神經(jīng)遞質(zhì)為靶標(biāo)防治動物感染性疾病的研究現(xiàn)狀

安瀟瀟+王平+張林波+張文慧

摘 要：該文介紹了神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在病原感染中的基本調(diào)節(jié)作用，分析了幾種病原感染中神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的作用機理，為感染性疾病的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)和基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；動物；感染性疾病

中圖分類號 S852.4+1 文獻標(biāo)識碼 A 文章編號 1007-7731（2017）07-0031-02

神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)由神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)共同組成，使機體可以在維持自身內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的同時，有效地適應(yīng)不斷變化的應(yīng)激條件。這一學(xué)說最早由Basedovsky于1977年提出[1]。2個系統(tǒng)的細胞表面都具有接受對方信息的受體，系統(tǒng)間能夠迅速、精確的相互調(diào)控[2]。目前，感染性疾病嚴重威脅著公共衛(wèi)生安全和畜牧業(yè)，隨著新型疫苗研究的迅速發(fā)展，對于機體本身應(yīng)答感染機制需要更完善的闡明。由于神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)構(gòu)成的神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)能夠通過解剖學(xué)結(jié)構(gòu)上的聯(lián)系高效調(diào)控機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[3]，其對預(yù)防和治療感染性疾病方面的作用越來越受到人們的關(guān)注。

1 神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在病原感染中的基本調(diào)節(jié)作用

在體表、呼吸道、腸道等機體易與病原接觸的環(huán)境，免疫細胞和神經(jīng)元以不同的結(jié)構(gòu)和方式識別不同類型的病原[4]。入侵的病原引發(fā)機體相應(yīng)的免疫炎癥反應(yīng)，同時也觸發(fā)交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進釋放腎上腺素和去甲腎上腺素來加速和放大局部免疫應(yīng)答，從而清除病原。隨后，神經(jīng)系統(tǒng)的副交感神經(jīng)通過分泌乙酰膽堿調(diào)控內(nèi)分泌系統(tǒng)和局部神經(jīng)元通路抑制炎癥應(yīng)答，從而使機體恢復(fù)至穩(wěn)態(tài)水平[5]。通過對病原感染過程中神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)機理的研究，進而實時調(diào)控機體應(yīng)答，將可能達到預(yù)防和治療病原感染的目的。

2 神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與病原感染

2.1 結(jié)核分枝桿菌感染 結(jié)核分枝桿菌感染引起的人畜共患傳染病—結(jié)核病，是現(xiàn)今世界上存在的最大傳染病殺手。其中，牛結(jié)核分枝桿菌引起的牛結(jié)核病是由動物感染人的人畜共患疾病，由于其影響范圍廣，防治措施相對困難，在造成疾病隱患的同時，嚴重影響經(jīng)濟發(fā)展[6]。不同結(jié)核分枝桿菌感染會引發(fā)機體相似的免疫應(yīng)答，通過機體呼吸作用感染肺部后，主要感染肺部巨噬細胞、樹突狀細胞以及來自外周血的單核細胞，從而引起細胞免疫應(yīng)答[7]。研究證實，結(jié)核分枝桿菌入侵機體后，免疫細胞產(chǎn)生的促炎因子IL-1、IL-6、TNF-α等的水平提升了2～4倍，同時這些細胞因子可以通過神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)傳入途徑調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，從而激活神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)傳出途徑去甲腎上腺素通路，引起外周交感神經(jīng)分泌去甲腎上腺素，腎上腺髓質(zhì)釋放的去甲腎上腺素和腎上腺素通過結(jié)合不同受體，在感染的不同階段起到促炎和抗炎的作用[8]。在此過程中，可以以去甲腎上腺素和腎上腺素以及受體為靶點，調(diào)控其抗炎作用。

2.2 狂犬病毒感染 由狂犬病毒感染引起的狂犬病是一種人畜共患的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，該病毒為彈狀病毒科的負鏈RNA病毒?？袢《靖腥緜谕ㄟ^逆行軸突轉(zhuǎn)運至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)人或動物致死性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[9]。許多食肉動物都是狂犬病毒的傳播媒介和宿主，犬類是人類感染的主要傳播媒介。狂犬病病死率極高，發(fā)病后死亡率幾乎為100%。目前對于狂犬病的發(fā)病機制以及限制宿主清除感染的應(yīng)答機制尚不清楚，但狂犬病毒感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)并沒有引起神經(jīng)元損傷，其致死原因主要是病毒抑制了維持細胞代謝功能蛋白質(zhì)的合成，從而引發(fā)神經(jīng)元功能障礙。而致死的另一個原因可能是病毒抑制免疫細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而使狂犬病毒具有逃避宿主免疫殺傷的能力。Keith等對比狂犬病毒感染和感染后應(yīng)用減毒活重組狂犬病毒疫苗TriGAS免疫小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝分布，TriGAS免疫后，幾種參與神經(jīng)保護的?；鈮A水平升高，而且肉堿表達量的升高有助于感染期間CD4+和CD8+T細胞的分化。而且，肉堿也能夠有效增加乙酰膽堿的傳遞能力[10]?？袢《靖腥竞?，腦和血清皮質(zhì)酮含量升高，通過藥物抑制皮質(zhì)酮合成能夠顯著降低狂犬病毒的致病性。同時，腦中乙酰膽堿水平降低，狂犬病毒可以與乙酰膽堿受體結(jié)合，促使病毒進入特定神經(jīng)元，研究證實通過施用乙酰膽堿受體拮抗劑能夠顯著降低狂犬病毒感染小鼠的死亡率[11]。

2.3 錐蟲感染 錐蟲感染引起的錐蟲病是世界范圍內(nèi)嚴重危害人畜衛(wèi)生和健康的感染性疾病。盡管人們對其發(fā)病機制尚不能完全理解，但是多數(shù)學(xué)者認為，錐蟲感染引起宿主免疫應(yīng)答失衡是其疾病發(fā)展的主要原因[12]。錐蟲感染能夠引發(fā)機體免疫抑制，感染布氏錐蟲的小鼠，其體內(nèi)前列腺素E2水平升高，而前列腺素E2具有免疫抑制作用[13]。Teixeira等認為Th1型促炎細胞因子的過度產(chǎn)生是機體抗錐蟲感染的關(guān)鍵機制，然而這種過度的炎癥反應(yīng)也會導(dǎo)致心肌細胞功能受損[14]。此外，感染也會引起心臟自主神經(jīng)損傷，造成患者心律失常甚至猝死[15]。由以上研究可以推測，錐蟲感染引發(fā)的自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂可能影響機體的免疫應(yīng)答。Machado等研究證實，自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)在克氏錐蟲感染急性期降低炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮顯著的免疫調(diào)節(jié)作用[16]。Eduardo等也發(fā)現(xiàn)，感染克氏錐蟲小鼠模型的血液皮質(zhì)酮水平顯著升高，與此同時促炎因子水平受到抑制，通過切斷交感神經(jīng)而使去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維功能受損，雖然特異性IgG和IgM水平?jīng)]有受到影響，但是會導(dǎo)致嚴重的寄生蟲血癥以及血液IL-6、IFN-γ水平升高[17]。盡管其中的機制尚不完全清楚，但可以肯定的是神經(jīng)-免疫調(diào)控在清除錐蟲感染及炎癥的抑制過程中發(fā)揮了重要的免疫調(diào)節(jié)作用。

3 結(jié)語

機體感染細菌、病毒、寄生蟲等病原后，引發(fā)機體免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)相應(yīng)應(yīng)答，兩大系統(tǒng)的很多細胞因子在調(diào)控水平上呈相關(guān)關(guān)系。免疫系統(tǒng)通過識別入侵的抗原誘導(dǎo)炎癥細胞反應(yīng)來清除異物，引起局部或全身的炎癥反應(yīng)，進而通過神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)各通路相互調(diào)節(jié)促使機體在內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)上，誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答清除病原。目前，很多研究在神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對病原感染作用的機制方面證實，通過有效調(diào)控神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與感染相關(guān)的因子，可以達到較好地控制感染的效果。這說明通過改變與感染及發(fā)病相關(guān)神經(jīng)介質(zhì)、細胞因子等在體內(nèi)的濃度與分布，將可能成為有效控制感染性疾病發(fā)生、發(fā)展的一種有效手段。因此，研究神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在病原感染中的作用，將為感染性疾病的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)和基礎(chǔ)。神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究的進一步深入將有助于疾病發(fā)病機制的闡明，并且可為新型疫苗的開發(fā)提供新的角度和思路。

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（責(zé)編：張宏民）