥公司并不熱衷對(duì)噬菌體的研究。不過(guò)，不管怎么說(shuō)，至少科學(xué)家們已經(jīng)找到了可能抵抗超級(jí)細(xì)菌的“自然療法”。endprint