動脈自旋標記磁共振灌注技術在腦血管病中的應用進展

張慧勤，李明利

動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)技術無需注射任何外源性對比劑，無電離輻射，屬完全無創(chuàng)的腦灌注評價技術。早期ASL技術受限于低信噪比和低分辨率，僅用于科研。近年來ASL技術有了很大的發(fā)展，成像速度、成像質(zhì)量不斷提高，3D采集技術的應用更是實現(xiàn)了全腦灌注成像，目前基于新技術的ASL已經(jīng)在臨床上廣泛應用。ASL在腦血管疾病的評價中具有很大的潛力和實用價值，有望成為腦血管疾病臨床診斷和研究的重要工具?，F(xiàn)就ASL技術在腦血管病中的應用進展綜述如下。

1 ASL的基本原理、分類及主要參數(shù)

1.1 ASL的基本原理

ASL技術是無需外源性對比劑、完全無創(chuàng)、可定量的磁共振腦灌注技術。該技術利用特殊的射頻脈沖對動脈血中的水分子進行標記，待標記的血液流入腦組織后進行信號的快速采集，得到標記像，然后與不施加標記脈沖的對照像進行相減，由于兩次采集時靜態(tài)組織信號相同，差別僅在于流入的血流量，所以相減后的圖像就反映了腦血流量(cerebral blood fl ow，CBF)，稱為腦血流量加權像[1-2]。

1.2 ASL技術分類

按標記方式不同，目前主要有兩類ASL技術在應用[3]：假連續(xù)式脈沖標記(pseudo-CASL，pCASL)和脈沖式標記(pulsed-ASL，PASL)。PASL中又有多種序列，以流動敏感交換式反轉(zhuǎn)恢復序列(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)應用最多。PASL標記層面較寬，可以進行全腦的FAIR標記，不受血流流入方向的影響。但是PASL標記脈沖時間短，其信噪比較低。和PASL相比，pCASL標記脈沖持續(xù)時間長，因此具有較高的信噪比。但是，脈沖鏈的標記方式導致其效率較低，且對去相位效應敏感，當成像層面有不同的供血動脈時(如頸動脈迂曲、側(cè)支循環(huán)供血等)，可能導致明顯的局部低灌注。

早期ASL多采用平面回波成像(echo planar imaging，EPI) 2D采集方式，2D采集技術成像時間長，信噪比低，覆蓋范圍有限。現(xiàn)在多采用3D采集方式，如基于快速自旋回波的螺旋K空間采集技術。以上采集方式能克服EPI成像的運動偽影和磁敏感偽影，有利于CBF的準確定量，采集速度更快[4]。

1.3 定量CBF計算

近年來推出的pCASL可以獲得定量的腦血流量。其最為主要的測量公式如下[5]：

該公式中，λ是水的腦血液分配系數(shù)；SIcontrol、SIlabel、SIPD分別是對照像、標記像、質(zhì)子密度加權(參照)像的信號強度；T1，blood是血液SIcontrol的縱向弛豫時間(以秒計)；τ指標記時間(labeling delay，LD)；α是標記效率，PLD指的是標記后延遲時間(post labeling delay，PLD)，即從動脈血被標記到其流入感興趣區(qū)開始采集的時間間隔(在PASL技術稱為 inversion time，TI，以下均稱為PLD)。

在3.0 T磁場下，λ、T1,blood的值是固定的，分別為0.9 ml/g、1.65 s。序列中τ、α也多為固定值，一般設置為1.5 s、0.85 s[5]。PLD為可調(diào)節(jié)的參數(shù)。理論上，PLD應該大于動脈通過時間(arterial transit time，ATT)。如果血流較慢(即ATT長)、PLD過短，則低估CBF；但長PLD會導致信噪比(signal noise ratio，SNR)明顯降低。國際磁共振學會共識[5]建議新生兒PLD為2 s；兒童因血流速度快，建議PLD為1.5 s；對于有腦血管病的成年人建議PLD為2 s。但實際上，對于重度腦血管狹窄或閉塞患者，ATT明顯延長，2 s仍有可能低估CBF。為減輕ATT對CBF的影響，有學者提出用多PLD來消除ATT的影響[6]，但多個PLD會明顯延長掃描時間，這使其臨床應用受到一定限制。另有研究顯示應用長LD組合單PLD也有可能減小ATT的影響，如Fujiwara等[7]通過對15名健康志愿者研究了不同的LD和PLD組合，發(fā)現(xiàn)長LD較短LD有更高的SNR，當LD為3.5 s，PLD為2 s時可使CBF的測量更準確，該參數(shù)組合不僅適用于青年人，也適用于老年人。

2 ASL在腦血管病中的應用

2.1 短暫性腦缺血發(fā)作

短暫性腦缺血發(fā)作(transit ischemic attack，TIA)指的是局灶性腦、脊髓、視網(wǎng)膜缺血但不伴有梗死的神經(jīng)功能障礙事件。TIA是腦卒中的高危因子，所以對TIA的早期診斷非常重要[8]。研究顯示ASL可以敏感地發(fā)現(xiàn)TIA時的灌注異常。Zaharchuk等[9]對臨床上76例懷疑TIA的患者行磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)、擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)以及ASL(PLD=2 s)檢查，其中48例行動態(tài)磁敏感對比增強磁共振灌注成像(dynamic susceptibility contrast-enhanced perfusion-weighted imaging，DSC-PWI)檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MRA、DWI、PWI、ASL檢出異常的敏感性分別為13%、24%、31%、62%。這說明ASL相對于常規(guī)影像學更易發(fā)現(xiàn)TIA，其價值也優(yōu)于DSC-PWI。另有一項研究針對常規(guī)MRI、DWI和MRA均為陰性的TIA患者，發(fā)現(xiàn)55.8%在ASL (PLD=2 s)上表現(xiàn)為CBF減低，其特異性為90.7%。上述研究顯示ASL技術在TIA的診斷中具有非常大的價值，值得開展更大樣本量的研究[10]。

2.2 急性腦梗死

2.2.1 評估缺血半暗帶

缺血半暗帶(ischemic penumbra，IP)是指已經(jīng)處于缺血但還未梗死的腦組織，如果其得到適當而又及時的再灌注，很可能被挽救，不致于發(fā)展到梗死。對IP的評價目前主要利用CT灌注或DSCPWI與DWI的不匹配。一般認為DWI上彌散受限區(qū)域為梗死核心，PWI上低灌注區(qū)減去梗死核心代表IP。CT灌注或DSC-PWI上低灌注區(qū)的判斷指標有Tmax升高(＞6 s)、腦血容量(cerebral blood volume，CBV)下降(＜55%)和CBF下降(＜25%)[11]。多項對比研究顯示ASL和DSC-PWI在發(fā)現(xiàn)血流灌注異常范圍方面有很好的一致性[12-14]，對于評估IP具有相同的價值。如邢飛等[14]對34例發(fā)病12 h內(nèi)的急性腦卒中患者行常規(guī)MRI、DWI、ASL (PLD=1.6 s)和DSC-PWI檢查來評估IP。定性分析，觀察兩種技術缺血區(qū)域腦灌注表現(xiàn)(低灌注、正常灌注、高灌注)，并分別用ASL圖和DSC中達峰時間(time to peak，TTP)異常灌注區(qū)與DWI病灶區(qū)對照，判斷是否存在IP，評判標準：PWI異常灌注區(qū)與DWI異常區(qū)不匹配達到20%以上，即(ASL/DSC-DWI)/DWI≥20%，兩者判斷結(jié)果采用Mann-Whitney檢驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)34例患者中有32例兩種灌注結(jié)果一致(低灌注30例，其中存在IP17例，不存在IP13例；高灌注2例)，兩者差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；定量分析兩種灌注技術顯示的最大病變層面異常灌注區(qū)面積大小分別為(27.17±14.07) cm2(DSC-PWI)和(29.10±12.72) cm2 (ASL)，差異無統(tǒng)計學意義，說明ASL與DSC-PWI評價IP有較好的一致性。但也有不同的研究結(jié)果，如Nael等[15]對41例急性腦梗死患者同時行ASL (PLD=2 s)和DSCPWI檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DSC-Tmax和ASL-CBF測的低灌注的體積分別為(157.5±75) ml、(214±93) ml，差異有統(tǒng)計學意義，可見ASL可能會過度評估IP。推測其原因可能是腦梗死發(fā)生后，腦組織的血流速度減慢，導致在ASL感興趣區(qū)進行掃描時，標記的血液還未來得及流入感興趣區(qū)的層面，導致采集信號的減低。

為降低血流速度減慢對結(jié)果的影響，近年來出現(xiàn)了多期PLD-ASL的研究。如Wang等[6]對24例急性腦梗死患者行多期PLD-ASL (PLD分別為1.5 s、2 s、2.5 s、3 s)檢查并與同期DSC-PWI比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)修正后的ASL-CBF與DSC-PWI的CBF有高度的一致性(r=0.70，P＜0.01)。這表明多期的PLD可能會使CBF更準確，但多期PLD會明顯增加檢查時間，其實用性尚需臨床驗證。

2.2.2 識別供血動脈閉塞

有些研究[16]發(fā)現(xiàn)急性梗死患者在ASL原始圖像上可以觀察到動脈高信號(arterial bright signal，ABS)，表現(xiàn)為動脈走行區(qū)短線狀、圓點狀、匍匐狀、血管樣且邊緣銳利的明顯高信號影，ABS的出現(xiàn)提示動脈閉塞，形成機制可能是標記的血液在閉塞部位存留從而導致ASL信號增高。Majer等[16]對57例急性缺血性卒中患者行ASL、3D-TOF MRA、T2*WI、FLAIR檢查，57例患者中有51例出現(xiàn)ABS。以MRA為標準，ABS評估動脈閉塞的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值分別為100% (40/40)、35% (6/17)、78% (40/51)和100%(6/6)；17例MRA為陰性(未閉塞)的患者中，其中11例在ASL原始圖像上發(fā)現(xiàn)ABS，主要位于遠端分支，如A3段、M3/4段以及M2段。研究者認為這些部位的ABS有可能是慢血流所致，但也有可能是MRA沒有發(fā)現(xiàn)的閉塞。Tada等[17]對34例大腦中動脈閉塞患者同時行ASL、MRA、T2*WI檢查，發(fā)現(xiàn)其中有30例患者出現(xiàn)ABS，而只有17例患者在T2*WI相應部位出現(xiàn)了局部的低信號，提示ASL評估動脈閉塞比T2*WI更敏感。

2.2.3 發(fā)現(xiàn)梗死灶或其周圍的高灌注

Guo[18]對21例急性缺血性卒中患者行ASL檢查，并與30名健康志愿者進行對照，發(fā)現(xiàn)梗死灶周邊的CBF值相對于正常腦組織是增高的。但這種高灌注是提示預后較好還是有極大的出血轉(zhuǎn)化風險，尚無定論。Haller[19]認為，高灌注提示側(cè)支循環(huán)代償良好，預后較好。但與此相反，Yu等[20]對221例急性中風患者行ASL檢查，發(fā)現(xiàn)ASL上梗死區(qū)的高灌注與出血性轉(zhuǎn)化有較高的相關性(OR=3.5，95% CI 2.0～6.3，P＜0.01)。

2.2.4 評估側(cè)支循環(huán)

在急性中風的治療中，側(cè)支循環(huán)的出現(xiàn)提示治療有效。最近的研究[21]發(fā)現(xiàn)，ASL通過在低灌注區(qū)檢測動脈通過偽影(arterial transit artifact，ATA)可以評估側(cè)支循環(huán)。ATA指的是當標記血液的動脈通過時間比PLD長時，在感興趣區(qū)層面采集不到其信號，但可以捕捉到點狀、匍匐狀高信號，而且ASL要遠比DSC-PWI精確。有研究[22]通過對ASL圖像出現(xiàn)的ATA進行評分，發(fā)現(xiàn)其與患者出院時有一個較好的結(jié)果有相關性，這提示ATA預測側(cè)支循環(huán)可以為急性卒中患者的預后提供一個較好的參考指標。

2.3 慢性腦血管病

2.3.1 評估腦血流量

癥狀性頸動脈和顱內(nèi)動脈狹窄/閉塞是缺血腦卒中的重要原因。腦動脈狹窄/閉塞后，由于存在血流延遲，導致ATT延長，如果PLD過短，可能低估CBF。因此，合適的PLD對于準確評價動脈狹窄患者的CBF至關重要。Sugimori等[23]對12例腦血管狹窄患者行單光子發(fā)射計算機斷層成像術(single-photon emission computed tomography，SPECT)、單期ASL (PLD=1.5 s)、多期PLD檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)測得的CBF分別為28.4 ml/(min·100 g)、23.0 ml/(min·100 g)、29.6 ml/(min·100 g)，由此可見，多期PLD或適度延長PLD可以更準確地評估CBF。Martin等[24]也證實對于ATT延長的腦血管狹窄或閉塞的患者行多期PLD掃描，算出ASL-BAT圖，定性分析ASL上高灌注、低灌注、正常灌注的情況與ASL-BAT圖上升高或保持正常的情況，與DSC作對比；定量分析通過測得CBF值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不管是定量分析還是定性分析上都使灌注評估更準確。

2.3.2 定量評估側(cè)支循環(huán)

近來有很多研究用雙PLD技術評估動脈閉塞后的側(cè)支循環(huán)。 Akiyama[25]選擇了5個單純頸內(nèi)動脈狹窄或閉塞的患者行雙期ASL (PLD分別為1.5 s、2.5 s)和數(shù)字減影血管造影技術(digital subtraction angiography，DSA)檢查，發(fā)現(xiàn)在PLD為1.5 s時灌注降低的區(qū)域在PLD為2.5 s時升高(筆者自己的研究也發(fā)現(xiàn)了這一點，如圖1)，相應的DSA上發(fā)現(xiàn)該區(qū)域有初級或者次級側(cè)支循環(huán)。Lyu等[26]提出了一種利用雙PLD量化側(cè)支循環(huán)的方法，分別測量41例大腦中動脈狹窄/閉塞患者PLD為1.5 s和PLD為2.5 s時的CBF值，并計算逆向血流百分比，然后與DSA計算出的側(cè)支循環(huán)評分比較，發(fā)現(xiàn)二者存在明顯相關(r=0.81，P＜0.01)。量化側(cè)支循環(huán)方法有可能更準確地客觀評價側(cè)支循環(huán)。

2.3.3 評估血流儲備

當腦的灌注壓力下降時，阻力血管舒張，血容量增加，CBF得以維持在正常范圍。腦血流儲備指的是應對血流動力學應激，阻力血管舒張進行自動調(diào)節(jié)，維持血流量的能力。Haga等[27]對10例腦血管狹窄/閉塞患者同時行ASL雙期(PLD分別為1.5 s、2 s)和乙酰唑胺-SPECT檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SPECT上有5例患者腦血管血流儲備(cerebrovascular reserve，CVR)存在，而這5例患者在PLD為1.5 s時，CBF降低，當PLD為2 s時，CBF有所增加；另外5例患者SPECT上CVR降低，PLD為1.5 s時CBF降低，而當PLD為2.5 s時CBF并未增加。這表明雙PLD能夠評價CVR。

2.4 煙霧病

圖1 女，40歲。A：MRA示右側(cè)大腦中動脈重度狹窄；B：ASL (PLD為1.5 s)可見其右側(cè)大腦中動脈供血區(qū)CBF減低(箭)；C：ASL (PLD為2.5 s)可見右側(cè)大腦中動脈供血區(qū)CBF較1.5 s升高(箭)Fig.1 A 40-year-old-female patient. A: MRA image shows right severe stenosis of middle cerebral artery; B: ASL perfusion image with a PLD of 1.5 seconds showed hypoperfusion in the right middle cerebral artery territory (arrow);C: On ASL with a PLD of 2.5 seconds, this hypoperfused area was almost improved (arrow).

煙霧病又稱為腦底異常血管網(wǎng)病，是頸內(nèi)動脈末段及大腦前動脈、大腦中動脈起始部嚴重狹窄或閉塞，軟腦膜動脈、穿通動脈等小血管代償增生形成腦底異常血管網(wǎng)為特征的一種腦血管疾病。Goetti等[28]對10例煙霧病的兒童同時行DSCPWI和ASL檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者均能檢測到腦灌注的減低，而且不管是定性分析還是定量分析都有很好的一致性(定性分析：ρ=0.77，P＜0.01；定量分析：r=0.79，P＜0.01)。目前煙霧病的主要治療手段是通過血管重建術恢復腦組織的血流灌注，但部分患者術后會出現(xiàn)局部的高灌注區(qū)。Sugino等[29]對15例術后患者行ASL和SPECT檢查，發(fā)現(xiàn)ASL能夠很好地發(fā)現(xiàn)局部高灌注的區(qū)域，與SPECT有很好的一致性，研究者認為高灌注可能與局灶性的偏頭痛、癲癇、面部及枕部的疼痛有關。Zaharchuk等[30]對18例患者同時行DSA及ASL檢查，其中有15例患者進行疝氣CT檢查。定性分析：以DSA作為對比，根據(jù)阿爾伯塔腦卒中計劃早期診斷評分(alberta stroke program early CT score，ASPECT)，對每個區(qū)域ASL圖像進行評分，分為0、1、2、3共4個等級，0為無或少量ASL信號，1為伴ATA的輕度ASL信號，2為伴ATA的ASL高信號，3為不伴ATA的正常灌注。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ASL和DSA之間有很好的一致性。進一步分析發(fā)現(xiàn)凡是在DSA和ASL圖像出現(xiàn)側(cè)支循環(huán)的區(qū)域，疝氣CT的CBF值均增加。還有研究表明，ASL可以評估腦血管活性，Yun等[31]對78例煙霧病患者進行前瞻性研究，其中31例患者進行了血管吻合術，分別求出其用SPETCT和ASL測得的腦血管活性的指標，然后用Bland-Altman檢驗評估二者的一致性，曲線下面積用于評估ASL圖像評估腦血管活性的準確性。最終發(fā)現(xiàn)，ASL測得的腦血管活性較SPETCT略低，而其曲線下面積約為0.85；行血管吻合術的一側(cè)，發(fā)現(xiàn)術后6個月腦血管活性和術前的腦血管活性分別增加(5.96±10.90) % (ASL)、(3.00±6.30) % (SPETCT)，這說明ASL可以用來評估煙霧病患者的腦血管活性。

2.5 腦小血管病

腦小血管病(cerebral small vessel disease，cSVD)是一組主要由于腦內(nèi)小血管異常導致的腦組織缺血性病變。高血壓是散發(fā)性小血管病的最常見原因。Wang等[32]對41例高血壓患者以及30名健康志愿者行常規(guī)MRI及ASL檢查，發(fā)現(xiàn)高血壓患者的大腦灰質(zhì)以及常規(guī)MRI表現(xiàn)正常的白質(zhì)均出現(xiàn)CBF值降低，這說明ASL能夠早期檢測到CBF變化，而腦CBF的降低可能預示著cSVD的發(fā)生。

2.6 其他

有一些疾病無論臨床或常規(guī)影像都需要和腦梗死鑒別。ASL可為鑒別診斷提供有價值的信息，如線粒體腦疾病、腦血管畸形、后部可逆性白質(zhì)腦病或可逆性腦血管收縮綜合征等。如Li等[33]發(fā)現(xiàn)線粒體腦病時CBF增高，與急性卒中的灌注明顯不同。ASL可以幫助預測動靜脈畸形出血的風險[34]及明確動靜脈畸形的供血動脈[35]。Wakisaka等[36]認為ASL和DWI結(jié)合可以為后部可逆性白質(zhì)腦病發(fā)生時的血流變化提供重要的參考價值。

3 問題與展望

盡管ASL在腦血管病的應用中顯示了極大的潛力，但在臨床上的應用仍存在很多局限性。比如CBF極易受PLD的影響，特別是對于血管重度狹窄或閉塞的患者，單PLD極易低估患側(cè)的CBF；雖然多PLD能更準確地測量CBF，但導致檢查時間明顯增加。另外，ASL技術還存在SNR低，白質(zhì)量化差，易受運動影響等。這些問題使其作為常規(guī)技術應用于臨床還存在一些困難。但隨著磁共振成像速度越來越快，技術越來越完善，相信這些問題會很快得到解決。

近來還出現(xiàn)許多ASL的改進技術。如血管選擇性ASL[37]，它可以對感興趣區(qū)的一支血管進行標記，對于判斷腦組織的供血來源更準確。流速選擇動脈自旋標記可根據(jù)血流速度選擇標記血管，從而降低PLD不同對灌注的影響。還有基于ASL的超短回波MRA技術[38]，可以更好地顯示慢血流。這些新技術的發(fā)展為腦血管病的研究提供了更豐富的檢查手段。

總之，ASL技術無電離輻射、無需注射對比劑，是完全無創(chuàng)的腦血管灌注評價技術。目前的研究顯示了其在腦血管疾病評價中具有很大的潛力和實用價值，有望成為腦血管疾病臨床診斷和研究的重要工具。

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