苯溴馬隆與非布司他在治療2型糖尿病伴高尿酸血癥的獲益及安全性

商雪瑩，鄧 霖，宋雨凌，韓玲玲

苯溴馬隆與非布司他在治療2型糖尿病伴高尿酸血癥的獲益及安全性

商雪瑩*，鄧 霖，宋雨凌，韓玲玲

目的 評(píng)價(jià)苯溴馬隆與非布司他在治療2型糖尿病伴高尿酸血癥的獲益及安全性。方法 將85例已確診的2型糖尿病伴尿酸升高的患者隨機(jī)分為苯溴馬隆組(A組，44例)和非布司他組(B組，41例)。兩組均給予飲食控制、口服降糖藥和(或)胰島素治療，A組給予苯溴馬隆50 mg/d口服，B組給予非布司他40 mg/d口服，療程為3個(gè)月。結(jié)果 與苯溴馬隆比較，非布司他能夠更快、更有效地降低血尿酸水平(P<0.05)，但最終達(dá)標(biāo)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，B組痛風(fēng)發(fā)作率較高，而A組發(fā)生其他不良反應(yīng)較多。治療后兩組患者HbA1c均改善(P<0.05)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療前、后兩組空腹C肽水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3個(gè)月后，A組患者120分C肽水平得到改善(P<0.05)，但非布司他組未見(jiàn)明顯改善(P>0.05)。結(jié)論 在2型糖尿病合并高尿酸血癥的患者中，應(yīng)用非布司他及苯溴馬隆治療均能有效降低血尿酸水平，改善患者血糖。苯溴馬隆能改善餐后C肽水平。

苯溴馬??；非布司他；2型糖尿??；高尿酸血癥

0 引言

隨著人們生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的改變，高尿酸血癥呈現(xiàn)高流行、年輕化的趨勢(shì)已得到專(zhuān)家的共識(shí)[1]。血尿酸升高作為2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在糖尿病的治療過(guò)程中越來(lái)越得到重視[2]。相關(guān)薈萃分析顯示，尿酸每升高1 mg/dL，糖尿病發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)度增加1.17倍[3]。有研究證實(shí)，血尿酸增高能夠顯著增加糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病等糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此，在2型糖尿病患者中，降尿酸治療越來(lái)越得到重視。苯溴馬隆、非布司他作為2種通過(guò)不同途徑降尿酸的藥物，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于臨床降尿酸治療[1]。但尚無(wú)研究評(píng)估兩者在伴尿酸增高的2型糖尿病患者中的獲益及安全性，故本文對(duì)此進(jìn)行了研究。

1 資料與方法

1.1 受試對(duì)象 選擇2015年6月至2016年4月于我院就診的符合WHO 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的糖尿病患者85例。年齡≥18歲，性別、病程長(zhǎng)短均不限，血糖控制尚可(空腹4.4～8 mmol/L，餐后6～10 mmol/L)，存在血尿酸升高(正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血尿酸水平：男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L)，并未系統(tǒng)降尿酸治療，實(shí)驗(yàn)前半年未應(yīng)用影響尿酸代謝藥物，如氫氯噻嗪、呋噻米、吡嗪酰胺、小劑量阿司匹林等。排除人群：重度肝腎功能不全、存在不穩(wěn)定的心臟疾病患者、血液系統(tǒng)疾病、妊娠及哺乳期婦女。

1.2 方法 本實(shí)驗(yàn)為隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究。將符合試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)并且獲得知情同意后的患者，通過(guò)計(jì)算機(jī)編碼隨機(jī)分為苯溴馬隆組(A組)及非布司他組(B組)。A組給予苯溴馬隆50 mg/d 口服，B組給予非布司他40 mg/d 口服，療程為3個(gè)月。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 入組后均對(duì)患者行糖尿病及高尿酸血癥教育，并囑患者低嘌呤糖尿病飲食。原降糖方案不變。每月對(duì)患者進(jìn)行1次評(píng)估，評(píng)估關(guān)節(jié)疼痛情況，記錄血壓、心率、血常規(guī)、血尿酸水平、肝腎功能，在入組及3個(gè)月結(jié)束時(shí)，除檢測(cè)上述指標(biāo)外，加測(cè)HbA1c、空腹及餐后2 h C肽。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)情況比較 納入100例患者，其中15例由于依從性不佳未完成3個(gè)月的治療。最終A組完成44例，B組完成41例。兩組患者的平均年齡、性別比例、BMI、高血壓例數(shù)、血脂異常例數(shù)、血尿酸、HbA1c、C肽比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 兩種藥物的降尿酸效果比較 根據(jù)痛風(fēng)指南及專(zhuān)家共識(shí)，將尿酸達(dá)標(biāo)水平設(shè)定為<360 μmol/L。治療3個(gè)月后，A組、B組患者的血尿酸控制情況達(dá)標(biāo)率分別為86.4%、95%。由圖1可見(jiàn)，B組患者達(dá)標(biāo)率的上升速度快于A組。由圖2可見(jiàn)，兩種藥物均能夠有效地降低血尿酸濃度，并且A組每個(gè)月的平均尿酸水平略高于B組(P>0.05)。

2.3 不良事件發(fā)生率 本實(shí)驗(yàn)所用2種藥物均存在不同程度的不良反應(yīng)。痛風(fēng)發(fā)作時(shí)，在予以患者加用止痛藥物的同時(shí)，并未停止降尿酸藥物治療。在治療中，A組退出6例，2例因不能耐受胃腸道反應(yīng)，4例因嚴(yán)重的肝功能異常，其余患者不良反應(yīng)均為輕度，繼續(xù)治療至3個(gè)月；B組中有9例中途退出治療，均為不能耐受痛風(fēng)發(fā)作，其余患者在加用止痛藥物的基礎(chǔ)上繼續(xù)以原方案治療。見(jiàn)表2。

2.4 對(duì)2型糖尿病的影響 治療3個(gè)月后，兩組患者HbA1c比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；A組、B組患者的HbA1c均有改善(P<0.05)。治療前、后兩組患者的0分C肽水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，A組120分C肽有所改善(P<0.05)，但B組120分C肽水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

圖1 兩組尿酸達(dá)標(biāo)率比較

圖2 兩組患者血尿酸水平比較表1 兩組一般資料比較(例)

組別例數(shù)年齡(歲)男/女高血壓血脂異常BMI(kg/m2)血尿酸(μmol/L)HbA1c(%)0分C肽(pmol/L)120分C肽(pmol/L)A組4441.5±12.138/6263128.8±3.7543.7±26.16.8±0.42.38±0.75.8±2.1B組4140.8±12.537/4242828.6±3.6535.5±31.66.9±0.52.47±0.75.8±2.0

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較(例)

表3 兩組糖化及C肽水平比較

3 討論

尿酸為體內(nèi)嘌呤分解代謝終產(chǎn)物，主要由黃嘌呤和次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶催化下生成[5]。目前研究顯示，尿酸可能通過(guò)多種機(jī)制影響患者血糖。已有報(bào)道，PDK2基因rs2728109不同基因型攜帶者血糖水平有明顯差異，尿酸相關(guān)基因SFl rs606458與2型糖尿病不相關(guān)，SLC2A9 rsll722228與2 h血糖、2 h胰島素和胰島素分泌相關(guān)[6-7]。其次，有研究顯示，尿酸是與胰島素抵抗密切相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，甚至認(rèn)為其可以作為評(píng)判胰島素抵抗的標(biāo)志物之一[8]。并且尿酸可通過(guò)多種氧化應(yīng)激通路影響胰島B細(xì)胞的增殖/凋亡[9-10]。非布司他是一種通過(guò)抑制尿酸合成而降尿酸的藥物，其作為一種非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，常規(guī)治療劑量下不會(huì)抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶[11]。對(duì)于輕中度腎功能不全的患者，該藥物無(wú)須減量，并有研究顯示其能夠阻止腎功能的進(jìn)一步下降[12-13]。苯溴馬隆作為一種苯并呋喃衍生物，在腎臟近曲小管進(jìn)行尿酸-陰離子有效且可逆性的交換，從而阻斷腎小管對(duì)尿酸的重吸收，降低血尿酸。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，苯溴馬隆能夠通過(guò)抑制脂肪結(jié)合蛋白4降低血糖水平[14]，并且具有糾正糖負(fù)荷或胰島素負(fù)荷下血糖的異常[15]。

本研究顯示，在2型糖尿病患者中，無(wú)論是苯溴馬隆或非布司他均能夠有效降低血尿酸水平，并且非布司他能夠更快更有效地降低血尿酸；并且兩種藥物均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但非布司他組出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作的例數(shù)較多，苯溴馬隆組其他不良反應(yīng)，如皮疹、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常的例數(shù)更多；兩種藥物均能改善患者HbA1c，且兩組無(wú)顯著差異；苯溴馬龍能夠改善120分C肽水平，但非布司他組120分C肽治療前后無(wú)顯著差異。在2型糖尿病合并尿酸升高的患者中，應(yīng)用非布司他及苯溴馬隆均能有效地降低尿酸，并改善血糖情況。但苯溴馬隆能改善餐后C肽水平。因此，2型糖尿病伴尿酸升高的患者應(yīng)用苯溴馬隆降尿酸是否更合適，仍需進(jìn)一步研究。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2013,29(11):913-920.

[2] Wang T,Bi Y,Xu M,et al.Serum uric acid associates with the incidence of type 2 diabetes in a prospective cohort of middle-aged and elderly Chinese[J].Endocrine,2011,40:109-116.

[3] Kodama S,Saito K,Yachi Y,et al.Association between serum uric acid and development of type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2009,32(9):1737-1742.

[4] Chuengsamarn S,Rattanamongkolgul S,Jirawatnotai S.Association between serum uric acid level and microalbuminuria to chronic vascular complications in Thai patients with type 2 diabetes[J].J Diabetes Complications,2014,28(2):124-129.

[5] Huang J,Wang S,Zhu M,et al.Effects of genistein,apigenin,quercetin,rtin and astilbin on serum uric acid levels and xanthine oxidase activities in normal and hyperuric emicmice[J].Food Chem Toxicol,2001,49(9):1943-1947.

[6] Ren YC,Jin TB,Sun XD,et al.PDK2 and ABCG2 genes polymorphisms are correlated with blood glucose levels and uric acid in Tibetan gout patients[J].Genet Mol Res,2016,15(1).

[7] Sun X,Zhang R,Jiang F,et al.Common variants related to serum uric acid concentrations are associated with glucose metabolism and insulin secretion in a Chinese population[J].PLoS One,2015,10(1):e0116714.

[8] Osgood K,Krakoff J,Thearle M.Serum uric acid predicts both current and future components of the metabolic syndrome[J].Metab Syndr Relat Disord,2013,11(3):157-162.

[9] Jia L,Xing J,Ding Y,et al.Hyperuricemia causes pancreatic β-cell death and dysfunction through NF-κB signaling pathway[J].PLoS One,2013,8(10):e78284.

[10]Zhang Y,Yamamoto T,Hisatome I,et al.Uric acid induces oxidative stress and growth inhibition by activating adenosine monophosphate activated protein kinase and extracellular signal regulated kinase signal pathways in pancreatic B cells[J].Mol Cell Endocrinol,2013,375(1-2):8906.

[11]Khanna D,Khanna PP,Fitzgerald JD,et al.2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout.Part 2:therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis[J].Arthritis Care Res (Hoboken),2012,64(10):1447-1461.

[12]Hosoya T,Tatsuo H,Ohno I,et al.A repeated oral administration study of febuxostat (TMX-67),a non-purine-selective inhibitor of xanthine oxidase,in patients with impaired renal function in Japan:pharmacokinetic and pharmacodynamic study[J].J Clin Rheumatol,2011,17(4 Suppl 2):S27-S34.

[13]Whelton A,MacDonald PA,Chefo S,et al.Preservation of renal function during gout treatment with febuxostat:a quantitative study[J].Postgrad Med,2013,125(1):106-114.

[14]Cai HY,Wang T,Zhao JC,et al.Benzbromarone,an old uricosuric drug,inhibits human fatty acid binding protein 4 in vitro and lowers the blood glucose level in db/db mice[J].Acta Pharmacol Sin,2013,34(11):1397-1402.

[15]萬(wàn)盟,張倩,楊小紅,等.別嘌醇與苯溴馬隆對(duì)高尿酸小鼠糖代謝的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2014,11(25):18-21.

Benefit and safety of benzbromarone and febuxostat in the treatment of type 2 diabetes with hyperuricemia

SHANG Xue-ying*,DENG Lin,SONG Yu-ling,HAN Ling-ling

(Department of Endocrinology,the 4th Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110032,China)

Objective To evaluate the benefit and safety of benzbromarone and febuxostat in the treatment of type 2 diabetes with hyperuricemia.Methods Totally 85 patients who had been diagnosed with type 2 diabetes with hyperuricemia were divided into benzbromarone group (group A,n=44) and febuxostat group (group B,n=41).Both groups received diet control,oral hypoglycemic agents and (or) insulin therapy.Patients in group A took benzbromarone (50 mg/d) orally,and the patients in group B took febuxostat (40 mg/d) orally for 3 months.Results Compared with benzbromarone,febuxosta could reduce the uric acid levels more quickly and effectively (P<0.05),but there was no significant difference in the eventual success rates between the two groups (P>0.05).Both groups had adverse reactions,group B had higher rate of gout,while group A had higher rate of other adverse reactions.After treatments,the HbA1c in both groups was improved (P<0.05),and there was no significant difference between the two groups (P>0.05).There was no significant difference in fasting C-peptide levels between the two groups before and after treatment (P>0.05).The 120-min C-peptide levels was improved in group A at 3 months after treatment (P<0.05),but there was no significant difference in group B (P>0.05).Conclusion Both febuxostat and benzbromarone can effectively reduce the blood uric acid level of the patients of type 2 diabetes with hyperuricemia,and improve the blood glucose level.Benzbromarone can improve the postprandial C-peptide levels.

Benzbromarone;Febuxostat;Type 2 diabetes;Hyperuricemia

2016-08-26

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽(yáng) 110032

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201704010