膽管細(xì)胞癌細(xì)胞CD147表達(dá)及其臨床意義*

易為民，彭 創(chuàng)，厲 鷗，郭 超，顧 鑫，譚朝霞

膽管細(xì)胞癌細(xì)胞CD147表達(dá)及其臨床意義*

易為民，彭 創(chuàng)，厲 鷗，郭 超，顧 鑫，譚朝霞

目的 探討CD147在肝膽管結(jié)石并發(fā)膽管細(xì)胞癌（ICC）組織的表達(dá)及其臨床意義。方法收集肝膽管結(jié)石并發(fā)ICC標(biāo)本30例、對(duì)應(yīng)的癌旁肝組織標(biāo)本30例和正常肝標(biāo)本10例。采用qRT-PCR法檢測(cè)組織CD147 mRNA水平，采用免疫組化法檢測(cè)CD147蛋白的表達(dá)；采用Western-Blotting法檢測(cè)基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）和9（MMP-9）蛋白的表達(dá)；采用肯德?tīng)枺↘endall）等級(jí)相關(guān)分析CD147 mRNA、CD147、MMP-2和MMP-9表達(dá)的相關(guān)性。結(jié)果經(jīng)qRT-PCR檢測(cè)顯示，肝膽管結(jié)石并發(fā)ICC組織CD147mRNA水平為（3.67±1.88），顯著高于癌旁組織【（1.52±0.57），P＜0.01】和正常肝組織【（1.05±0.32），P＜0.01】，癌旁組織高于正常肝組織（P＜0.01）；＞5 cm ICC組織CD147 mRNA相對(duì)水平（2.73±0.97）顯著高于＜5 cm腫瘤組織【（1.03±0.32），P＜0.01】，有淋巴轉(zhuǎn)移（2.68±0.74）組織顯著高于無(wú)轉(zhuǎn)移組織【（1.07±0.44），P＜0.01】，腫瘤分化程度低組織（2.71±0.86）顯著高于中高分化組織【（1.06± 0.42），P＜0.01】；不同年齡和性別患者ICC組織CD147 mRNA水平無(wú)顯著性差異（P＞0.05)；經(jīng)免疫組化檢測(cè)顯示，肝膽管結(jié)石并發(fā)ICC組織CD147蛋白表達(dá)相對(duì)水平為（27.95±4.90），顯著高于癌旁組織【（13.34±9.59），P＜0.01】和正常肝組織【（2.18±0.66），P＜0.01】，而癌旁組織高于正常肝組織（P＜0.01）；ICC組織MMP2表達(dá)量為（1.06±0.13），顯著高于癌旁組織【（0.20±0.03），P＜0.01】和正常肝組織【（0.15±0.02），P＜0.01】，而癌旁組織MMP2表達(dá)量顯著高于正常肝組織（P＜0.01）；肝膽管結(jié)石并發(fā)ICC組織MMP9表達(dá)量為（0.93±0.12），顯著高于癌旁組織【（0.17±0.03），P＜0.01】和正常肝組織【（0.15±0.03），P＜0.01】，而癌旁組織MMP9表達(dá)量顯著高于正常肝組織（P＜0.01）；在ICC組織中，CD147mRNA水平與MMP2蛋白表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.457，P＜0.05）；CD147mRNA水平與MMP9蛋白表達(dá)也呈正相關(guān)（r=0.428，P＜0.05）；CD147蛋白與MMP2蛋白表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.543，P＜0.05），CD147蛋白與MMP9蛋白表達(dá)也呈正相關(guān)（r=0.517，P=0.05）。結(jié)論CD147 mRNA、CD147、MMP2、MMP9均在肝膽管結(jié)石并發(fā)ICC組織中表達(dá)增強(qiáng)，CD147的表達(dá)可能促進(jìn)了MMP2和MMP9的表達(dá)上調(diào)，它們可能共同參與了膽管癌的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程。

膽管細(xì)胞癌；CD147；基質(zhì)金屬蛋白酶-2；基質(zhì)金屬蛋白酶-9

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）的早期發(fā)現(xiàn)率極低，就診時(shí)多數(shù)ICC患者已處于晚期，導(dǎo)致其手術(shù)切除率較低，療效差。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)肝膽管結(jié)石合并ICC的文獻(xiàn)報(bào)道有逐年增多的趨勢(shì)[1]。隨著基因靶向治療技術(shù)的興起，采用基因靶向治療ICC的技術(shù)也越來(lái)越多的受到關(guān)注[2～4]。CD147是一種細(xì)胞表面粘附分子，也被稱作細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子（extracellular matrix metalloproteinase inducer，EMMPRIN），是一種具有高度糖基化、普遍表達(dá)于細(xì)胞系統(tǒng)等特點(diǎn)的跨膜糖蛋白，存在于多種腫瘤細(xì)胞中。腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移過(guò)程包括基底膜的降解、基質(zhì)滲透和繼發(fā)性生長(zhǎng)等多個(gè)環(huán)節(jié)。腫瘤細(xì)胞和宿主間質(zhì)細(xì)胞在整個(gè)浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移過(guò)程中相互作用，可能受到CD147分子刺激產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）的影響，從而促進(jìn)細(xì)胞基底膜及間質(zhì)成分的降解，對(duì)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移起到重要作用[5～7]。目前，國(guó)內(nèi)外有關(guān)ICC細(xì)胞CD147表達(dá)情況及CD147與MMPs的關(guān)系方面的研究仍然較少。本文探討了CD147mRNA、CD147蛋白、MMP2、MMP9在肝膽管結(jié)石并發(fā)ICC組織的表達(dá)情況，以及它們與患者臨床病理學(xué)指標(biāo)的關(guān)系，為進(jìn)一步研究以CD147為靶點(diǎn)的治療方法打下基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 標(biāo)本來(lái)源 2013年3月～2013年12月在湖南省人民醫(yī)院肝膽外科行手術(shù)切除的30例（男性18例，女性12例，年齡在37～77歲，平均年齡為56± 12歲）肝膽管結(jié)石并發(fā)ICC患者的癌組織及其對(duì)應(yīng)的距離腫瘤組織邊緣2 cm的肝組織（經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)無(wú)癌細(xì)胞），其中高分化腺癌4例，中分化腺癌7例，低分化腺癌19例；無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13例，有轉(zhuǎn)移者17例；腫瘤直徑＜5 cm者9例，＞5 cm者21例。另取10例正常肝組織（肝破裂、肝血管瘤等良性病變行肝臟切除術(shù)獲得）。本組所有患者在術(shù)前均未進(jìn)行過(guò)放、化療等特殊治療。組織置入無(wú)菌凍存管，經(jīng)由液氮罐后，及時(shí)轉(zhuǎn)移至-80℃冰箱保存。

1.2 肝組織有關(guān)核酸及其蛋白檢測(cè) 采用實(shí)時(shí)定量PCR法（quantitive real-time PCR,qRT-PCR）檢測(cè)CD147 mRNA水平（英國(guó)Abcam公司）；采用免疫組化技術(shù)檢測(cè)CD147蛋白表達(dá)（英國(guó)Abcam公司）；采用Western blot法檢測(cè)MMP-2和MMP-9蛋白表達(dá)（美國(guó)PTG公司）。應(yīng)用美國(guó)加州Adobe公司的專業(yè)圖像軟件Adobe PhotoShop CS4測(cè)量免疫熒光檢測(cè)結(jié)果的圖像灰度值。每個(gè)樣本取三個(gè)視野，因所有免疫組化檢測(cè)圖片的面積、高度、寬度、比例均相同，因此使用灰度值的平均值表示每個(gè)免疫熒光圖片內(nèi)CD147蛋白的相對(duì)表達(dá)量，再求出每個(gè)樣本三個(gè)視野圖片平均灰度值的均值作為該樣本的最終相對(duì)表達(dá)量。免疫印跡法檢測(cè)結(jié)果以目的蛋白與GAPDH內(nèi)參蛋白的累積光密度參考值（IOD）比值表示。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用IBM SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，因CD147 mRNA水平資料方差不齊,采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Tamhane's T2）分析。計(jì)量資料以±s表示，對(duì)不同年齡、性別、腫塊大小、是否有淋巴轉(zhuǎn)移和TNM分期患者的資料行兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。采用肯德?tīng)枺↘endall）等級(jí)相關(guān)分析MMP2蛋白、MMP9蛋白、CD147mRNA和CD147蛋白水平的相關(guān)性。P＜0.05則被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 各組 CD147 mRNA水平比較 ICC組織CD147mRNA水平為（3.67±1.88），顯著高于癌旁組織【（1.52±0.57），P＜0.01】和正常肝組織【（1.05± 0.32），P＜0.01】，癌旁組織高于正常肝組織（P＜0.01）。不同特征癌組織CD147mRNA水平比較見(jiàn)表1。

表1 不同特征ICC組織CD147 mRNA水平（±s）比較

表1 不同特征ICC組織CD147 mRNA水平（±s）比較

例數(shù) CD147mRNA t/x2 P性別 男 18 1.13±0.51 1.76 0.08女 12 0.93±0.57年齡（歲） >56 17 1.15±0.61 0.03 0.98 <56 13 1.15±0.58腫塊（cm） >5 21 2.73±0.97 12.35 0.00 <5 9 1.03±0.32分化 低 19 2.71±0.86 12.24 0.00中高 11 1.06±0.42淋巴轉(zhuǎn)移 有 17 2.68±0.74 12.82 0.00無(wú) 13 1.07±0.44

2.2 各組CD147蛋白表達(dá)情況的比較 ICC組織CD147蛋白表達(dá)相對(duì)水平為（27.95±4.90），顯著高于癌旁組織【（13.34±9.59），P＜0.01】和正常肝組織【（2.18±0.66），P＜0.01】，而癌旁組織高于正常肝組織（P＜0.01）。不同特征癌組織CD147相對(duì)表達(dá)水平比較見(jiàn)表2。

表2 不同特征ICC組織CD147水平（±s）比較

表2 不同特征ICC組織CD147水平（±s）比較

例數(shù) CD147蛋白 t/x2 P性別 男 18 28.56±3.99 0.84 0.41女 12 27.03±6.10年齡（歲） >56 17 28.18±5.66 0.29 0.77 <56 13 27.65±3.89腫塊（cm） >5 21 29.68±4.74 4.56 0.00 <5 9 23.91±2.19分化 低 19 30.35±4.58 5.72 0.00中高 11 23.81±1.49淋巴轉(zhuǎn)移 有 17 30.88±4.54 5.69 0.00無(wú) 13 24.12±1.60

2.3 各組MMP2和MMP9蛋白表達(dá)水平比較 ICC組織MMP2表達(dá)量為（1.06±0.13），顯著高于癌旁組織【（0.20±0.03），P＜0.01】和正常肝組織【（0.15± 0.02），P＜0.01】，而癌旁組織MMP2表達(dá)量顯著高于正常肝組織（P＜0.01）；肝膽管結(jié)石并發(fā)ICC組織MMP9表達(dá)量為（0.93±0.12），顯著高于癌旁組織【（0.17±0.03），P＜0.01】和正常肝組織【（0.15± 0.03），P＜0.01】，而癌旁組織MMP9表達(dá)量顯著高于正常肝組織（P＜0.01）。

2.4 相關(guān)性分析情況 在ICC組織中，CD147mRNA水平與MMP2蛋白表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.457，P＜0.05）；CD147mRNA水平與MMP9蛋白表達(dá)也呈正相關(guān)（r=0.428，P＜0.05）；CD147蛋白與MMP2蛋白表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.543，P＜0.05），CD147蛋白與MMP9蛋白表達(dá)也呈正相關(guān)（r=0.517，P=0.05）。綜合上述結(jié)果，可以認(rèn)為CD147mRNA、CD147、MMP2、MMP9在同一組織中的表達(dá)呈正相關(guān)。

3 討論

ICC是膽道外科最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[8]，是指發(fā)生在二級(jí)膽管或二級(jí)膽管以上部位的膽管細(xì)胞癌。有些學(xué)者提出，膽管細(xì)胞癌發(fā)生的主要病因之一有可能是肝膽管結(jié)石的存在。結(jié)石能持續(xù)對(duì)膽管的內(nèi)壁造成機(jī)械性的刺激，結(jié)石對(duì)膽管的堵塞導(dǎo)致膽汁長(zhǎng)期排出受阻，膽汁中的一些化學(xué)物質(zhì)的致癌作用也能引起膽管細(xì)胞癌的發(fā)生[9]。另一個(gè)重要的證據(jù)是許多臨床手術(shù)切除標(biāo)本中都能見(jiàn)到膽管細(xì)胞癌中存在膽管結(jié)石，并且多數(shù)患者均有長(zhǎng)期的膽道結(jié)石病手術(shù)史，表現(xiàn)為膽管結(jié)石導(dǎo)致膽管炎癥反復(fù)發(fā)作。因膽管細(xì)胞癌早期的發(fā)現(xiàn)率極低，就診時(shí)多數(shù)患者已處在了晚期，導(dǎo)致其手術(shù)切除率較低，療效差[10]。隨著近些年來(lái)基因靶向治療技術(shù)的興起以及對(duì)膽管細(xì)胞癌認(rèn)識(shí)的不斷深入，采用基因靶向技術(shù)的方法治療膽管細(xì)胞癌受到了人們的關(guān)注[11～13]。

CD147是一種相對(duì)分子量約為58 KDa的單鏈跨膜糖蛋白，隸屬于免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白（immumoglobulin superfaminly，IGSF），它又被稱為EMMPRIN。在人體眾多的組織細(xì)胞膜表面存在CD147分子。學(xué)者們研究發(fā)現(xiàn)，多種惡性腫瘤細(xì)胞中可見(jiàn)CD147高表達(dá)，并且CD147與腫瘤的生長(zhǎng)增殖、轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)有密切的關(guān)系[14,15]。

在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，最重要的過(guò)程就是腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞要轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)首先需要突破腫瘤細(xì)胞基底膜的束縛，向基底膜外滲透。MMPs是一類鋅離子依賴的蛋白酶家族，在腫瘤的侵襲、突破基底膜的過(guò)程中，由于MMPs作為蛋白水解酶，其底物的廣譜性而尤顯重要。有研究表明，CD147的高表達(dá)能夠誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生成MMPs增加，而MMPs是腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)降解細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)程中最重要的因子，從而導(dǎo)致細(xì)胞外生長(zhǎng)因子大量釋放，促進(jìn)腫瘤的繼發(fā)性生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[16～18]。

本實(shí)驗(yàn)采用qRT-PCR法檢測(cè)肝膽管結(jié)石并發(fā)ICC組織、癌旁組織和正常肝組織CD147 mRNA水平，并采用免疫熒光法檢測(cè)ICC組織、癌旁組織和正常肝組織CD147蛋白的表達(dá)，來(lái)了解CD147在癌發(fā)生中的作用。我們發(fā)現(xiàn)，ICC組織CD147表達(dá)量高于癌旁組織和正常肝組織，而癌旁組織CD147表達(dá)量又高于正常肝組織。CD147的表達(dá)在膽管細(xì)胞癌腫塊增大、淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度低惡性程度高的膽管細(xì)胞癌組織上調(diào)，而不同年齡和性別患者，CD147的表達(dá)無(wú)顯著差異，提示CD147在膽管細(xì)胞癌的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移過(guò)程中可能有較為重要的作用。

CD147有可能通過(guò)促進(jìn)MMPs的分泌，促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。本研究為了探索ICC組織CD147和MMPs的作用，采用Western blot法檢測(cè)ICC組織、癌旁組織和正常肝組織MMP2和MMP9的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)ICC組織MMP2和MMP9表達(dá)量顯著高于癌旁組織和正常肝組織，癌旁組織MMP2和MMP9表達(dá)量也顯著高于正常肝組織。通過(guò)對(duì)檢測(cè)結(jié)果數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，CD147 mRNA、CD147、MMP2、MMP9在同一組織中的表達(dá)呈正相關(guān)。據(jù)此，我們可以推測(cè)CD147的表達(dá)可能促進(jìn)了MMP2和MMP9表達(dá)上調(diào)，它們?nèi)吖餐龠M(jìn)膽管細(xì)胞癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和侵襲。

根據(jù)本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，我們下一步將通過(guò)應(yīng)用反義核酸技術(shù)觀察抑制ICC細(xì)胞株CD147蛋白表達(dá)[19]是否能引起ICC細(xì)胞凋亡，以進(jìn)一步研究以CD147分子為靶點(diǎn)[20]的治療肝膽管結(jié)石并發(fā)ICC患者的可行性，為開(kāi)發(fā)以CD147分子為靶點(diǎn)的藥物并應(yīng)用于肝膽管結(jié)石并發(fā)ICC的治療打下基礎(chǔ)。

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（收稿：2016-08-04）

（本文編輯：陳從新）

Expression ofCD147 and itsclinicalsignificancein patientswith intrahepaticcholangiocarcinoma complicating intrahepatic bile duct stones

Yi Weimin，Peng Chuang，Li Ou，et al.Department of Hepatobiliary Surgery，Provincial People’s Hospital，Changsha 410005，Hunan Province，China

ObjectiveTo investigate the expression of CD147 in intrahepatic cholangiocarcinoma（ICC）and its clinical significance.Methods 30 ICC samples with hepatolithiasis，corresponding paracancerous tissues and 10 normal liver tissues were collected in our hospital.The CD147 mRNA in liver tissues was detected by qRT-PCR，and the expression of CD147 protein was detected by immunohistochemical staining.The expression of matrix metalloproteinase-2（MMP-2）and 9 （MMP-9）protein were detected by Western blotting.The correlation of CD147 mRNA，CD147，MMP-2 and MMP-9 expression was analyzed by Kendall.Results qRT-PCR detection showed that CD147 mRNA level in ICC tissues was（3.67±1.88），much higher than in their corresponding paracancerous tissues【（1.52±0.57），P＜0.01】or normal liver tissues【（1.05±0.32），P＜0.01】，and there was a significant difference between paracancerous tissues and normal liver tissues（P＜0.01）；the relative CD147 mRNA level in＞5 cm ICC（2.73±0.97）was much higher than in＜5 cm ICC tissues【（1.03±0.32），P＜0.01】，with lymph node metastasis（2.68±0.74）was much higher than ICC without【（1.07±0.44），P＜0.01】，and in ICC with lower differentiation（2.71±0.86）was much higher than in with high differentiation【（1.06±0.42），P＜0.01】；there was no significant difference between young and elderly or male and female patients（P＞0.05）;immunohistochemical staining detection showed the CD147 protein expression in ICC tissues was（27.95±4.90），much higherthan inparacancerous tissues【（13.34±9.59），P＜0.01】or normal liver tissues【（2.18±0.66），P＜0.01】，and there was a significant difference between paracancerous tissues and normal liver tissues（P＜0.01）；the MMP2 expression in ICC tissues was（1.06±0.13），much higher than in paracancerous tissues【（0.20±0.03），P＜0.01】or normal liver tissues【（0.15±0.02），P＜0.01】，and there was also a significant difference between paracancerous tissues and normal liver tissues（P＜0.01）；the MMP9 expression in ICC was（0.93±0.12），much higher than in paracancerous tissues【（0.17±0.03），P＜0.01】or normal liver tissues 【（0.15±0.03），P＜0.01】，and there was a significant difference between paracancerous tissues and normal liver tissues（P＜0.01）；the CD147mRNA levels in ICC was positively correlated to MMP2 expression（r=0.457，P＜0.05），CD147mRNA positively to MMP9 expression（r=0.428，P＜0.05），CD147 protein expression positivelytoMMP2 expression（r=0.543，P＜0.05），and CD147 positivelytoMMP9 expression（r=0.517，P=0.05）.Conclusions There is a phenomenon of increased CD147 mRNA levels and enhanced expression of MMP2 and MMP9 in ICC tissues，which might promote the carcinogenesis，tumor growth，lymph node metastasis，and the lower tumor differentiation.

Intrahepatic cholangiocarcinoma；CD147；Matrix metalloproteinase-2；Matrix metalloproteinase-2

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.025

湖南省科學(xué)技術(shù)廳科技計(jì)劃資助項(xiàng)目（編號(hào)：2012FJ4105）

410005長(zhǎng)沙市 湖南省人民醫(yī)院肝膽外科

易為民，男，45歲，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師。主要從事肝膽胰腫瘤診斷和治療學(xué)研究。E-mail：ywm8012@sohu.com