冠狀動脈非阻塞性心肌梗死的新進展

曾楓+蔣峻

[摘要] 急性心肌梗死但冠脈造影未見阻塞的患者可診斷為冠狀動脈非阻塞性心肌梗死（MINOCA），其包含多種疾病的臨床綜合征。其中MINOCA占急性心肌梗死的1%～14%，其發(fā)病機制可分為心源性及非心源性。因其可能存在一種或合并多種病因，不同病因的治療及預(yù)后亦不相同。血管內(nèi)超聲、心臟磁共振、冠脈CT等檢查對于進一步評估明確診斷疾病具有重要作用。

[關(guān)鍵詞] 心肌梗死；非阻塞性冠狀動脈；微血管功能障礙；斑塊破裂

[中圖分類號] R542.22 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）07-0165-04

[Abstract] Acute myocardial infarction patients without obstruction of coronary angiography can be diagnosed with myocardial infarction with non-obstructive coronary artery（MINOCA）， which contains clinical symptoms of multiple diseases. MINOCA accounts for 1%-14% of acute myocardial infarction. The pathogenesis can be divided into cardiogenic and noncardiogenic aspects.Because it may exist one or a combination of multiple etiologies， treatment and prognosis of different causes are not the same. Tests including intravascular ultrasound， cardiac magnetic resonance， coronary CT and so on play an important role in the further evaluation of a clear diagnosis of disease.

[Key words] Myocardial infarction； Non-obstructive coronary artery； Microvascular dysfunction； Plaque rupture

在過去50年間，隨著對急性心肌梗死的診治進一步加深，患者預(yù)后也得到明顯改善，其中心電圖、心臟監(jiān)護室、冠狀動脈造影、再灌注治療及肌鈣蛋白檢測等發(fā)展起重要作用。因大部分急性心肌梗死是因冠狀動脈阻塞所致，故早期冠狀動脈造影及再灌注治療則尤為重要[1，2]。有研究表明，在ST段抬高性心肌梗死患者中，在胸痛4 h內(nèi)行冠狀動脈造影，近90%患者存在冠狀動脈阻塞。相反，在非ST抬高性心肌梗死患者中，在起病24 h內(nèi)，僅26%的患者存在冠狀動脈阻塞。若符合急性心肌梗死診斷的患者冠狀動脈造影未見冠狀動脈梗阻，且臨床上無其他可替代的診斷，如心肌炎、肺栓塞，則可診斷為冠狀動脈非阻塞性心肌梗死（myocardial infarction with nonobstructive coronary arteries，MINOCA）[1]。在2015年發(fā)表的一篇系統(tǒng)評價中，MINOCA的發(fā)病率為1%～14%，總發(fā)病率為6%[3]。MINOCA是包含一組疾病的綜合征，因此需進一步評估查明潛在的病因。

1 診斷標準

MINOCA的診斷標準[1]：（1）急性心肌梗死的診斷標準[4]：（a）心臟生物標志物連續(xù)增高和（或）降低，至少一項超過參考值上限值的99%；（b）以下至少一項梗死相關(guān)證據(jù)：（i）缺血癥狀；（ii）新發(fā)或可疑ST段抬高，或新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯；（iii）心電圖見病理性Q波；（iv）影像學(xué)證據(jù)可見新發(fā)存活心肌喪失或新發(fā)局部心室壁功能障礙；（v）造影或尸檢提示冠脈內(nèi)血栓。（2）造影顯示非阻塞性冠狀動脈：造影提示在任一可能與梗死相關(guān)的冠狀動脈上均無冠狀動脈阻塞（冠狀動脈狹窄<50%），包括正常冠脈動脈（狹窄≤30%）和輕度冠狀動脈粥樣硬化（狹窄>30%，但<50%）。（3）對于急性癥狀，臨床上無明確病因：（a）造影時，臨床癥狀的病因及診斷未明；（b）需進一步評估患者MINOCA癥狀潛在的病因。

2 人群特征

2015年的一篇綜述提示在MINOCA患者中女性占40%，而冠狀動脈粥樣硬化性心臟病心肌梗死（myocardial infarction with obstructive coronary artery disease，MI-CAD）患者中，女性僅占25%?；颊叩钠骄挲g為55歲。1/3的MINOCA患者表現(xiàn)為ST段抬高性心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI），2/3的患者表現(xiàn)為非ST段抬高性心肌梗死（non ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）。表現(xiàn)為NSTEMI的患者，往往年齡更小，且以具有心血管病危險因素的男性為主，但高脂血癥較少見。盡管發(fā)熱在MINOCA與MI-CAD間存在統(tǒng)計學(xué)差異，但在臨床上卻不能作為可以明顯區(qū)別的特征或危險因子[3，4]。

3 發(fā)病機制

根據(jù)心肌酶譜增高相關(guān)發(fā)病機制，可分為心臟因素及非心臟因素。前者還可分為冠脈因素及非冠脈因素[5]。

3.1 心臟因素

3.1.1冠脈因素 （1）冠脈痙攣 強烈的冠脈血管收縮可造成冠脈血管的全閉或次全閉，在穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死、心源性猝死等心肌缺血綜合征中占有重要作用。其發(fā)病率隨著種族、國家的不同而各異。與西方人群比較，日本人群的發(fā)病率更高，且因變異性心絞痛占就診醫(yī)療機構(gòu)總心絞痛人群的40%。在日本及臺灣人群中，因冠狀動脈痙攣激發(fā)試驗誘導(dǎo)出現(xiàn)多支血管痙攣的發(fā)生率明顯高于高加索人群。與西方國家一樣，東亞人群中，冠脈痙攣發(fā)生率男性高于女性[6]。冠脈痙攣的危險因素包括吸煙、高敏C反應(yīng)蛋白、低舒張壓[7]。誘發(fā)因素包括生理或心理壓力、低鎂血癥、酒精、寒冷、高通氣、Valsalva動作、殘粒脂蛋白、興奮性藥物、麥角類生物堿。其發(fā)病機制可能與自主神經(jīng)系統(tǒng)、嚴重、內(nèi)皮功能障礙、平滑肌細胞高收縮性、氧化應(yīng)激等相關(guān)[6]。（2）斑塊破裂 在女性MINOCA患者中，造影常見斑塊破裂及潰瘍。血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）及心臟磁共振顯像（cardiac magnetic resonance，CMR）能夠提供直接、全面的信息。破裂斑塊在T2 加權(quán)成像上呈高信號影[8]。Kruk等[9]對468個破裂斑塊IVUS圖像進行分析，女性患者的年齡較男性更高，常表現(xiàn)為急性冠脈綜合征，且老年女性中破裂的斑塊與血栓相關(guān)。一個從起病至行IVUS檢查、中期時間2 d的研究中，38%患者發(fā)現(xiàn)斑塊破裂。所有存在斑塊破裂的患者冠狀造影均可見異常，至少可見管腔的異常，最狹窄血管的中間值為40%。斑塊破裂常通過IVUS確診，且在IVUS上顯示的較冠脈造影更廣泛[10]。既往認為向外重構(gòu)的斑塊易破裂，但Iqbal等[11]研究提示，在MINOCA患者中，至少是女性患者中，破裂的斑塊纖維化更多、向外重構(gòu)更少、斑塊負荷更低。光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）、近紅外光譜、虛擬組織學(xué)對于探明斑塊破裂的特征精確度更高。有研究表明，OCT較IVUS敏感度更高。在確診大型脂肪池及薄纖維帽的斑塊時，OCT的敏感性達到92%，特異性為75%[12]。（3）冠狀動脈微血管功能障礙（coronary microvascular dysfunctio，CMD） 其特征表現(xiàn)為心外膜血管及微血管面積減少、彌漫性動脈粥樣硬化病、動脈硬化及纖維化增加、內(nèi)皮細胞或平滑肌細胞功能障礙[13]。CMD的冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）受限。Wei等[14]研究表明，對可疑冠狀動脈血管功能障礙的女性，冠脈內(nèi)予標準劑量的腺苷、乙酰膽堿、硝酸甘油是相對安全的，其對189位行冠脈內(nèi)注射腺苷后基礎(chǔ)CFR可疑缺血的女性隨訪平均5.4年，發(fā)現(xiàn)CFR與主要心血管事件（死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中風、心力衰竭住院時間）密切相關(guān)。接收者操作特性分析（ROC）提示CFR<2.32是最佳鑒別不良預(yù)后的閾值（發(fā)生率 26.7%，≥2.32 發(fā)生率 12.2%，P=0.01）。這在無冠狀動脈阻塞的患者中也成立（風險比：1.20，95%置信區(qū)間：1.05～1.38，P=0.008）[15]。女性CMD患者中主要心血管事件年發(fā)生率為2.5%。早期檢測內(nèi)皮功能異?？赏ㄟ^肱動脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能檢測，并與缺血性心臟病明顯相關(guān)。其他簡易的檢查包括通過指尖探測測量外周動脈反應(yīng)性充血指數(shù)。CMR及PET可用于檢測心內(nèi)膜下缺血[16]。（4）冠狀動脈內(nèi)血栓 可作為微血管病變的一種表現(xiàn)形式。對于具有高危栓塞風險的人群應(yīng)高度懷疑該病。栓塞高危風險包括：人工心臟瓣膜、慢性心房顫動、擴張性心肌病伴心尖血栓、感染性心內(nèi)膜炎、心房黏液瘤[12]。因卵圓孔未閉或房間隔缺損出現(xiàn)的反常血栓也可能是血栓的來源。若伴血液高凝狀態(tài)，更易形成血栓。因此，抗凝治療應(yīng)為冠脈內(nèi)血栓的基本治療。卵圓孔未閉則是例外，當出現(xiàn)栓塞癥狀時，應(yīng)行經(jīng)皮卵圓孔封堵術(shù)[17]。（5）心肌橋 其被認為是MINOCA的一種潛在發(fā)病機制，但也有研究表明，心肌橋在MINOCA、Takotsubo心肌病及對照組中發(fā)病率相似，提示心肌橋與MINOCA或Takotsubo心肌病間無必然聯(lián)系。冠脈CTA較侵入性冠狀動脈造影更易發(fā)現(xiàn)心肌橋[18]。

3.1.2 非冠脈因素 （1）心肌炎 可出現(xiàn)類似心肌梗死的表現(xiàn)。根據(jù)病毒種類的不同，臨床表現(xiàn)也不一樣。其中細小病毒B19（parvovirus B19，PVB19）、人皰疹病毒（human herpesvirus 6，HHV6）最為常見。感染PVB19的患者表現(xiàn)為心肌梗死，在側(cè)壁心外膜下可見典型的釓劑延遲增強。感染HHV6，特別是感染HHV6/PVB19的心肌炎患者表現(xiàn)為新發(fā)的心力衰竭，在室間隔可見釓劑延遲增強，且常進展為慢性心力衰竭[19]。Tornvall等[20]薈萃分析納入了556位診斷為MINOCA的患者，通過心臟磁共振檢查，其中33%的患者診斷為心肌炎，僅21%的患者存在缺血表現(xiàn)。年紀較輕及C反應(yīng)蛋白增高與心肌炎相關(guān)，而男性、高脂血癥、高肌鈣蛋白比、低C反應(yīng)蛋白則與心肌梗死相關(guān)。（2）Takotsubo心肌病 亦被稱為應(yīng)激性心肌病，是一種短暫可逆的心肌病，以左心室收縮障礙及室壁運動異常為主，偶可累及右心室[21]。在西方國家，其男女發(fā)病率比為1：9，但在日本，其男性發(fā)病率更高?；颊咴诎l(fā)病前常存在情感或生理刺激，但也可見無事件觸發(fā)的報道。在急性期，可出現(xiàn)與心肌梗死相似的胸痛、心電圖上可見ST段動態(tài)變化、心肌酶增高[22]。在1750位確診的患者中，僅15.3%的患者冠脈造影提示合并冠心病。在長期的隨訪中，主要心血管事件的發(fā)生率為9.9%/患者-年，死亡率為5.6%/患者-年。目前僅ACEI/ARB被證實能夠提高生存率[22]。

3.2 非心臟因素

包括腎功能不全終末期、肺栓塞、膿毒血癥等多種非心臟相關(guān)疾病均可導(dǎo)致心肌酶的增高，出現(xiàn)非冠狀動脈相關(guān)的心肌損傷。通過檢查D二聚體、胸部增強CT、肺通氣/灌注顯像，可協(xié)助診斷肺栓塞。肺栓塞的及時確診對治療及預(yù)后尤為重要。

4 檢查手段

常規(guī)的冠狀動脈造影提示MINOCA患者的冠脈或正常，或狹窄僅<50%[23]。確診為急性心肌梗死的患者中，冠狀動脈造影正常的患者約80%在冠狀動脈CT（computed tomography coronary angiography，CTCA）上未見冠狀動脈斑塊。剩余的20%患者僅存在輕度非阻塞性冠狀動脈狹窄。因此，對于這類患者建議行CMR[24]。近期，一項研究對40位女性MINOCA患者進行心臟腺苷負荷磁共振成像。局部心肌的負荷灌注成像異?？砂獒弰┏上裱舆t或T2加權(quán)高信號。因延遲成像的變異性以致難以確定異常灌注征象是否為缺血所致。無論是否存在釓劑延遲成像或T2加權(quán)高信號，低心肌灌注儲備指數(shù)或可提示彌漫性微血管病變[23]。行冠狀動脈造影時，若能行IVUS或OCT或許能明確是否為斑塊破裂、斑塊糜爛、冠狀動脈夾層或血栓形成[1]。對于懷疑肺栓塞的患者，還應(yīng)行肺通氣/灌注顯像、CT肺動脈成像。

5 治療

根據(jù)發(fā)病機制的不同，應(yīng)給予相應(yīng)的藥物治療。2017年發(fā)表的一項研究對9136位MINOCA患者進行研究，出院后予他汀、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（Angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI））/血管緊張素II受體阻滯劑（Angiotensin receptor blocker，ARB）、β受體阻滯劑、雙聯(lián)抗血小板治療，結(jié)果顯示使用他汀及ACEI/ARB具有長期益處，使用β受體阻滯劑具有積極作用，雙聯(lián)抗血小板則產(chǎn)生中性效應(yīng)[25]。

6 預(yù)后

MINOCA僅是一組綜合征，且病因多種。預(yù)后與病因密切相關(guān)，因此應(yīng)積極尋找病因。與MI-CAD相比，MINOCA患者的全因死亡率明顯降低，其中院內(nèi)死亡率降低63%，12個月的死亡率降低41%[3]。但是也有研究表明，與非阻塞性冠心病出現(xiàn)穩(wěn)定性胸痛的患者相比，MINOCA患者的預(yù)后較差，且與心肌梗死及單支/雙支冠脈血管病變的患者類似。因此，盡管MINOCA的預(yù)后較MI-CAD患者稍好，但仍需重視[26]。根據(jù)Planer等[27]研究表明，在非ST段抬高性急性冠脈綜合征及肌鈣蛋白增高的無冠狀動脈阻塞患者中，盡管其心肌梗死后1年內(nèi)的并發(fā)癥發(fā)生率低，但1年內(nèi)非心源性死亡的概率仍較高。與無缺血性心臟病人群相比，無冠狀動脈阻塞性的心臟病患者伴穩(wěn)定性心絞痛患者出現(xiàn)主要心臟事件及全因死亡的風險增高[28]。

7 總結(jié)與展望

急性心肌梗死中MINOCA的發(fā)病率在1%～14%，總發(fā)病率為6%。MINOCA是一組包含一種或多種病因的綜合征，需進一步完善相關(guān)檢查明確病因。由于治療及預(yù)后與發(fā)病機制密切相關(guān)，故積極尋找病因則尤為重要。其中IVUS是重要檢查手段之一，對于發(fā)現(xiàn)斑塊破裂、斑塊糜爛等具有重要作用?？紤]肺栓塞的患者應(yīng)及時行肺通氣/灌注顯像及CT肺動脈成像。盡管已有研究表明，使用他汀及ACEI/ARB用于改善MINOCA患者長期預(yù)后有明顯好處，但是對于有明確病因且可手術(shù)治療的患者，應(yīng)首選手術(shù)治療。對于那些已行多項檢查，但仍未明確發(fā)病機制的患者，需繼續(xù)關(guān)注研究。

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（收稿日期：2017-02-15）