氨來諾口腔貼片的制備、黏附及釋藥特性評價

畢詩濤，李雪梅，符旭東

(1.中國人民解放軍武漢總醫(yī)院，湖北 武漢 430070； 2.湖北中醫(yī)藥大學，湖北 武漢 430000；3.武漢天佑醫(yī)院，湖北 武漢 430070）

·實驗研究·

畢詩濤1，2，李雪梅3，符旭東1△

(1.中國人民解放軍武漢總醫(yī)院，湖北 武漢 430070； 2.湖北中醫(yī)藥大學，湖北 武漢 430000；3.武漢天佑醫(yī)院，湖北 武漢 430070）

目的優(yōu)化氨來諾口腔貼片的制備工藝，評價其黏附和釋藥特性。方法 以直壓型卡波姆71GNF和甘露醇200SD為輔料，采用粉末直接壓片法制備氨來諾口腔貼片（amlexanox buccal tablets，ABT）。以新鮮雞蛋膜為人體黏膜替代品，采用改良后的槳法測定ABT的體外釋放度，采用藥典方法測定ABT的崩解時間；以健康志愿者為受試對象測定ABT在人體口腔內(nèi)的黏附時間和釋放度。結(jié)果 優(yōu)化后的氨來諾口腔貼片中卡波姆與甘露醇的用量比為1∶1.5，體內(nèi)黏附時間和釋放度與體外測定數(shù)據(jù)具有良好的相關(guān)性。結(jié)論 粉末直接壓片制備氨來諾口腔貼片工藝簡單、重復性好，適合工業(yè)化生產(chǎn)，采用改良后的槳法能較好地預測ABT在人體內(nèi)的釋藥行為，通過體外崩解時間的測定可在一定程度上預測體內(nèi)黏附時間。

粉末直接壓片；氨來諾；口腔貼片；黏附性；釋放度

復發(fā)性口腔潰瘍（recurrent oral ulcer，ROU）為臨床常見的口腔黏膜疾病。氨來諾（amlexanox）是美國食品藥物管理局（FDA）批準的唯一用于治療口腔潰瘍的處方藥，具有促進口腔潰瘍愈合、消炎止痛和預防復發(fā)的作用，世界多個國家和地區(qū)將其作為口腔潰瘍治療的一線藥物[1-3]。目前，該藥已上市的劑型有口腔貼片和糊劑?？谇毁N片以生物黏附性高分子材料為主要輔料，采用濕法或干法制粒壓片而成。由于所用高分子材料遇水后能產(chǎn)生較大的黏性，導致較難制粒，在一定程度上影響了工藝的重復性。本研究中選擇直壓型輔料，通過粉末直接壓片法制備氨來諾口腔貼片，以簡化制備工藝、提高產(chǎn)品質(zhì)量。黏附性能和釋藥特性是評價口腔貼片的重要指標，目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的評價方法。本研究中采用改良的槳法測定口腔貼片的黏附時間和釋放度，通過體內(nèi)外相關(guān)性的評價，為建立適宜的黏附釋藥特性的體外評價方法提供了參考。現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 儀器與試藥

儀器：RCZ-8型藥物溶出儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；Series-Ⅲ型Model-201+紫外檢測器的高效液相色譜系統(tǒng)（美國蘭博公司）；Sartorius BS223S型千分之一電子分析天平（北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司）；DP-120型單沖壓片機（湖南省衡陽市藥械設(shè)備廠）；YPD-200C型片劑硬度儀（上海黃浦藥檢儀器有限公司）；DELTA320 pH劑（德國梅特勒-托利多有限公司）；NDJ-4旋轉(zhuǎn)粘度計（上海昌吉實驗儀器有限公司）；78X-2B片劑四用測定儀（上海黃浦藥檢儀器有限公司）。

1.3 處方篩選

按照表1中處方制備貼片，以黏度、崩解時間、pH及釋放度作為評價指標，優(yōu)化處方中卡波姆和甘露醇的用量。

表1 處方篩選的3組處方中各組分含量(mg／片）

1.4 處方篩選的體外評價指標

黏度：取本品20片，充分研細后，均勻分散于50 mL pH＝7.4的人工唾液（磷酸氫二鈉2.38 g，磷酸二氫鉀0.19 g，氯化鈉0.8 g溶于1 000 mL蒸餾水中）中，待其完全溶脹后超聲混勻，用NDJ-4型旋轉(zhuǎn)式粘度計的4號轉(zhuǎn)子，以12 r／min的轉(zhuǎn)速在25℃時測定黏度。

崩解時間：按照2010年版《中國藥典(二部）》附錄中崩解時限的方法進行檢查，介質(zhì)為1 000 mL蒸餾水，溫度為（37.5±0.5）℃，當ABT樣品放入蒸餾水中開始計時，記錄每片完全崩解所需時間，取平均值計算測試樣品的崩解時間，每批樣品測試6片。

pH：取本品5片，充分研細后使其均勻分散于10 mL水中，完全溶脹后超聲混勻，測定pH。

體外釋放度：按照2010年版《中國藥典(二部）》體外釋放度的小杯槳法進行試驗，取用0.9%氯化鈉注射液清洗過的新鮮雞蛋膜(1 cm×1 cm），通過雙面膠粘貼在攪拌槳上。取待測片劑用人工唾液潤濕后，按壓30 s使其黏附于雞蛋膜上，然后將上述片劑置裝有100 mL人工唾液的溶出杯中，控制水溫為（37.5±0.5）℃，轉(zhuǎn)速為50 r／min，于10，20，30，60，90，120，180，240 min時分別取樣6 mL，并立刻補充6 mL同溫介質(zhì)。取樣品續(xù)濾液，用高效液相色譜（HPLC）法測定氨來諾的峰面積，外標法計算樣品質(zhì)量濃度[4]，按下列公式計算待測樣品在不同時間的累積釋放量(Ft）。

式中，n為第 n個取樣點，Cn為第 n個取樣點的測定質(zhì)量濃度，t為取樣時間。

1.5 體內(nèi)黏附和釋藥特性評價

體內(nèi)黏附時間測定：以3名年齡在20～45歲健康志愿者作為受試對象，志愿受試者用干燥手指將貼片置于口腔頰部左右兩側(cè)，輕輕按壓30 s使其黏附在口腔頰側(cè)黏膜上，整個過程中受試者可以正常交談和飲水，但不能進食，記錄開始時間和貼片在口腔中脫落的時間。

體內(nèi)釋放度測定：以上述3名健康志愿者作為受試對象，給藥方法同2.4.1項下方法，分別在給藥后10，30，60，90 min時，將貼片用探針取出，測定貼片中藥物的殘留量，計算ABT在口腔的釋藥量。

2 結(jié)果

2.1 處方篩選

卡波姆與甘露醇用量比對黏度、崩解時間和pH的影響：結(jié)果見表2?？梢?，隨著卡波姆用量的增加，ABT溶脹后的黏度增大，崩解時間延長，pH降低。

卡波姆與甘露醇的用量比對體外釋放度的影響：由圖1可見，隨著卡波姆用量的增加，釋藥速率減慢。當卡波姆與甘露醇的用量比為1∶2.5和1∶1時，前者釋藥速率較快，60 min釋放完畢，后者釋放速率過慢，120 min時釋放度低于30%。

圖1 卡波姆與甘露醇的用量比對體外釋藥曲線的影響

表2 卡波姆與甘露醇的用量比對黏度、崩解時間和pH的影響(±s）

表2 卡波姆與甘露醇的用量比對黏度、崩解時間和pH的影響(±s）

卡波姆與甘露醇的用量比1∶2.5（處方1）1∶1.5（處方2）1∶1.0（處方3）黏度（mPa·s）150.2±4.8 227.3±6.2 252.5±5.1崩解時間（min）45.9±1.52 94.5±1.71 126.5±2.42 pH 5.02±0.15 4.96±0.12 4.86±0.26

優(yōu)化處方的確立：綜合考慮崩解時間和體外釋放度等因素，最終將處方中卡波姆與甘露醇的用量比確定為1∶1.5，以薄荷粉和阿斯巴甜作為矯味劑，通過評價口感，將兩組分的用量定為各占處方量的0.5%。ABT的優(yōu)化處方為每片含主藥氨來諾2 mg，卡波姆18 mg，甘露醇27 mg，硬脂酸鎂0.5 mg，薄荷粉0.5 mg，阿斯巴甜0.5 mg，采用粉末直接壓片。按上述處方和工藝制備3批ABT，脆碎度、含量均勻度、含量等指標均符合相關(guān)規(guī)定[4]，不同批次ABT片的崩解時間和釋藥曲線批間差異小，處方工藝具有良好的重復性。

2.2 體內(nèi)黏附時間和釋放度測定

結(jié)果見圖2。ABT在人體口腔黏膜平均黏附時間為（119±3）min，在人體口腔內(nèi)的累積釋藥時間為120 min。

圖2 氨來諾口腔貼片在體內(nèi)不同時間的累積釋放度

2.3 體內(nèi)外相關(guān)性評價

圖3 氨來諾口腔貼片的體內(nèi)外釋放度相關(guān)性

3 討論

卡波姆是聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇與丙烯酸交聯(lián)聚合物的共聚物，少量水分可使卡波姆的分子鏈伸展，與黏膜組織中糖蛋白相互纏繞、滲透，隨后又以氫鍵形成凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)從而產(chǎn)生黏附作用。課題組前期以卡波姆971和糊精作為主要輔料制備氨來諾口腔貼片[4]，雖然黏附性能和釋藥行為也能滿足要求，但以卡波姆971作為黏附材料，由于較難制粒，影響了工藝的重復性和產(chǎn)品質(zhì)量。

卡波姆71GNF是卡波姆971P的顆粒形式，可用于直接壓片[5]。本研究中以卡波姆71GNF作為生物黏附劑，以流動性和可壓性良好的甘露醇200SD作為填充劑，采用粉末直接壓片，簡化了工藝流程，提高了制劑質(zhì)量的穩(wěn)定性；以甘露醇替代原處方中的糊精，不僅增加了片劑的可壓性，還極大地改善了片劑的口感。

本研究中通過對比貼片的體外崩解時間和體內(nèi)黏附時間，發(fā)現(xiàn)兩者具有一定的相關(guān)性，建議在口腔貼片的處方篩選中可考慮用體外崩解時間的評價方法來預測體內(nèi)黏附時間。本研究結(jié)果顯示，采用新鮮雞蛋膜模擬口腔黏膜，采用小杯槳法測定氨來諾口腔貼片的體外釋放度，通過與體內(nèi)釋放度數(shù)據(jù)的相關(guān)性評價，證明該方法能較好地預測體內(nèi)的釋藥行為。

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Preparation，Adhesion and Drug Release Characteristics of Amlexanox Buccal Tablets

Bi Shitao1，2，Li Xuemei3，F(xiàn)u Xudong1
（1.Wuhan General Hospital of PLA，Wuhan，Hubei，China 430070； 2.Hubei University of Traditional Chinese Medicine，Wuhan，Hubei，China 430000； 3.Wuhan Tianyou Hospital，Wuhan，Hubei，China 430070）

ObjectiveTo optimize the preparation process of Amlexanox Buccal Tablets（ABT）and to evaluate its adhesion and release characteristics.MethodsABT was prepared by direct powder compression using carbomer 71GNF and mannitol 200SD as auxiliary material.Egg film was used to substitute oral mucosa.The modified paddle experiment was applied to determine drug release rate.The disintegration time was tested according to Chinese pharmacopoeia method.The in vivo tests were carried out by healthy volunteers to determine the adhesion and release characteristics.ResultsThe optimal ratio of carbomer 71GNF and mannitol 200SD was 1∶1.5.Drug release rate and the adhesion time in vivo had good correlation with in vitro.ConclusionDirect powder compression technology for the preparation of ABT is simple，reproducible and suitable for industrial production.The modified paddle experiment and disintegration test can be used to predict in vivo drug release rate and adhesive time.

direct powder compression；amlexanox；buccal tablets；adhesive ability；release rate

R944.4；R975+.6

A

1006-4931（2017）06-0009-03

2016-12-08）

10.3969／j.issn.1006-4931.2017.06.003

湖北省武漢市科技攻關(guān)計劃項目[201161038346]。

畢詩濤，男，碩士研究生，研究方向為藥物新劑型與生物藥劑學，(電子信箱）759993127＠qq.com。

△通訊作者：符旭東，女，主任藥師，碩士生導師，研究方向為藥物新劑型與新技術(shù)，（電話）027-50772872（電子信箱）fuxudong2013＠163.com。