甘草酸二銨脂質(zhì)配位體對(duì)非酒精性脂肪性肝病大鼠肝組織AMPK信號(hào)通路的影響*

崔小萌，劉 欣，史海濤，趙 剛，程 妍，楊 娟，方 媛

甘草酸二銨脂質(zhì)配位體對(duì)非酒精性脂肪性肝病大鼠肝組織AMPK信號(hào)通路的影響*

崔小萌，劉 欣，史海濤，趙 剛，程 妍，楊 娟，方 媛

目的 研究甘草酸二銨脂質(zhì)配位體（DGLL）對(duì)非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）大鼠的治療作用，并探討其可能的作用機(jī)制。方法以高脂飼料喂養(yǎng)建立NAFLD大鼠模型，在造模成功后分別給予DGLL或多烯磷脂酰膽堿（PPC）灌胃16周。采用免疫組化法檢測(cè)肝組織磷酸化的磷酸腺苷激活蛋白激酶α（P-AMPKα）蛋白表達(dá)，采用Real-time PCR法檢測(cè)肝組織過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）、肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶-1（CPT-1）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT-4）、?；o酶A氧化酶（ACO）、肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）mRNA。結(jié)果DGLL組血清瘦素為（3.87±0.38）ng/ml，顯著低于模型組【（4.68±0.39）ng/ml，P＜0.01】或PPC組【（4.55±0.24）ng/ml，P＜0.01】；DGLL組脂聯(lián)素為（12.27±0.64）μg/ml，顯著高于模型組【（10.46±0.28）μg/ml，P＜0.01】，但與PPC組【（12.13±0.56）μg/ml，P＞0.05】比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；DGLL組大鼠肝組織P-AMPKα蛋白陽(yáng)性表達(dá)面積為（8.38±3.27）%，顯著高于模型組【（1.81±0.90）%，P＜0.01】或PPC組【（5.50±0.73）%，P＜0.05】；DGLL組肝組織PPAR-γ、CPT-1、GLUT-4 mRNA水平分別為（1.07±0.14、0.91±0.05、1.61±0.54），顯著高于模型組【分別為（0.26±0.12、0.14±0.01、0.10±0.03，P＜0.05】，但ACO mRNA水平（0.23±0.09）與模型組比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異【（0.24±0.02），P＞0.05】；PPC組PPAR-γ和CPT-1 mRNA水平分別為（0.65±0.16）和（0.22±0.05），顯著低于DGLL組（P＜0.05），而GLUT-4和ACO mRNA水平（1.32±0.12和0.14±0.05）與DGLL組比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；DGLL組肝組織ACC mRNA水平為（1.67±0.23），顯著低于模型組【（3.31±0.02），P＜0.05】或PPC組【（2.69±0.14），P＜0.05】；DGLL組L-FABP mRNA水平為（1.06±0.04），顯著低于模型組【（1.26±0.02），P＜0.05】，而與PPC組【（1.06±0.09），P＞0.05】比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論DGLL能降低NAFLD大鼠血脂、血糖、胰島素、HOMA-IR、瘦素水平，升高脂聯(lián)素，并增加肝組織P-AMPKα蛋白表達(dá)，上調(diào)PPAR-γ、CPT-1、GLUT-4 mRNA水平、下調(diào)L-FABP和ACC mRNA水平，這些作用可能與其激活A(yù)MPK通路和改善NAFLD糖脂代謝紊亂有關(guān)。

非酒精性脂肪性肝??；甘草酸二銨脂質(zhì)配位體；多烯磷脂酰膽堿膠囊；磷酸腺苷激活蛋白激酶α；大鼠

甘草酸二銨脂質(zhì)配位體（Diammonium glycyrrhi zinate lipid ligand，DGLL）為18α-甘草酸二銨與大豆卵磷脂形成的脂質(zhì)配位體，是中藥甘草有效成分的第三代提取物。與甘草酸比，DGLL可有效被胃腸道吸收，獲得較高的血藥濃度，并且在體內(nèi)清除速度較慢，具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜和改善肝功能作用[1]。本實(shí)驗(yàn)在非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic fatty liver diseases，NAFLD）大鼠觀察了DGLL的干預(yù)作用，發(fā)現(xiàn)DGLL能夠改善NAFLD大鼠的糖脂代謝紊亂，其機(jī)制可能與激活磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路及調(diào)節(jié)糖脂代謝相關(guān)基因水平有關(guān)。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物、主要藥品、試劑和儀器 清潔級(jí)雄性SD大鼠（180～200 g），由西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部動(dòng)物中心提供。高脂飼料由北京科奧協(xié)力飼料有限公司配制而成。DGLL由江蘇正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司提供，多烯磷脂酰膽堿膠囊（Polyene phosphatidy lcholine capsules，PPC）由賽諾菲制藥有限公司提供。檢測(cè)瘦素、脂聯(lián)素的ELISA試劑盒購(gòu)于美國(guó)RDsystem公司，檢測(cè)胰島素的ELISA試劑盒購(gòu)于西安凱新生物科技公司。抗P-AMPKα兔抗鼠單克隆抗體購(gòu)于美國(guó)CST公司。高速離心機(jī)（北京時(shí)代北利），酶標(biāo)儀（芬蘭Thermo公司），微波爐（中國(guó)溫州），-80℃冰箱（青島海爾）等。

1.2 NAFLD模型的建立 取大鼠38只，隨機(jī)分為正常組（n=11）和高脂組（n=27）。給予正常組普通飼料，而在高脂組，給予高脂飼料。12 w后，在正常組和高脂組中分別隨機(jī)選出3只大鼠，處死后取肝臟組織行病理學(xué)檢查，觀察模型是否制備成功。將確認(rèn)造模成功的24只高脂組大鼠隨機(jī)分為模型組、PPC組和DGLL組，每組8只。在繼續(xù)給予高脂飼料喂養(yǎng)的同時(shí)，每日給予不同藥物（PPC 140 mg·kg-1或DGLL 140 mg·kg-1）灌胃，每日給予模型組和正常組動(dòng)物生理鹽水l ml/100 g灌胃，連續(xù)4 w。16 w末，處死大鼠，留取血清和肝組織備檢。

1.3 血生化指標(biāo)檢測(cè) 使用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)。

1.4 血清瘦素、脂聯(lián)素和胰島素檢測(cè) 采用ELISA法。根據(jù)空腹血糖（FBG）和空腹胰島素（FINS）水平計(jì)算抗胰島素性穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法（HOMA-IR），即HOMA-IR=FINS×FBG/22.5。

1.5 肝組織P-AMPKα蛋白檢測(cè) 采用SP法檢測(cè)，兔抗鼠p-AMPKα單克隆抗體（工作濃度1∶200）。應(yīng)用Image J計(jì)算機(jī)圖像分析系統(tǒng)計(jì)算蛋白表達(dá)的陽(yáng)性面積。

1.6 肝組織過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 γ（PPAR-γ）、肉毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶-1（CPT-1）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT-4）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）、?；o酶A氧化酶（ACO）和肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）mRNA檢測(cè) 采用Real-time PCR法。引物（表1）設(shè)計(jì)和合成由陜西脈元生物公司完成。反應(yīng)結(jié)束后由電腦自動(dòng)得出熒光曲線及CT值，采用 2-△△CT計(jì)算出 PPAR-γ、CPT-1、GLUT-4、FABP-3、ACC、ACO mRNA的相對(duì)水平。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 18.0軟件包處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（±s）表示，多組計(jì)量資料的比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 大鼠肝組織學(xué)表現(xiàn) 光鏡下，正常組大鼠肝組織無(wú)異常變化；模型組大鼠肝組織呈彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性，脂變肝細(xì)胞極度腫脹，體積增大，胞漿內(nèi)充滿大量脂肪空泡；DGLL和PCC組肝組織學(xué)均有不同程度的改善，尤以DGLL組明顯（圖1）。

表1 引物序列

圖1 各組大鼠肝組織病理學(xué)表現(xiàn)（HE，400×）

2.2 大鼠血清生化指標(biāo)變化 與模型組比，DGLL組和PPC組血生化指標(biāo)均顯著降低（P＜0.01）；與PPC組比，DGLL組上述指標(biāo)也顯著降低（P＜0.05，表2）。

2.3 各組血糖、胰島素和HOMA-IR比較 見表3。

2.4 各組血清瘦素和脂聯(lián)素水平比較 見表4。

2.5 各組大鼠肝組織p-AMPKα表達(dá)比較 正常組肝組織P-AMPKα蛋白表達(dá)陽(yáng)性面積為（11.12± 3.83）%，模型組為（1.81±0.90）%，表達(dá)極弱；DGLL組P-AMPKα蛋白表達(dá)陽(yáng)性面積為（8.38±3.27）%，而PPC組為（5.50±0.73）%，P＜0.05，圖2）。2.6各組大鼠肝組織PPAR-γ、CPT-1、GLUT-4、FABP-3、ACC和ACO mRNA水平比較 與正常組比，模型組PPAR-γ、CPT-1、GLUT-4、ACO mRNA水平降低（P＜0.01），而L-FABP和ACC mRNA水平升高（P＜0.01）；與模型組比，DGLL組和PPC組PPAR-γ、CPT-1和 GLUT-4mRNA水平升高（P＜0.05），而L-FABP和ACC mRNA水平降低（P＜0.01）；與PPC組比，DGLL組 PPAR-γ和CPT-1mRNA水平升高 （P＜0.01），L-FABP mRNA水平降低（P＜0.01），而GLUT-4、ACO和ACC mRNA水平與PCC組比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表5、6）。

表2 各組大鼠血生化指標(biāo)（±s）比較

表2 各組大鼠血生化指標(biāo)（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.01；與PPC組比，②P＜0.05

例數(shù) ALT（U/L） AST（U/L） CHOL（mmol/L） TG（mmol/L）正常組 8 119.33±24.54 75.33±7.37 1.30±0.26 0.17±0.06模型組 8 211.67±32.96① 189.33±45.01① 13.59±1.69① 0.55±0.11①PPC 8 107.20±16.90 126.625±26.90 8.74±1.50 0.18±0.03 DGLL 8 70.71±5.47② 95.00±26.90② 6.95±0.74② 0.13±0.02②

表3 各組大鼠血清血糖、胰島素和HOMA-IR水平（±s）比較

表3 各組大鼠血清血糖、胰島素和HOMA-IR水平（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.01；與PPC組比，②P＜0.05

例數(shù) 血糖（mmol/L） 胰島素（mu/l） HOMA-IR正常組 8 4.08±1.241 12.41±0.65 2.20±0.53模型組 8 16.58±4.90① 18.19±1.31① 12.61±4.30①PPC組 8 7.27±2.40 17.01±2.11 6.59±2.05 DGLL組 8 6.59±1.60 13.75±0.90② 3.70±0.93②

圖2 各組大鼠肝組織P-AMPKα蛋白表達(dá)情況（SP，200×）

表4 各組血清瘦素和脂聯(lián)素水平（±s）比較

表4 各組血清瘦素和脂聯(lián)素水平（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.01；與PPC組比，②P＜0.05

例數(shù) 瘦素（ng/ml） 脂聯(lián)素（μg/ml）正常組 8 3.47±0.51 13.14±0.22模型組 8 4.68±0.39① 10.46±0.28①PPC組 8 4.55±0.24 12.13±0.56 DGLL組 8 3.87±0.38② 12.27±0.64

表5 各組肝組織PPAR-γ、CPT-1、GLUT-4、ACO mRNA水平（±s）比較

表5 各組肝組織PPAR-γ、CPT-1、GLUT-4、ACO mRNA水平（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.01；與PPC組比，②P＜0.05

例數(shù) PPAR-γ正常組 8 1.01±0.20模型組 8 0.26±0.12①PPC 8 0.65±0.16 DGLL 8 1.07±0.14②CPT-1 1.00±0.03 0.14±0.01①0.22±0.05 0.91±0.05②GLUT-4 ACO 1.69±0.42 1.00±0.01 0.10±0.03① 0.24±0.02①1.32±0.12 0.14±0.05 1.61±0.54 0.23±0.09

表6 各組肝組織L-FABP和ACC mRNA水平（±s）比較

表6 各組肝組織L-FABP和ACC mRNA水平（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.01；與PPC組比，②P＜0.05

例數(shù) L-FABP ACC正常組 8 1.00±0.03 1.01±0.12模型組 8 1.26±0.02① 3.31±0.02①PPC 8 1.06±0.09 2.69±0.14 DGLL 8 1.06±0.04 1.67±0.23②

3 討論

本實(shí)驗(yàn)采用高脂飲食成功建立NAFLD大鼠模型，16周后模型組大鼠肝細(xì)胞脂變率為100%，主要呈中、重度脂肪變性，血清AST、ALT、TG、CHOL、瘦素、胰島素明顯增高，HOMA-IR增高，血清脂聯(lián)素下降。DGLL組大鼠肝細(xì)胞脂肪變有不同程度的改善，表明DGLL對(duì)NAFLD大鼠有明顯的治療作用[7～10]。DGLL的作用優(yōu)于PCC。

AMPK包括α、β、γ三個(gè)亞單位。在組織缺血、缺氧、運(yùn)動(dòng)、熱休克等情況下，細(xì)胞ATP減少，AMP/ATP比值增加，AMPK被激活（P-AMPK），發(fā)揮其激酶活性[11]。AMPKα的磷酸化形式是其活性形式，測(cè)定胞質(zhì)內(nèi)磷酸化AMPKα（P-AMPKα）的蛋白表達(dá)可反映AMPKα的活性[12]，近年研究表明AMPK與糖脂代謝相關(guān)[13，14]。

激活后的AMPK可誘導(dǎo)GLUT-4基因表達(dá)，促進(jìn)外周組織葡萄糖的攝取，增加胰島素敏感性。除調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝外，在高脂環(huán)境下，AMPK表達(dá)和活性的變化可能是胰島素抵抗（IR）發(fā)生的上游機(jī)制[15]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，DGLL可增強(qiáng)NAFLD大鼠肝組織P-AMPKα蛋白表達(dá)，與模型組比，DGLL組肝組織ACC水平下降，CPT-1和GLUT-4升高，提示DGLL可能通過(guò)激活A(yù)MPK-ACC通路，促進(jìn)脂肪酸β氧化，改善肝臟脂質(zhì)代謝，并能激活A(yù)MPK-GLUT-4通路，改善糖代謝，發(fā)揮治療作用。

PPAR-γ調(diào)節(jié)脂肪酸代謝的各個(gè)環(huán)節(jié)[16]，對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié)主要是增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性[17]。同時(shí)，PPAR-γ可減少TNF-α和瘦素的生成，減輕肝臟炎癥反應(yīng)[18]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與模型組比，DGLL組大鼠肝組織PPAR-γ水平升高，推測(cè)DGLL可能通過(guò)增加PPAR-γ的表達(dá)而改善肝臟炎癥及糖脂代謝紊亂。ACO是脂肪酸在過(guò)氧化體中進(jìn)行氧化的第一步，也是限速步驟。ACO可促進(jìn)肝臟攝取經(jīng)脂肪酶脂解生成的游離脂肪酸（FFA），并轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，防止脂肪酸進(jìn)入細(xì)胞后的流失，具有降低血清甘油三酯的作用[19]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，DGLL組大鼠肝組織ACO水平與模型組無(wú)顯著性差異，提示DGLL的作用機(jī)制可能不是通過(guò)調(diào)控ACO表達(dá)而發(fā)揮的，而該機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究。在NAFLD動(dòng)物模型動(dòng)物，L-FABP表達(dá)比對(duì)照組顯著升高，說(shuō)明L-FABP對(duì)NAFLD的發(fā)生發(fā)展有重要意義[20]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，模型組大鼠肝組織L-FABP水平顯著升高。經(jīng)過(guò)DGLL治療后，大鼠肝組織L-FABP水平有一定程度的下降。

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（收稿：2016-07-03）

（本文編輯：陳從新）

Effectsofdiammonium glycyrrhizinatelipid ligand on AMPKα signaling pathwaysin ratswith nonalcoholic fatty liver diseases

Cui Xiaomeng，Liu Xin，Shi Haitao，et al.Department of Gastroenterology，Second Affiliated Hospital，Jiaotong University，Xi’an 710004，China

ObjectiveTo study the therapeutic effect of diammonium glycyrrhizinate lipid ligand（DGLL）on non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）and to explore its possible mechanism.Methods The model of NAFLD wasestablished in ratsby feeding high fatdiet，and then the DGLL wasgiven with polyene phosphatidylcholine capsules（PPC）as control.Serum liver function index，blood lipids and glucose，insulin，leptin，adiponectin were detected.The expression of P-AMPKα was immunohistochemically assayed，and PPAR-γ，CPT1，GLUT-4，ACO，L-FABP and ACC mRNA were detected by real time PCR.Results The serum levels of leptin in DGLL group were（3.87±0.38）ng/ml，much lower than in the model group [（4.68±0.39）ng/ml，P<0.01]or in PPC group[（4.55±0.24）ng/ml，P<0.01]；serum adiponectin levels was（12.27±0.64）μg/ml，much higher than in the model【（10.46±0.28）μg/ml，P< 0.01】，while itwas notsignificantly different from in PPC group【（12.13±0.56）μg/ml，P> 0.05】；the P-AMPKα expression area in liver tissue was（8.38±3.27）%，much higher than in the model【（1.81±0.90）%，P<0.01】or in PPCgroup【（5.50±0.73）%，P<0.05】；the PPAR-γ，CPT-1，GLUT-4 mRNA in liver tissues were（1.07±0.14，0.91± 0.05，1.61±0.54，respectively），much higher than in the model【（0.26±0.12，0.14±0.01，0.10±0.03，respectivelyt，P＜0.05】，while the ACO mRNA was not significantly different from in the model [（0.23±0.09）vs.（0.24±0.02），P＞0.05】；the hepatic PPAR-γ and CPT-1 mRNA in PPC group were（0.65±0.16）and（0.22±0.05），much lower than in DGLL group（P＜0.05），while the GLUT-4 and ACO mRNA were not significantly different from in the DGLL group（P＞0.05）；the hepatic ACC mRNA in DGLL group was（1.67±0.23），much lower than in the model【（3.31± 0.02），P＜0.05】or in the PPC group【（2.69±0.14），P＜0.05】；the hepatic L-FABP mRNA in DGLL group was（1.06± 0.04），much lower than in the model【（1.26±0.02），P＜0.05】，but not significantly diferent from in PPC group【（1.06±0.09），P＞0.05】.Conclusion We found DGLL could reduceserum transaminase，blood lipids，blood glucose，insulin，HOMA-IR and leptin，increase hepatic PPAR-γ，CPT-1 and GLUT-4 mRNA and decrease the LFABP and ACC mRNA levels in rats with NAFLD.DGLL could significantly improve liver function and lipid metabolism in NAFLD，which may be related to the activation of AMPK pathway.

Nonalcoholic fatty liver diseases；Diammonium glycyrrhizinate lipid ligand；Polyene phosphatidyl choline capsules；AMPK；Rats

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.015

2014年天晴肝病研究基金資助項(xiàng)目（TQGB20140095）

710004西安市 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化科

崔小萌，女，25歲，碩士研究生。E-mail：1055480672@qq.com

劉欣，E-mail：docliuxin@126.com