三維適形放射治療原發(fā)性肝癌患者發(fā)生放射性肝損傷相關(guān)因素分析*

呂東來，陸 林，盧虎生，胡宗濤，秦 峰

三維適形放射治療原發(fā)性肝癌患者發(fā)生放射性肝損傷相關(guān)因素分析*

呂東來，陸 林，盧虎生，胡宗濤，秦 峰

目的研究三維適形放射治療原發(fā)性肝癌患者發(fā)生放射性肝損傷（RILD)的相關(guān)危險(xiǎn)因素。方法 對2009年3月至2015年12月期間收治的三維適形放射治療的原發(fā)性肝癌患者的臨床資料進(jìn)行歸納整理，以假設(shè)檢驗(yàn)篩選相關(guān)危險(xiǎn)因素，并進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析。結(jié)果 本組納入研究的原發(fā)性肝癌患者39例，在完成放射治療后發(fā)生RILD 14例（35.9%)；各類別單因素的假設(shè)檢驗(yàn)提示肝癌患者的年齡和肝功能CTP評分與放療后RILD的發(fā)生相關(guān)（P＜0.05）；進(jìn)一步的非條件多因素Logistic回歸分析顯示，年齡≥60歲（OR：15.72,P=0.020）和肝功能CTP評分≥6（OR：24.95，P=0.005）是三維適形放射治療原發(fā)性肝癌后發(fā)生RILD的2個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論通過對三維適形放射治療原發(fā)性肝癌患者發(fā)生RILD的研究，初步識(shí)別了肝癌患者接受放療后發(fā)生RILD的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為日后制定治療計(jì)劃時(shí)減少RILD的發(fā)生，或建立適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施提供了科學(xué)依據(jù)。

肝癌；三維適形放療；放射性肝損傷；回歸分析

隨著放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，精確放療已日漸成為原發(fā)性肝癌的一個(gè)重要治療手段[1]。然而，隨著肝臟腫瘤放射治療患者的增多，肝臟放療的最重要并發(fā)癥 -放射性肝損傷（radiation-induced liver disease，RILD）也在我們的臨床工作中越來越常遇見。RILD患者會(huì)在放療后出現(xiàn)非肝癌相關(guān)性的乏力、腹痛、肝腫大、黃疸以及血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP）升高，部分病人還會(huì)出現(xiàn)明顯升高的血清轉(zhuǎn)氨酶，這些癥狀不但給患者帶來極大的痛苦，嚴(yán)重者還會(huì)直接導(dǎo)致治療失敗。一般，RILD的中位發(fā)生時(shí)間在放療開始后4～8周，但也有報(bào)道RILD最早于放療數(shù)日后即可發(fā)生，最晚則可見于放療后7個(gè)月，而發(fā)生的時(shí)間與RILD的程度無明顯相關(guān)性[2]。以往多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，常規(guī)分割全肝照射的安全劑量為30～35 Gy，1/3至1/2肝臟可以接受40 Gy的照射量[3]。肝癌患者常常伴有慢性活動(dòng)性肝炎或肝硬化等基礎(chǔ)肝病，在這種病理狀態(tài)下，肝臟對放射線的耐受量要低于正常肝組織，因此往往容易誘導(dǎo)嚴(yán)重的RILD發(fā)生[4]。此外，隨著治療手段的進(jìn)步，患者生存期的延長，RILD所帶來的問題也日漸突出。目前，還沒有肝癌放射治療的患者規(guī)避嚴(yán)重RILD發(fā)生的相關(guān)指南。因此，我們開展了一項(xiàng)關(guān)于原發(fā)性肝癌患者接受三維適形放療后發(fā)生RILD的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析，以探討RILD與臨床治療中多種指標(biāo)的相關(guān)性，明確不同人群或不同放療參數(shù)下的風(fēng)險(xiǎn)因素，為接受放射治療的肝臟腫瘤患者規(guī)避RILD發(fā)生提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2009年3月～2015年12月我院收治的原發(fā)性肝癌患者39例，男性33例，女性6例；年齡36～79歲，平均年齡（54.6±12.3）歲。根據(jù)中國原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識(shí)的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)期患者生存期＞3個(gè)月，東方合作腫瘤學(xué)團(tuán)體 （eastern cooperative oncology group,ECOG）發(fā)布的體力狀況評分≤2。其中肝功能（Child-Turcotte-Pugh，CTP）評分≥6為15例，＜6為24例；5例存在丙型肝炎病毒感染，23例為乙型肝炎病毒感染。I期6例，II期9例，IIIa期18例，IIIb或IIIc期6例。排除出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例。

1.2 三維適形放射治療方法 使用美國瓦里安23EX雙光子直線加速器。所有患者取仰臥位，雙手交叉上舉置于前額部，用水解塑料體模固定于定位板上，體表行紋身標(biāo)記?；颊咴谄届o呼吸狀態(tài)下行CT薄層（3 mm）增強(qiáng)掃描，自氣管隆突平面下至肝下緣（或右腎下極）。將定位CT圖像經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳輸至Eclips治療計(jì)劃系統(tǒng)。以增強(qiáng)CT和MRI顯示的腫瘤區(qū)域確定GTV范圍，CTV在GTV外均勻擴(kuò)大5～10 mm，PTV在CTV基礎(chǔ)上，在三維方向外擴(kuò)5～10 mm。對于因呼吸動(dòng)度可能遺漏的層面，復(fù)制鄰近層面肝輪廓?dú)w入臨床靶區(qū)。正常組織的肝、胃、十二指腸、結(jié)腸、腎和脊髓不超過其耐受劑量，其中平均肝劑量＜25 Gy，肝接受≥30 Gy照射體積占總體積百分比（V30）＜30%[6]。設(shè)2～6個(gè)照射野，并以共面為主，劑量180～400 cGy，5次/w，總劑量為3600～6400 cGy。在完成計(jì)劃后，采用Matrics系統(tǒng)進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證，確保各治療參數(shù)與治療計(jì)劃一致無誤。

1.3 檢查方法 使用日本東芝TBA120型全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀及其配套試劑檢測血清生化指標(biāo)；采用ELSIA法檢測血清乙型肝炎病毒標(biāo)記物及抗丙型肝炎病毒抗體（試劑由美國Abbott公司生產(chǎn)，上?？迫A生物工程股份有限公司提供）；使用Acuson Sequoia512彩色多普勒超聲診斷儀觀察肝臟，陽性圖片及彩色多普勒血流圖像儲(chǔ)存于PACS系統(tǒng)中，以作為回顧性影像學(xué)分析。所有患者放療前均接受肝功能檢測，放療結(jié)束后2周之內(nèi)完成第1次肝功能檢測，隨后4個(gè)月內(nèi)，每月至少檢測1次肝功能。檢測指標(biāo)為靜脈血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspertate aminotransferase，AST）、AKP水平，以及是否出現(xiàn)肝臟腫大。參考經(jīng)典和非經(jīng)典定義，本研究診斷RILD的標(biāo)準(zhǔn)為：放療結(jié)束后4個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)：（1）不伴隨黃疸的肝臟腫大；（2）出現(xiàn)AKP水平超過正常值上限2倍[7]；（3）出現(xiàn)總膽紅素水平大于正常值上限3倍；（4）出現(xiàn)ALT或AST大于正常值上限的5倍[8]。符合以上任一條者，即診斷為RILD。

1.4 療效判斷 按照2000年世界衛(wèi)生組織制定的實(shí)體瘤治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS 13.0軟件（SPSS Inc. Chicago，IL，USA）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Logistic回歸分析與RILD發(fā)生相關(guān)的因素。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效情況 在39例納入統(tǒng)計(jì)的患者中，完成三維適形放射治療4月內(nèi)，發(fā)生RILD患者14例（35.9%），未發(fā)生RILD患者25例（64.1%）。所有患者中無死亡病例，CR 6例，PR 15例，SD 11例，PD 7例。在發(fā)生RILD和未發(fā)生RILD的患者中，療效的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1），反映RILD的發(fā)生與療效之間并無特定的關(guān)系。

表1 發(fā)生與未發(fā)生RILD患者療效（%）比較

2.2 發(fā)生與未發(fā)生RILD患者相關(guān)危險(xiǎn)因素比較 經(jīng)過對各類別臨床相關(guān)資料的單因素假設(shè)檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)發(fā)生與未發(fā)生RILD患者之間的年齡和肝功能CTP評分有顯著性差異（P＜0.05），而性別、腫瘤分期、所接受其他局部治療、病毒感染情況和放療情況均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表2）。

表2 發(fā)生與未發(fā)生RILD患者的一般資料（%，±s）比較

表2 發(fā)生與未發(fā)生RILD患者的一般資料（%，±s）比較

RILD（n=14）無RILD（n=25）P值性別 0.887男12（85.7） 21（84.0）女2（14.3） 4（16.0）平均年齡（歲） 62.5±10.9 51.7±12.3 0.020 TNM分期 0.720 T1N0M0 2（14.3） 4（16.0）T2N0M0 2（14.3） 7（28.0）T3N0M0 8（57.1） 10（40.0）T4N0M0或TxN1M0 2（14.3） 4（16.0）放療前局部治療 0.627手術(shù) 1（7.1） 4（16.0）TACE 7（50.0） 15（60.0）射頻消融/氬氦刀/海扶刀 1（7.1） 1（4.0）病毒感染乙型肝炎 7（50.0） 16（64.0） 0.394丙型肝炎 2（14.3） 3（12.0） 0.838肝功能情況CTP評分 6.8±0.3 5.1±1.2 0.002放療情況處方劑量（Gy） 58.0±7.3 53.5±6.6 0.056 CTV容積（cm3） 409.3±413.2 312.5±506.1 0.470正常肝組織照射劑量（Gy） 26.8±13.1 21.1±7.2 0.627

2.3 發(fā)生RILD相關(guān)危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析 將這兩個(gè)相關(guān)危險(xiǎn)因素賦值，其中年齡以60歲為閾值界限（＜60歲和≥60歲），CTP評分以6分（＜6和≥6）為閾值界限行二分類，再行多因素Logistic回歸分析。各相關(guān)危險(xiǎn)因素引入多因素非條件二分類Logistic回歸模型后，發(fā)現(xiàn)患者年齡和CTP評分是三維適形放射治療原發(fā)性肝癌引發(fā)RILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表3 發(fā)生RILD相關(guān)危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

在原發(fā)性肝癌的治療中，放療可以有效地延遲腫瘤繼續(xù)進(jìn)展的時(shí)間，并且降低瘤體破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)[9]。然而，這種獲益也伴隨著放療相關(guān)副反應(yīng)的發(fā)生，其中最常見的就是RILD。肝臟屬于更新緩慢的晚反應(yīng)組織，其劑量-效應(yīng)曲線彎度大，α/β值較低（1～5 Gy），具備較強(qiáng)的亞致死性損傷的修復(fù)能力，而增殖能力較弱，其放射耐受受多種因素的影響[10]。目前，普遍認(rèn)為肝臟為放射敏感器官。既往研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)分割全肝照射劑量低于35 Gy者無一例發(fā)生放射性肝炎。而在全肝照射超過35 Gy的患者中RILD的發(fā)生率達(dá)到48%[11]。還有報(bào)道，通過釔后裝治療動(dòng)物模型肝癌，24小時(shí)后查血清IL-6，即發(fā)現(xiàn)早期急性RILD已發(fā)生[12]。這些都反映了RILD在放射治療過程中發(fā)生的普遍性。如果不加以重視，將會(huì)增加治療的風(fēng)險(xiǎn)，甚至使患者獲益小于受到的傷害。目前，藥物干預(yù)RILD發(fā)生的相關(guān)研究也已經(jīng)開展，比如在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)維生素E可減輕放療小鼠的肝臟損傷[13]，還有應(yīng)用阿米福汀對放射治療中的肝臟進(jìn)行保護(hù)的I期臨床試驗(yàn)也已完成[14]，但是后續(xù)的臨床試驗(yàn)和研究卻一直沒有開展，真正能應(yīng)用于臨床防治RILD的藥物仍遙遙無期。因此，對于現(xiàn)階段防治RILD的臨床研究仍應(yīng)立足于防。基于上述原因，我們團(tuán)隊(duì)進(jìn)行這樣的一項(xiàng)回顧性研究，以期對三維適形放射治療原發(fā)性肝癌引起的RILD危險(xiǎn)因素加以甄別，并以此為借鑒在治療前采取適當(dāng)選擇，在治療計(jì)劃的制訂中施加適當(dāng)?shù)母深A(yù)，以利于減少放療后相關(guān)的嚴(yán)重肝損傷，增加患者獲益。

在統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的選擇上，我們借鑒既往在腫瘤治療方面的類似回顧性研究文獻(xiàn)[15]，采用多因素Logistic回歸方法，并將所有入組變量進(jìn)行二分類化，既簡化回歸模型的形式，又可提高準(zhǔn)確性。臨床上，RILD患者也有臨床表現(xiàn)較輕微，經(jīng)對癥處理后即可恢復(fù)，也可見到嚴(yán)重致死性的結(jié)果。但是，由于目前還沒有達(dá)成共識(shí)的RILD分級標(biāo)準(zhǔn)，我們在研究中放棄了對RILD嚴(yán)重程度的細(xì)分研究，主要著眼于預(yù)測RILD是否發(fā)生。而對于RILD的判定，我們則借鑒最新的相關(guān)研究，匯總了經(jīng)典與非經(jīng)典的判別標(biāo)準(zhǔn)，將肝臟腫大、AKP升高、總膽紅素變化和血清轉(zhuǎn)氨酶升高均納入判定標(biāo)準(zhǔn)，提高了對RILD識(shí)別的靈敏性[16]。

通過本次研究，發(fā)現(xiàn)在三維適形放射治療原發(fā)性肝癌患者的過程中，主要影響RILD發(fā)生與否的危險(xiǎn)因素為患者的年齡和肝功能CTP分級情況，而與患者性別、腫瘤分期、是否接受了其他治療以及是否感染病毒等因素關(guān)系不大。此外，我們也沒有發(fā)現(xiàn)放療的照射劑量、CTV體積以及正常肝組織照射劑量與RILD的發(fā)生相關(guān)。這與既往放射生物學(xué)的認(rèn)識(shí)不同，我們考慮與我們研究的特點(diǎn)有關(guān)，作為回顧性研究，我院所有納入病例的治療計(jì)劃都是嚴(yán)格按照靶區(qū)劑量要求和正常組織安全劑量來勾畫完成的，體現(xiàn)不出超安全劑量后可能對肝臟損害的差異，但同時(shí)也反映出嚴(yán)格將照射劑量和靶器官保護(hù)限定在安全范圍內(nèi)是可以有效保護(hù)靶器官，避免嚴(yán)重放射風(fēng)險(xiǎn)的。在隨后的多因素回歸分析中，進(jìn)一步明確了患者肝功能CTP評分和年齡這兩個(gè)變量對于RILD的發(fā)生最為重要。在接受三維適形放射治療的原發(fā)性肝癌患者中，肝功能CTP評分≥6的患者發(fā)生RILD的可能性很大。患者年齡在60歲以上也是發(fā)生RILD的高危因素。其中以肝功能CTP評分與RILD的發(fā)生關(guān)系最為密切，與2013年的一項(xiàng)RILD相關(guān)研究結(jié)果吻合，該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用立體定向放射治療小肝癌的多項(xiàng)臨床和放射劑量參數(shù)中，肝功能Child-Pugh B分級是出現(xiàn)較嚴(yán)重RILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。而在最新的一項(xiàng)RILD相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素研究也發(fā)現(xiàn)除了在接受二次放療的患者中，肝功能的狀態(tài)也是最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]，再次驗(yàn)證了我們的結(jié)果。此外，值得我們注意的還有，在放療處方劑量的比較中，單因素分析雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但P值為0.056，接近我們設(shè)定的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，也提醒我們不能放松照射劑量加大后可能造成的嚴(yán)重危害。

隨著技術(shù)的進(jìn)步，三維適形放射治療技術(shù)為大部分中晚期肝癌患者提供了一條新的治療方法。但是，三維適形放射治療原發(fā)性肝癌引起RILD的相關(guān)研究遠(yuǎn)較放射性肺損傷的研究少，關(guān)于放射治療安全劑量和多種風(fēng)險(xiǎn)因素的評價(jià)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[19]。與其他類型放射性損傷相比，RILD有其自身的特征，應(yīng)對其進(jìn)行單獨(dú)的回顧和分析。我們在對三維適形放射治療肝癌與RILD的相關(guān)性研究中，初步識(shí)別了容易引發(fā)RILD的相關(guān)危險(xiǎn)因素。當(dāng)然，我們的研究同樣也存在著樣本量較少的問題，因此我們期待著更多的RILD相關(guān)研究，并且以這些研究為基礎(chǔ)采取合理的科學(xué)預(yù)防和治療措施，減少RILD在肝癌患者中的發(fā)生，讓三維適形放療給患者帶來更多的獲益。

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（收稿：2016-09-02）

（本文編輯：陳從新）

Risk factors for predicting radiation-induced liver disease after three-dimensional conformal radiotherapy for patients with hepatocellular carcinoma

Lyu Donglai，Lu Lin，Lu Husheng，et al.Clinical Oncology Centre，105th Hospital，Hefei 230031，Anhui Province，China

ObjectiveThis study was aimed to investigate the possible clinical factors contributing to the development of radiation-induced liver disease（RILD）in patients with hepatocellular carcinoma receiving threedimensional conformal radiotherapy．Methods Between March 2009 and December 2015，we included 39 patients with hepatocellular carcinomawho received three-dimensional conformalradiotherapy.Clinicaldata，including gender，age，other treatments，liver function test results，and three-dimensional conformal radiotherapy parameters were retrieved for analysis.Multivariate non-conditional Logistic regression analysis was used to identify the predictors of RILD.Results Out of 39 patients with hepatocellular carcinoma，fourteen（35.9%）developed RILD after three-dimensional conformal radiotherapy；The unconditional multivariate Logistic analysis showed that the pretreatment Child-Turcotte-Pugh score≥6[odds ratio（OR）:24.95，P=0.005]and age≥60 years（OR:15.72，P= 0.020）were independent risk factors for the development of RILD.Conclusion The occurrence of RILD must be taken into consideration when the three-dimensional conformal radiotherapy is applied to the patients with hepatocellular carcinoma，and the primary identification of the risk factors for RILD is important．

Hepatocellular carcinoma；Three-dimensional conformal radiotherapy；Radiation-induced liver disease；Logistic analysis

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.023

原南京軍區(qū)衛(wèi)生科技基金重點(diǎn)資助項(xiàng)目（編號：12MA031）

230031合肥市 解放軍第105醫(yī)院腫瘤中心（呂東來，陸林，盧虎生，胡宗濤）；第81醫(yī)院（秦峰）

呂東來，男，36歲，醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師。主要從事膠質(zhì)瘤和消化道腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究。E-mail：lvxunhuan@163.com

秦峰，E-mail：18909698003@163.com