老年自身免疫性肝炎患者臨床檢驗特點分析

劉露露,喬 寬,王炳元

·自身免疫性肝炎·

老年自身免疫性肝炎患者臨床檢驗特點分析

劉露露,喬 寬,王炳元

目的 探討老年自身免疫性肝炎（AIH）患者臨床檢驗特點。方法回顧性分析2005年1月～2015年12月期間收治的133例AIH患者的臨床資料，年齡＜60歲者85例，≥60歲者48例。統(tǒng)計分析兩組患者臨床資料、生化指標和免疫學(xué)指標等差異。結(jié)果21.3%老年組和20.0%非老年組合并干燥綜合征，合并自身免疫性甲狀腺炎分別為8.3%和10.6%，合并類風濕性關(guān)節(jié)炎分別為10.4%和4.7%（P＜0.05）；老年患者血清ALT、AST和ALP呈低水平升高，GGT明顯升高，γ-球蛋白和IgG均超過最高上限；老年組和非老年組抗核抗體陽性率分別為80.5%和77.0%，AMA分別為51.7%和55.9%，SSA陽性率分別為23.3%和15.2%，ENA分別為8.3%和7.7%（P＞0.05），非老年組DsDNA陽性率為6.3%，兩組均未檢出SLA/LP、LC-1和LKM；老年組紅細胞MCV和MCH明顯高于非老年組（P＜0.05），血Cr、Urea和胱抑素C（Cys-c）也顯著高于非老年組（P＜0.01）；老年組β-球蛋白顯著低于非老年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論老年AIH患者在合并肝外自身免疫性疾病、血生化指標、自身抗體、γ-球蛋白和IgG水平等方面與非老年組類似，但老年患者紅細胞MCV和MCH明顯增大，提示可能合并自身免疫性胃炎，Cys-C升高提示老年AIH患者可能合并腎臟免疫性損傷，β-球蛋白增高提示易發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積，DsDNA僅見于非老年患者，提示中青年患者易合并多器官自身免疫病。

自身免疫性肝炎；老年人；自身抗體；腎臟功能；β-球蛋白

自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis，AIH）經(jīng)治療可有效緩解病情，預(yù)后良好，關(guān)鍵是早期發(fā)現(xiàn)和及時有效的治療。臨床流行病學(xué)研究表明，除10～30歲為其發(fā)病高峰外，50～70歲也是AIH的多發(fā)年齡，但對于這兩個年齡段患者診斷和治療是否有所不同，還需要研究。絕大部分老年患者未能進行肝活檢，老年人往往存在多重疾病，皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的應(yīng)用是否能使老年患者獲益，也需要明確。本研究分析了老年AIH患者臨床檢驗特點，以期為早期診斷和治療提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2005年1月～2015年12月期間收治于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的133例AIH患者的臨床資料，男20例，女113例；年齡13～83歲，平均年齡（55.20±12.91）歲。年齡＜60歲（非老年組）者85例,≥60歲（老年組）者48例。AIH診斷主要根據(jù)國際AIH工作組（IAIHG）2008年提出的簡化評分系統(tǒng)[1]，包括自身抗體（ANA、SMA、抗LKM-1、SLA）、IgG、組織學(xué)表現(xiàn)及有無肝炎病毒感染4項指標。對評分≥6,可能為AIH；對評分≥7,確診為AIH。對于具有復(fù)雜表現(xiàn)患者的診斷則根據(jù)1999年IAIHG制定的診斷標準[2]，在治療前總評分超過15分者確診為AIH，10～15分者為疑診AIH；治療后超過17分者確診為AIH，12～17分者為疑診AIH。

1.2 實驗室指標 常規(guī)進行血常規(guī)、血液生化和免疫學(xué)檢查。內(nèi)容包括：（1）血細胞計數(shù)；（2）肝臟功能檢測；（3）腎臟功能；（4）血清免疫球蛋白和蛋白電泳；（5）自身抗體檢測，包括抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗線粒體抗體（AMA）、抗線粒體抗體M2（AMA-M2）、可溶性肝抗原 /肝胰抗原抗體（SLA/LP）、抗肝細胞溶質(zhì)抗原I型抗體（LC-1）、抗肝腎微粒體抗體（LKM）、抗核提取物抗體（ENA）、抗雙鏈DNA抗體（DsDNA）、抗SSA抗體（SSA）、抗SSB抗體（SSB）等；（6）所有患者均未進行肝組織學(xué)檢查。

1.3 統(tǒng)計分析 應(yīng)用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。對符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，采用t檢驗，對偏態(tài)分布的計量資料以M（IQR）表示，采用秩和檢驗。對計數(shù)資料采用x2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料和合并其他疾病情況 兩組中女性均明顯多于男性，組間性別構(gòu)成和合并其他疾病情況無統(tǒng)計學(xué)差異（表1）。

表1 兩組一般資料和合并其他疾?。?，±s）情況比較

表1 兩組一般資料和合并其他疾?。?，±s）情況比較

非老年 老年 統(tǒng)計值 P例數(shù) 85（63.9） 48（36.1）年齡（歲） 48.1±9.9 67.8±6.1 t=-14.11 0.00男/女 12/73（16.4）8/40（20.0）x2=0.16 0.69干燥綜合征 17（20.0） 15（31.2） x2=2.13 0.15甲狀腺炎 9（10.6） 4（8.3） x2=0.01 0.91類風濕性關(guān)節(jié)炎 4（4.7） 5（10.4） x2=0.81 0.37藥物性肝損傷 7（8.2） 3（6.2） x2=0.01 0.94病毒性肝炎 1（1.2） 0（0.0） x2=0.00 1.00

2.2 臨床檢驗結(jié)果 兩組患者WBC、RBC、HGB、PLT均在參考值范圍內(nèi)，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；老年組MCV和MCH顯著高于非老年組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01，表2）；兩組血ALT、AST、GGT、ALP、DBIL、TBA水平無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05，表3）；老年組血Cr和Urea水平明顯高于非老年組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），胱抑素C（Cys-C）顯著高于非老年組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01，表4）。

表2 兩組患者血細胞指標【±s或M（IQR）】的比較

表2 兩組患者血細胞指標【±s或M（IQR）】的比較

非老年 老年 統(tǒng)計值 P WBC（×109/L） 5.3±2.5 4.7±1.6 t=1.31 0.19 RBC（×1012/L） 4.0±0.6 3.8±0.5 t=1.94 0.05 HGB（g/L） 121.0（26.5） 121.0（21.5） Z=-0.18 0.86 MCV（fL） 89.7（9.1） 92.5（4.6） Z=3.73 0.00 MCH（pg） 29.8（3.3） 30.9（2.3） Z=3.66 0.00 PLT（×109/L） 192.8±94.5 170.5±99.1 t=1.29 0.20

表3 兩組血生化指標【M（IQR）或（±s）】的比較

表3 兩組血生化指標【M（IQR）或（±s）】的比較

非老年 老年 統(tǒng)計值 P ALT（U/L） 56.0（42.4，116.0） 43.5（32.4，58.3） Z=-1.81 0.07 AST（U/L） 71.0（53.0，111.0） 55.5（39.0，59.5） Z=-1.62 0.10 GGT（U/L） 165.0（145.5，245.0） 187.0（156.7，241.3） Z=-0.23 0.82 ALP（U/L） 164.0（132.3，203.0） 159.0（132.4，168.5） Z=-0.50 0.61 CHE（U/L） 6256.7±2521.9 5771.6±2076.7 t=1.18 0.18 TBIL（μmol/L） 17.0（13.4，48.9） 16.05（14.3，18.2） Z=-0.59 0.56 DBIL（μmol/L） 26.3（17.6，85.0） 14.3（12.3，78.6） Z=-0.23 0.82 TBA（μmol/L） 19.5（15.4，64.5） 16.5（13.5，48.5） Z=-1.05 0.30 ALB（g/L） 34.9±6.2 34.1±6.0 t=0.69 0.49 TP（g/L） 67.1±8.1 68.1±9.0 t=-0.65 0.52 PA（mg/dL） 14.8±8.6 14.9±7.3 t=-0.06 0.95

表4 兩組腎臟功能指標【M（IQR)】的比較

2.3 兩組血清蛋白電泳和免疫球蛋白水平比較 兩組白蛋白和免疫球蛋白水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表5）。

2.4 常見自身抗體檢測情況 兩組自身抗體陽性率無顯著性相差（P＞0.05，表6）。

表5 兩組血清蛋白電泳分類和免疫球蛋白水平（±s）的比較

表5 兩組血清蛋白電泳分類和免疫球蛋白水平（±s）的比較

參考值：白蛋白 53.5%～70.0%；α1球蛋白0.6%～5.0%;α2球蛋白 3.0%～12.5%;β球蛋白 6.0%～16.3%；γ球蛋白 9.4%～20.0%

非老年 老年 統(tǒng)計值 P Alb（%） 47.4±6.4 45.9±6.8 t=1.12 0.27 α1（%） 4.4±1.1 4.6±1.4 t=-0.66 0.51 α2（%） 8.0±1.96 8.1±2.1 t=-0.20 0.84 β（%） 14.7±3.0 12.8±3.0 t=3.01 0.00 γ（%） 25.6±7.3 28.7±9.4 t=-1.89 0.06 IgA（g/L） 3.6±1.8 3.8±2.5 t=-0.51 0.61 IgG（g/L） 17.8±6.1 19.5±9.1 t=-1.04 0.55 IgM（g/L） 1.7（2.1） 1.9（2.2） Z=-0.61 0.54

表6 兩組自身抗體陽性率（%）的比較

3 討論

由于老年人往往伴發(fā)多種疾病或處于亞健康狀態(tài)，患者及家屬對穿刺的恐懼，主動動員患者行肝穿刺的醫(yī)生和愿意配合穿刺的患者越來越少。隨著老齡化，老年人免疫性疾病已經(jīng)成為臨床常見病，多重疾病和多重用藥等又很容易出現(xiàn)肝功能損傷，甚至出現(xiàn)藥物誘發(fā)的自身免疫性肝炎，導(dǎo)致疾病診斷的復(fù)雜化[3]。這種現(xiàn)狀促使我們從復(fù)雜的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查中找出對診斷和鑒別診斷有意義的關(guān)鍵指標，準確地做出診斷，精準治療，防止疾病進展和惡化。本研究進行了初步嘗試。

本次納入臨床確診的AIH患者133例，以女性（82.3%）和中老年人居多，與文獻報道一致[4]，但≥60歲的患者（36.1%）超過Czaja et al[5]20%的報道。其原因不清，可能與本院疑難雜癥患者比較集中，肝臟損害病程較長，合并干燥綜合征、類風濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫性甲狀腺炎分別為 31.25%、10.42%和8.33%。由于并發(fā)疾病的掩蓋，以及臨床醫(yī)生對本病的認識不足，導(dǎo)致診斷較晚，患者就診時癥狀亦不典型。關(guān)于合并其他自身免疫性疾病的發(fā)生，國內(nèi)也有更高的報道，如老年組和非老年組分別為 36.36%和23.59%[6]。當然，合并其他自身免疫性疾病越多，AIH診斷的可能性就越大。

老年AIH往往表現(xiàn)為進行性和難以預(yù)料的乏力或懶散，腹水、肝硬化或進展性肝纖維化，也有許多患者很少或根本沒有癥狀[7]。因此，根據(jù)臨床癥狀進行診斷，往往延誤診斷時機，而且可能導(dǎo)致病情進入終末期肝硬化，失去治療的機會。所以，有研究者認為，癥狀及實驗室檢查有明顯異常者不一定需要行肝活檢[8]。重視分析臨床檢驗的特點，需要找到診斷的契機，成為老年AIH診斷的關(guān)鍵。

臨床上，AIH是以轉(zhuǎn)氨酶升高、高γ-球蛋白血癥、循環(huán)中出現(xiàn)自身抗體和肝組織穿入現(xiàn)象、玫瑰花環(huán)形成、界面性肝炎為特征[9]。AIH本身就是一種免疫性炎癥，但可能是一種低度炎癥，因為反應(yīng)炎癥的重要指標C反應(yīng)蛋白（CRP）一般在正常上限制的3倍左右，所以在AIH的生化檢查中，往往有轉(zhuǎn)氨酶的升高伴或不伴有膽紅素和堿性磷酸酶的升高[10]。本研究中，絕大部分患者存在ALT的升高，甚至高達1495 U/l，但多為200 U/l以內(nèi)，老年患者普遍低于中青年患者。研究肝臟老化的特征可見，非病理狀態(tài)下的常規(guī)肝臟酶學(xué)檢查未顯示出明顯的年齡相關(guān)性升高，ALT甚至隨年齡升高而降低[11]。肝臟酶學(xué)異常升高對AIH的診斷具有重要的意義。老年人存在免疫衰老、自身免疫反應(yīng)弱、肝臟損害較輕，肝臟酶學(xué)的高低不能真實地反映AIH組織學(xué)上的嚴重程度[12]。所以，要注意肝臟酶學(xué)不升高或低水平持續(xù)增高，也可能是老年AIH的特征。

高γ-球蛋白血癥是AIH的特征性表現(xiàn)。本組病例均有γ-球蛋白升高，成為診斷AIH重要的線索。正常血清蛋白電泳中β-球蛋白含量為6.7%～15.6%。本組病例存在β-球蛋白偏高趨勢，而且非老年組AIH患者明顯高于老年組AIH患者。盡管β-球蛋白升高的機制仍然不清，一般認為可能反映膽汁淤積性肝臟病變。事實上，非老年組AIH患者直接膽紅素、總膽汁酸等明顯高于老年組。有關(guān)β-球蛋白在AIH發(fā)病機制中的作用，仍需要繼續(xù)研究。血清IgG升高也是提示AIH的重要線索，特別是約85%無癥狀A(yù)IH患者血清IgG升高[10]。老年患者血清IgG比非老年組患者有更高的趨勢。免疫球蛋白作為AIH的特征性免疫改變之一，還可以監(jiān)測疾病的炎癥活動程度和對治療的反應(yīng)。

同樣，循環(huán)中出現(xiàn)的自身抗體不僅決定AIH的診斷，也是AIH分型的依據(jù)，還是判斷治療效果的重要標志。老年AIH可導(dǎo)致體內(nèi)出現(xiàn)多種自身抗體[13]。本組數(shù)據(jù)顯示，ANA陽性率最高，可達78.30%，并且老年組陽性率高達80%，稍高于非老年組的77%。兩組LC-1、LKM、SLA/LP的檢測例數(shù)較少，分別為15、33、16例，結(jié)果均為陰性，故未能對AIH類型進一步分析。本組AIH患者AMA陽性率為54.5%，AMA-M2陽性率為37.4%，與國內(nèi)楊晉輝等[6]的報道類似，說明AIH/PBC重疊綜合征的存在。

本研究還提醒臨床醫(yī)生重視腎臟損傷和MCV增大的問題。盡管肌酐和尿素氮都在正常范圍，但老年組有明顯增高的趨勢，兩組間有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。Cys-C在老年組明顯異常增高。腎臟是一個重要的免疫攻擊器官，AIH也常與腎臟的自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡）并存[14]，增齡也是腎臟功能減退的主要原因。AIH是否同時殃及腎臟的結(jié)構(gòu)和功能，尚需要進一步探討。長期的疾病折磨，AIH患者常出現(xiàn)MCV增大，尤其是高齡者，是由于營養(yǎng)不良造成的大細胞性貧血，還是因為自身抗體攻擊胃黏膜而導(dǎo)致自身免疫性胃炎，目前尚不得而知，也成為今后研究的課題之一。曾有研究認為，一個與自身免疫多腺體綜合征 1型發(fā)育相關(guān)基因（APS-1）的突變，與AIH、PSC、PBC、慢性萎縮性胃炎、I型糖尿病等有關(guān)[15]。

老年人AIH的臨床特點包括，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，合并更多的其他自身免疫性疾病，肝活檢受到更多的限制，確診時間更晚。本研究結(jié)果提示，老年人出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常時要考慮是否合并AIH的可能，在排除病毒性及藥物性肝損害以及不飲酒等因素外,同時出現(xiàn)血清IgG升高，和/或γ-球蛋白升高，和/或自身抗體陽性時，可作為AIH診斷的依據(jù)，這些指標越多對診斷的幫助越大，有助于早期診斷，從而獲得良好的治療結(jié)局。如果出現(xiàn)β-球蛋白升高，提示有膽汁淤積的可能，但還需要臨床繼續(xù)觀察。繼續(xù)探討的課題還包括AIH與腎臟的關(guān)系和AIH與自身免疫性胃炎的關(guān)系等。

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（收稿：2016-08-18）

（本文編輯：陳從新）

Clinical examination characteristics of elderly patients with autoimmune hepatitis

Liu Lulu，Qiao Kuan，Wang Bingyuan.DepartmentofElderly Gastroenterology，F(xiàn)irstAffiliated Hospital，China MedicalUniversity，Shengyang 110001，Liaoning Province，China

Wang Bingyuan，E-mail:wangby0908@163.com

ObjectiveTo explore the clinical characteristics of elderly patients with autoimmune hepatitis（AIH）.Methods 133 patients with AIH in our hospital between Jan.2005 and Dec.2015 were selected in this study.The age was 13 to 83 years-old with mean age of（55.20±12.91）years old，and the male were 20 and female were 113 cases；Patients younger than 60 years old（non-elderly group）were 85 cases，and elderly group older than 60 were 48 cases.Statistically analysis was applied to compare the clinical manifestations，biochemical indicators，immunological indexes in the two groups.Results Women were significantly more than men in patients with AIH in this study，and the coexistence of Sjogren's syndrome in non-elderly group was 20.0%，and 31.3%in the elderly group，autoimmune thyroiditis were 10.6%and 8.3%，and rheumatoid arthritis were 4.7%and 10.4%in the two groups；serum ALT，AST and ALP levelsincreased ata low levels，serum GGT levelsincreased significantly，and blood γ-globulin and IgG increased at a maximum limit of normal references；the positive rates of ANA were 80.5%in elderly group and 77.0%in non-elderly group，the AMA were 51.7%and 55.9%，the SSA were 23.3%and 15.2%，the ENA were 8.3%and 7.7%，and the DsDNA was only positive in non-elderly group（6.3%），and the SLA/LP，LC-1 and LKM did not check out in the two groups；MCV and average of MCH in the elderly group were obviously higher than those in the non-elderly group （P<0.05）；serum Cr，urea and Cys-C levels in the elderly group was significantly higher than in the non-elderlygroup，and the differences between the two groups was statistically significant（P< 0.01）；serum β-globulin in the non-elderly group was much higher than in the elderlygroup（P<0.01）. Conclusion The elderly AIH patients is similar to the non-elderly group in clinicalmanifestations，complicated by extrahepatic incidence of autoimmunediseases，liver biochemistry，autoantibodies，γ-globulin and IgG levels；But the MCV and MCH in the elderly group are significantly larger，suggesting that the elderly patients may be deteriorated by autoimmune gastritis；the rise of serum Cys-C in elderly patients suggests that they may be with kidney damage and serum β-globulin levels increase at a low levels in the non-elderly patients，hinting that they are prone to intrahepatic cholestasis；DsDNA is restricted to the non-elderly patients，implying that they are easy to have multiple autoimmune organ diseases.

Autoimmune hepatitis；Elderly；Auto antibodies；Renal function；β-globulin

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.013

110001沈陽市 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年消化內(nèi)分泌科

劉露露，女，27歲，碩士研究生。主要從事胃腸病和慢性肝病防治研究?，F(xiàn)工作單位為湖北省襄陽市中心醫(yī)院（湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院）消化內(nèi)科。E-mail：liululuxy2016@163.com

王炳元，E-mail：wangby0908@163.com