替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效評價

趙蕾+孫萍

[摘要] 目的 觀察替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床療效、不良反應(yīng)及生存時間。 方法 回顧性分析43例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，全腦放療采用CT模擬定位三維適形放射治療（3D-CRT）技術(shù)，1次/d，每周5次，共2周。在給予全顱腦放療的同時給予替莫唑胺同期化療，150 mg/（m2·d），每周期為28 d，根據(jù)患者的耐受情況可繼續(xù)口服替莫唑胺4～6周期。利用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率。 結(jié)果 43例患者客觀緩解率為79.1%（34/43），其中CR為14.0%（6/43），PR為65.1%（28/43），PD 出現(xiàn)9例。截止至2016年11月30日，43例患者中死亡7例，其中1例因顱內(nèi)病灶進(jìn)展死亡，6例因合并轉(zhuǎn)移其他重要臟器衰竭死亡。全組患者隨訪至截止日期的生存率（OS）和無疾病進(jìn)展率（PFS）分別為 49.1%和 56.9%。替莫唑胺聯(lián)合全腦放療的不良反應(yīng)較輕，患者均可耐受。 結(jié)論 替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移有較好的臨床療效，同時患者對治療可耐受。

[關(guān)鍵詞] 替莫唑胺；全腦放療；肺癌；腦轉(zhuǎn)移

[中圖分類號] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）07-0075-04

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy， adverse reactions and survival time of temozolomide combined with whole brain radiotherapy in lung cancer. Methods 43 patients with lung cancer combined with brain metastases were retrospectively analyzed. Whole-brain radiotherapy was performed by CT simulated location and three-dimensional conformal radiotherapy（3D-CRT） technique， once a day， 5 times a week for 2 weeks. During the same time of whole brain radiotherapy， temozolomide concurrent chemotherapy was given， 150 mg/（m2·d）， each cycle for 28 days. According to the patient's tolerance， the temozolomide could be orally given for 4 to 6 cycles continuously. The survival rate was calculated using the Kaplan-Meier method. Results The objective remission rate was 79.1% （34/43） in 43 patients， among whom CR was14.0%（6/43）， PR was 65.1%（28/43）， and 9 cases showed PD. As of November 30， 2016， among the 43 patients， 7 cases were died， of whom 1 case died of progressive intracranial lesions， and 6 cases died of other important organ failure due to metastasis. The overall survival（OS） and disease-free progression rate（PFS） were 49.1% and 56.9% respectively follow up to the deadline. The adverse reactions of temozolomide combined with whole brain radiotherapy were less， and the patients were able to tolerate. Conclusion Temozolomide combined with whole brain radiotherapy has a good clinical effect in the treatment of brain metastases from lung cancer， while the patients have a good tolerability.

[Key words] Temozolomide； Whole brain rediotherapy； Lung cancer； Brain metastases

據(jù)報道，從20世紀(jì)30年代開始，肺癌的發(fā)病率急速上升，并且很快成為全世界第一位的癌癥死因[1]。進(jìn)入20世紀(jì)90年代后，盡管部分發(fā)達(dá)國家男性肺癌發(fā)病率緩慢下降，但是更多的發(fā)展中國家和發(fā)達(dá)國家的女性肺癌例數(shù)卻每年遞增。因此，肺癌的發(fā)病率仍居全世界惡性腫瘤的前列，并且肺癌發(fā)病率和死亡率均隨著年齡增長而上升，一般40歲以后肺癌發(fā)病率明顯上升，發(fā)病率和死亡率到75歲左右達(dá)到高峰，然后有所下降。中晚期肺癌容易轉(zhuǎn)移到全身各處，而顱腦是肺癌較為常見的轉(zhuǎn)移部位之一。肺癌腦轉(zhuǎn)移已經(jīng)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及總生存時間，且合并腦轉(zhuǎn)移的肺癌患者的5年生存率大大下降[2]。由于肺癌患者已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，沒有手術(shù)機(jī)會切除腫塊，因此對這類患者常常以姑息對癥支持治療為主[3，4]。全腦放療是肺癌腦轉(zhuǎn)移姑息治療的最重要手段，全腦放療目前已被NCCN指南列入治療惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是新型的烷化劑類化療藥物，它容易透過血-腦脊液屏障，藥物有效利用率較高，不良反應(yīng)較小，而且服用方法簡便，患者也具有良好的依從性，同時與放療聯(lián)合應(yīng)用可增加放療增敏性[5]。本研究選擇2015年2月～2016年2月煙臺毓璜頂醫(yī)院口服替莫唑胺聯(lián)合全腦放療的43例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行回顧性分析，旨在觀察和探討替莫唑胺聯(lián)合全腦放療對肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床治療效果、不良反應(yīng)及生存曲線。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2015年2月～2016年2月的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者共43例，均滿足以下條件：（1）均有肺癌病理診斷并行顱腦增強(qiáng)MRI或者增強(qiáng)CT加以證實(shí)；（2）年齡35～72歲；（3）體力狀況ECOG評分0～1分，預(yù)計(jì)生存期≥3個月；（4）患者血液學(xué)檢驗(yàn)及心臟、肝臟等重要器官功能無明顯異常。一般資料見表1。

1.2 治療方法

放療方法及劑量均相同，全腦放療采用CT模擬定位三維適形放射治療（3D-CRT）技術(shù)，1次/d，每周5次，在全腦放療的同時給予口服替莫唑胺化療，150 mg/（m2·d），連續(xù)口服5 d，停藥23 d后再次給予替莫唑胺，每周期為28 d（要求繼續(xù)替莫唑胺全身化療的患者不再接受其他相關(guān)抗腫瘤治療），根據(jù)患者是否可耐受的情況繼續(xù)給藥4～6周期。除此之外，若患者出現(xiàn)因腦轉(zhuǎn)移瘤或全腦放療引起頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等癥狀應(yīng)及時給予地塞米松及甘露醇等脫水、降顱內(nèi)壓治療。聯(lián)合治療的同時需監(jiān)測血象變化，如有白細(xì)胞或血小板降低應(yīng)及時給予重組人粒細(xì)胞集落因子及重組人白介素-11皮下注射行升白細(xì)胞及血小板治療。若有胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐等不適，則給予止吐等緩解癥狀的支持治療。

1.3 隨訪

后期的隨訪主要是通過門診復(fù)查隨訪和電話隨訪。隨訪是從每例患者開始治療的第1天起，直至隨訪截止日期，或患者死亡、失訪。隨訪的截止日期為2016年11月30日。隨訪的間隔日期為1～3個月。失訪者則按最后1次隨訪時間計(jì)算生存時間。

1.4 療效評價

基線標(biāo)準(zhǔn)是每位患者治療前1個月內(nèi)的顱腦增強(qiáng)MRI/CT的影像學(xué)檢查結(jié)果?；颊咴谥委熎陂g每周均需復(fù)查1次血液學(xué)檢驗(yàn)，包括血常規(guī)及血肝腎功檢驗(yàn)。全部治療結(jié)束后1個月需復(fù)查1次影像學(xué)檢查，如顱腦增強(qiáng)MRI或者顱腦增強(qiáng)CT，用以評價近期治療效果。2個月后再次復(fù)查影像學(xué)檢查進(jìn)行評價治療效果，此后每3個月需要復(fù)查1次顱腦增強(qiáng)MRI/CT評價臨床療效。按照實(shí)體瘤的RECIST標(biāo)準(zhǔn)[6，7]評價近期治療效果：完全緩解（Complete Remission，CR）、部分緩解（Partial Remission，PR）、穩(wěn)定（Stable Diseasse，SD）和疾病進(jìn)展（Progressive Disease，PD）。口服替莫唑胺期間應(yīng)詳細(xì)記錄服用替莫唑胺出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)，及不良反應(yīng)出現(xiàn)的時間和程度。不良反應(yīng)則使用由美國國立衛(wèi)生研究院（National Institute of Health，NIH）制訂的通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0（Common Terminology Criteria Adverse Events Version 4.0，CTCAE v4.0）[8]進(jìn)行評估是否需要調(diào)整替莫唑胺劑量。而患者的生存指標(biāo)主要觀察總生存率（Overall Survival rate，OS）和無進(jìn)展生存率（Progression Free Survival，PFS）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，自放療第1日開始計(jì)算其生存時間。觀察并記錄所有患者的總生存時間（OS）和疾病的無進(jìn)展生存時間（PFS）。用Kaplan-Meier法繪制生存曲線以描述患者的存活時間。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況

隨訪時間3.1～15.2個月，中位隨訪時間為8.2個月，其中3例失訪（按最后一次隨訪之月計(jì)算生存時間），隨訪率93.02%。

2.2 近期療效

43例患者客觀緩解率（CR+PR）為79.1%（34/43），其中CR為14.0%（6/43），PR為65.1%（28/43），PD為20.9%（9/43）。截止至2016年11月30日，43例患者中死亡7例，其中1例因顱內(nèi)病灶進(jìn)展死亡，6例因合并轉(zhuǎn)移至其他重要臟器衰竭死亡。全組患者隨訪至截止日期的生存率（OS）和無疾病進(jìn)展率（PFS）分別為 49.1%和 56.9%（圖1、2）。

2.3 不良反應(yīng)

口服替莫唑胺化療期間，主要不良反應(yīng)集中在血液學(xué)和胃腸道（表2）。在本組患者中，并沒有觀察到有關(guān)肝、腎等主要臟器的毒性反應(yīng)，也沒有患者因不良反應(yīng)而減少替莫唑胺劑量。只有1例患者在全腦放療期間因3級胃腸道反應(yīng)中斷口服替莫唑胺1 d，表明患者對替莫唑胺耐受性較好。

3 討論

目前肺癌是威脅人類生命的惡性腫瘤之一，預(yù)后較差，較早出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中腦轉(zhuǎn)移較為常見。雖然目前全腦放療已作為肺癌腦轉(zhuǎn)移的一線治療措施，但是仍有一部分患者因顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展或者并發(fā)癥發(fā)生而死亡。而且目前能夠通過血腦屏障的化療藥物有限，替莫唑胺作為第二代烷化劑-咪唑四嗪類衍生物的一種新型口服藥物[9]，被大多數(shù)人用于治療原發(fā)性和復(fù)發(fā)性的惡性腦膠質(zhì)瘤。替莫唑胺在酸性環(huán)境下不宜分解，但它可以在生理?xiàng)l件下的pH值可通過一些化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為有活性的產(chǎn)物5-（3-甲基）-1-三氮烯-1-咪唑基-4-氨甲酰（MTIC）[10，11]，它可以在腫瘤細(xì)胞分裂的各個時期發(fā)揮作用，從而烷基化腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮它的細(xì)胞毒作用[12，13]。替莫唑胺可以通過血腦屏障，而它的口服生物利用率約100%，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物濃度為血漿藥物濃度的40%[14]。長期小劑量的替莫唑胺持續(xù)給藥可以降低腫瘤細(xì)胞的耐藥性。有文獻(xiàn)報道，只有極少數(shù)的患者會在口服替莫唑胺治療過程中出現(xiàn)血液學(xué)不良反應(yīng)，因此在治療過程中基本沒有患者需要減少藥物劑量或調(diào)整治療時間[15]。替莫唑胺可以通過聯(lián)合放療獲得增敏性，而放療本身具有對細(xì)胞的殺傷作用，與替莫唑胺代謝產(chǎn)物所具有的細(xì)胞毒性可以協(xié)同治療腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。提前1～2 h口服替莫唑胺可以更大地發(fā)揮替莫唑胺的放療增敏性，與全腦放療協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用[15]。Motomura等[16]研究證實(shí)，替莫唑胺聯(lián)合精確放療具有協(xié)同作用以及良好的耐受性。

大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在有限的生存時間內(nèi)盡可能地提高患者的生存質(zhì)量、延長患者的總生存期是對中晚期惡性腫瘤患者，尤其是合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者來說最有益的觀念[17，18]。目前顱腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤最主要的治療措施之一就是全腦放療，但在采用全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤時，如何照射、用多大劑量照射及照射多長時間是我們臨床上需要解決的主要問題。

綜上所述，替莫唑胺聯(lián)合全腦放療，大部分患者耐受性良好，且顱腦相關(guān)癥狀得到明顯緩解，替莫唑胺聯(lián)合全腦治療有明顯的治療效果。與此同時藥物的不良反應(yīng)也無明顯增加，可顯著延長患者的生命，提高患者的生存質(zhì)量，該治療方法值得我們在臨床上廣泛應(yīng)用，減輕患者及其家屬痛苦。但是本研究的病例數(shù)較少，隨訪時間較短，對其遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)的研究還需要大樣本和長時間的隨訪觀察。

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（收稿日期：2017-01-07）