基于2-(4-二羥基硼烷)苯基喹啉-4-羧酸的二硼酸化合物的合成

王 凱,張浩超,孫敬勇,姚慶強(qiáng),吳忠玉

(1.濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250200; 2.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，山東 濟(jì)南 250062; 3.國(guó)家衛(wèi)生部生物技術(shù)藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250062; 4.山東省罕少見(jiàn)病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250062)

基于2-(4-二羥基硼烷)苯基喹啉-4-羧酸的二硼酸化合物的合成

王 凱,張浩超,孫敬勇,姚慶強(qiáng)*,吳忠玉*

(1.濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250200; 2.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，山東 濟(jì)南 250062; 3.國(guó)家衛(wèi)生部生物技術(shù)藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250062; 4.山東省罕少見(jiàn)病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250062)

以4-溴苯乙酮、靛紅及常見(jiàn)試劑為起始原料，通過(guò)Pfitzinger reaction、羧基酯化、鈀催化、水解等反應(yīng)合成2-(4-二羥基硼烷)苯基喹啉-4-羧酸(PBAQA). 二胺化合物經(jīng)二碳酸二叔丁酯單保護(hù)、酰胺縮合、鹽酸脫保護(hù)基，再與另一端苯基硼酸化合物酰胺縮合，合成了3個(gè)含有PBAQA結(jié)構(gòu)的二硼酸新化合物，考察了溶劑選擇、反應(yīng)溫度、活化反應(yīng)時(shí)間以及反應(yīng)中羧基化合物與1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和1-羥基苯并三唑(HOBT)物質(zhì)的量之比對(duì)二硼酸類化合物收率的影響. 通過(guò)IR、1H NMR、13C NMR、HRMS對(duì)新化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征. 結(jié)果表明最佳反應(yīng)條件為以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作溶劑，反應(yīng)溫度20 ℃，活化反應(yīng)60 min，反應(yīng)中羧基化合物與DCC和HOBT的物質(zhì)的量之比在1∶20∶20的條件下，收率可達(dá)82%，純度90%. 該合成路線具有操作步驟簡(jiǎn)便，經(jīng)濟(jì)適用，副產(chǎn)物少易于純化等特點(diǎn)，對(duì)二硼酸化合物衍生化研究具有重要實(shí)用和經(jīng)濟(jì)價(jià)值.

硼酸類化合物;兒茶酚;熒光探針;合成

兒茶酚物質(zhì)在體內(nèi)分布廣泛且發(fā)揮多種生物活性，特別是兒茶酚胺類物質(zhì)(如多巴胺，左旋多巴，腎上腺素等)[1-4]對(duì)體內(nèi)心血管疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病產(chǎn)生重要影響[5-7]. 因此開(kāi)發(fā)選擇性識(shí)別兒茶酚胺類物質(zhì)的熒光探針具有重要實(shí)用和科學(xué)意義. 熒光傳感器具有非侵入性，不會(huì)破壞目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)，可用于活體組織內(nèi)化合物的檢測(cè)[8-9]. 熒光信號(hào)傳輸快，具有高靈敏度的特點(diǎn)，可用于化合物的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè). 2-(4-二羥基硼烷)苯基喹啉-4-羧酸(PBAQA)是一個(gè)針對(duì)兒茶酚胺類和糖類化合物具有選擇性的有機(jī)硼酸類熒光探針[10]. 該化合物與糖類化合物結(jié)合后熒光強(qiáng)度顯著增高，例如PBAQA與25 mmol/L果糖相互作用后，熒光強(qiáng)度提高25倍，但與兒茶酚胺類化合物結(jié)合后熒光響度顯著下降，例如PBAQA與1.0 mmol/L兒茶酚結(jié)合后，熒光強(qiáng)度下降60%，從而可作為對(duì)兒茶酚的選擇性熒光探針[11]. 目前基于PBAQA的二硼酸類化合物被開(kāi)發(fā)用于新藥開(kāi)發(fā)[12]以及用于開(kāi)發(fā)識(shí)別氟離子、過(guò)氧化氫、兒茶酚胺類[11]等物質(zhì)的熒光的探針.

通過(guò)對(duì)以PBAQA為母核化合物的衍生化研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)二硼酸化合物1(如圖1)與1 mmol/L濃度的多巴胺結(jié)合后熒光強(qiáng)度下降約30%，且熒光強(qiáng)度下降呈現(xiàn)多巴胺依賴性[13]. 初步熒光結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該化合物對(duì)多巴胺的結(jié)合常數(shù)明顯高于PBAQA化合物與兒茶酚和L-DOPA的結(jié)合常數(shù). 含有三氮唑的二硼酸化合物2 (如圖1)對(duì)寡糖具有較好的選擇性[14]. 用10 μmol/L化合物2的磷酸鹽緩沖液進(jìn)行結(jié)合活性測(cè)試表明，0.025 μmol/L濃度的唾液酸化Lewis A 可引起熒光強(qiáng)度增加31%；0.025 μmol/L濃度的唾液酸化Lewis B 可引起熒光強(qiáng)度增加19%. 實(shí)驗(yàn)說(shuō)明基于PBAQA構(gòu)建單元(Building Block)的二硼酸化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞表面特異性寡糖唾液酸化Lewis A和唾液酸化Lewis X表現(xiàn)出明顯選擇性，可用于腫瘤診斷試劑的開(kāi)發(fā).

圖1 二硼酸化合物1和二硼酸化合物2的分子結(jié)構(gòu)式Fig.1 Structure formula of bisboronic acid 1 and bisboronic acid 2

基于2-(4-二羥基硼烷)苯基喹啉-4-羧酸的二硼酸化合物合成一般有兩種路線，方法一：先利用溴代物進(jìn)行衍生化，最后通過(guò)鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備. 但鈀催化反應(yīng)需要長(zhǎng)時(shí)間高溫操作，容易導(dǎo)致硼酸基團(tuán)降解. 最后二溴代物轉(zhuǎn)變?yōu)槎鹚?，該步反?yīng)硼酸化不完全，易產(chǎn)生單硼酸副產(chǎn)物，且由于該類化合物屬于水溶性熒光探針，極性較大，分離純化損失較多. 方法二：先制備單硼酸中間體，再利用酰胺縮合反應(yīng)制備二硼酸化合物，酰胺縮合反應(yīng)是采用SOCl2活化羧基，形成活性高的酰氯，在低溫下逐滴加入氨基化合物的溶液. 該方法操作復(fù)雜，副產(chǎn)物多，分離和提純難度大. 本文通過(guò)改進(jìn)方法二，設(shè)計(jì)出一條簡(jiǎn)單高效的合成路線，即首先利用二碳酸二叔丁酯單保護(hù)二胺化合物，然后與使用SOCl2活化的羧基酰胺縮合，通過(guò)鹽酸脫去BOC基團(tuán)，形成鹽酸鹽沉淀析出，收率95%，純度98%，將生成的鹽酸鹽中間體可直接參與第二步酰胺縮合反應(yīng). 第二步酰胺縮合反應(yīng)使用碳二亞胺類縮合劑法，將羧基苯硼酸化合物溶于DMF中，利用DCC和HOBT活化羧基，然后與上一步的PBAQA衍生物酰胺縮合，收率82%，純度90%. 相比酰氯法，該步避免了SOCl2的使用，減少刺鼻氣體和廢液的產(chǎn)生，綠色環(huán)保而且操作簡(jiǎn)便高效. 采用控制變量的方法研究了溶劑選擇、反應(yīng)溫度、DCC和HOBT活化時(shí)間、羧基化合物與DCC和HOBT反應(yīng)的物質(zhì)的量之比對(duì)目標(biāo)化合物收率的影響. 合成路線如圖2.

圖2 化合物14a，14b，14c的合成Fig.2 Synthesis of compounds 14a, 14b and 14c

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

DF101S 型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器、低溫恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)浴(鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司)； Waters2695 型高效液相色譜儀(美國(guó)Waters 公司)；U-3000 紫外-可見(jiàn)光分光光度計(jì)(日本日立(Hitachi))；Nexus 670型傅立葉紅外光譜儀(美國(guó)尼高力儀器公司(Thermo-Nicolet))；德國(guó)Bruker AM-600德國(guó)核磁共振儀；4-溴苯乙酮、靛紅、Pd-catalyst、Bis(pinacolato)diboron、KOAc、二碳酸二叔丁酯、丙二胺、丁二胺、4-羧基苯硼酸、2-氯-4-羧基苯硼酸等購(gòu)于阿拉丁公司，其他所有試劑均為分析純以上.

1.2 方法

1.2.1 2-(4-溴苯基)喹啉-4-羧酸的合成(5)[15]

向反應(yīng)瓶加入12 g (0.06 mol) 4-溴苯乙酮、7.5 g (0.05 mol)靛紅、30 mL 33% 的KOH溶液、70 mL乙醇，室溫?cái)嚢? h，HPLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束減壓除去溶劑，用鹽酸調(diào)節(jié)pH=3，析出棕紅色沉淀. 水洗，乙酸乙酯洗，甲醇-冰醋酸重結(jié)晶，得淺棕色化合物5，收率70%. 熔點(diǎn)240～241 ℃ (lit. 239～240 ℃). ESI-MS:m/z329.7[M+1]+.

1.2.2 2-(4-溴苯基)喹啉-4-甲酸甲酯的合成(6)

向圓底燒瓶中加入12.0 g (32.40 mmol)化合物5、40 mL SOCl2、一滴DMF，攪拌回流4 h，HPLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程. 反應(yīng)結(jié)束減壓除去溶劑，得黃色粉末狀固體. 將黃色粉末狀固體溶于二氯甲烷中，冰浴下滴入含有5 mL三乙胺的甲醇中. 滴畢，HPLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程. 反應(yīng)結(jié)束減壓除去溶劑，深黃色固體粉末經(jīng)重結(jié)晶，得淺黃色固體6，收率64%. ESI-MS:m/z342, 344[M+1]+.

1.2.3 2-(4-二羥基硼烷)苯基喹啉-4-甲酸甲酯的合成(7)

向反應(yīng)瓶中加入6.0 g (17.54 mmol)化合物6、0.60 g (0.11 mol)醋酸鉀、3.16 g (52.62 mmol) Bis(pinacolato) diboron、0.34 g (1.75 mmol) Pd(dppf)Cl2、50 mL DMSO，加氮?dú)獗Ｗo(hù)，80 ℃下攪拌12 h，HPLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程. 反應(yīng)結(jié)束后將溶液倒入100 mL冰水，用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗. 減壓除去溶劑后溶于THF/H2O(4∶1, 50 mL)，加1.31 g (0.11 mol)高碘酸鈉，室溫?cái)嚢枞芙夂蠹尤?0 mL稀鹽酸(2 mol/L)，繼續(xù)室溫?cái)嚢柽^(guò)夜. 反應(yīng)結(jié)束，過(guò)濾，乙酸乙酯洗滌，濾液混合后加50 mL冰水，用乙酸乙酯萃取. 有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水水洗，干燥得棕黃色固體7.

1.2.4 2-(4-二羥基硼烷)苯基喹啉-4-羧酸的合成(8)

將上一步所得的化合物7溶于100 mL無(wú)水甲醇，冰浴下加入40 mL氫氧化鈉(2 mol/L)溶液中，攪拌至全部水解，將溶液減壓濃縮后用鹽酸(2 mol/L)調(diào)節(jié)pH至弱酸性，析出棕黃色沉淀8，經(jīng)甲醇重結(jié)晶得土黃色固體粉末8，兩步合并收率32%. ESI-MS:m/z294 [M+1]+.1H NMR (600 MHz, DMSO)δ8.67 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.52 (d,J= 12.7 Hz, 1H), 8.29 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 8.23 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 7.89 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 7.74 (t,J= 7.6 Hz, 1H).

1.2.5 N-Boc-丙二胺的合成(11)

向圓底燒瓶中加入3.71 g (0.05 mol)丙二胺、100 mL甲醇、10 mL三乙胺. 將3.63 g (0.017 mol)二碳酸二叔丁酯9溶于20 mL甲醇中，在劇烈攪拌下逐滴加入反應(yīng)液中(半小時(shí)內(nèi)滴加完畢)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜. HPLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完畢減壓除去溶劑，溶于100 mL二氯甲烷中，用10%碳酸鈉溶液萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得黃色油狀物(渾濁狀). 粗品經(jīng)硅膠柱層析純化，得淺黃色油狀物11，收率28%.

1.2.6 化合物12的合成

向圓底燒瓶中加入1 g (3.41 mmol)化合物8、30 mL SOCl2、一滴DMF，加熱回流4 h. HPLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完畢，減壓除去溶劑得黃色粉末狀固體，溶于二氯甲烷. 在冰浴環(huán)境下滴入溶有1.2 g (4.09 mmol)N-Boc-丙二胺、1.23 g (12.28 mmol)三乙胺的二氯甲烷反應(yīng)液中，常溫?cái)嚢?2 h，減壓除去溶劑，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水水洗，合并有機(jī)相，加3 mL鹽酸溶液，常溫?cái)嚢? h，HPLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束過(guò)濾，乙酸乙酯洗滌，得黃色固體化合物12，收率95%，純度98%.

1.2.7 化合物14a的合成

向250 mL圓底燒瓶中加入羧基苯硼酸13、DCC、HOBT、TEA和100 mL DMF, 20 ℃溫度下活化1 h，加入化合物12攪拌8 h，HPLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完畢，70 ℃真空旋蒸除去溶劑，加入飽和氯化鈉水溶液(200 mL)，用乙酸乙酯萃取，重復(fù)4次，合并有機(jī)相，減壓除去溶劑，經(jīng)硅膠柱層析純化，得到目標(biāo)化合物14a，收率76%. MS (m/z): 498.2 [M+1]+.1H NMR (600 MHz, MeOD)δ8.18 (dd,J= 25.3, 8.4 Hz, 4H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (d,J= 6.4 Hz, 1H), 7.83～7.78 (m, 5H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 3.60 (t,J= 6.5 Hz, 2H), 3.56 (t,J= 6.6 Hz, 2H), 2.01 (t,J= 6.6 Hz, 2H). HRMS: C26H26O6N3B2,m/z:calculated 489.200 4, found 489.200 2.

化合物14b，收率74%. MS (m/z):532.1 [M+1]+.1H NMR (600 MHz, MeOD)δ8.20 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 8.15 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (d,J= 6.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 7.75 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.63 (dd,J= 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 3.59 (t,J= 6.7 Hz, 2H), 3.55 (t,J= 6.7 Hz, 2H), 2.01 (t,J= 6.7 Hz, 2H).

化合物14c，收率77%. MS (m/z): 546.1 [M+1]+.1H NMR (600 MHz, MeOD)δ8.15 (dt,J= 11.2, 6.2 Hz, 4H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (t,J= 14.8 Hz, 1H), 7.85～7.77 (m, 4H), 7.73 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 7.60 (t,J= 8.1, 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.79 (s, 4H).

2 結(jié)果與討論

2.1 二硼酸目標(biāo)化合物(14)的合成

2.1.1 溶劑的選擇

本文考察了在羧基苯硼酸與DCC、HOBT物質(zhì)的量之比為1∶20∶20，反應(yīng)溫度20 ℃，反應(yīng)時(shí)間8 h的條件下，二氯甲烷、四氫呋喃和N,N-二甲基甲酰胺作溶劑對(duì)收率的影響，如表1所示. 結(jié)果表明，選擇強(qiáng)溶解性和大極性的DMF做溶劑，收率可達(dá)82%. 化合物12在二氯甲烷、四氫呋喃等較低極性溶劑溶解性較差，導(dǎo)致收率較低.

表1 溶劑對(duì)收率的影響

2.1.2 溫度的選擇

在羧基苯硼酸與DCC、HOBT物質(zhì)的量之比為1∶20∶20，反應(yīng)溫度20 ℃，反應(yīng)時(shí)間6 h 后，考察了溫度對(duì)收率的影響，如表2所示. 實(shí)驗(yàn)說(shuō)明溫度過(guò)低不利于反應(yīng)的進(jìn)行，隨著溫度反應(yīng)升高，反應(yīng)收率增加，同時(shí)，溫度升高副產(chǎn)物增加，純度降低，因此最佳的反應(yīng)溫度為20 ℃.

表2 溫度對(duì)收率的影響

2.1.3 活化時(shí)間的選擇

以DMF作為溶劑，反應(yīng)中-COOH∶DCC∶HOBT的物質(zhì)的量的之比為1∶20∶20，反應(yīng)溫度20 ℃的條件下，活化時(shí)間增加，收率增大，如表3所示. DCC為碳二亞胺類的縮合劑，使用該縮合劑一般需要加入?；呋瘎〩OBT，主要是因?yàn)榉磻?yīng)的第一階段所生成的中間體不穩(wěn)定，若不用?；呋瘎┺D(zhuǎn)化為相應(yīng)的活性酯，其自身易形成脲. 其次，羧基直接連在苯環(huán)上，由于空間位阻等原因使這類縮合劑的活性變?nèi)?，在弱酸性條件下活性較好，反應(yīng)一段時(shí)間后加入化合物12以及一定量的三乙胺，活化反應(yīng) 60 min以上收率保持不變，因此最佳活化反應(yīng)時(shí)間為60 min.

表3 活化反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

2.1.4 羧基化合物與DCC和HOBT物質(zhì)的量的之比的選擇

以DMF作為反應(yīng)溶劑，加入DCC、HOBT活化60 min，加入化合物12攪拌反應(yīng)8 h，考察羧基化合物與DCC和HOBT不同摩爾比對(duì)產(chǎn)物收率的影響，如表4所示. 結(jié)果表明羧基化合物與DCC和HOBT反應(yīng)中物質(zhì)的量之比為1∶20∶20下，收率可達(dá)82%，純度90%. 一般酰胺縮合反應(yīng)中DCC和HOBT的投料在1到2當(dāng)量之間，但試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率極低，可能是羧基連在苯環(huán)上，由于空間位阻等原因使活化劑活性變?nèi)酰ㄟ^(guò)增大DCC和HOBT的比例，使反應(yīng)向形成活性酯方向移動(dòng)，從而參與到與氨基化合物的羧基反應(yīng)中. 實(shí)驗(yàn)表明，羧基化合物與DCC和HOBT物質(zhì)的量的投料之比為1∶20∶20時(shí)，收率最高.

表4 羧基化合物與DCC和HOBT物質(zhì)的量之比對(duì)產(chǎn)率的影響

an(-COOH)∶n(DCC)∶n(HOBT).

3 結(jié)論

1)本文以實(shí)驗(yàn)室廉價(jià)易得的原料和試劑，開(kāi)發(fā)出一條二硼酸化合物制備新方法. 二胺類化合物廉價(jià)易得，選擇不同長(zhǎng)度的二胺類化后作為L(zhǎng)inker，簡(jiǎn)單高效的修飾兩個(gè)硼酸之間的剛性結(jié)構(gòu)與距離. 第一步酰胺縮合利用了酰氯活性高的特點(diǎn)，通過(guò)鹽酸法脫BOC基團(tuán)形成鹽酸鹽沉淀，該方法操作簡(jiǎn)單收率高，收率95%，純度98%，純度滿足下一步反應(yīng)的要求. 因酰氯活性高，副產(chǎn)物多，難于分離純化，故第二步酰胺反應(yīng)選擇使用DCC和HOBT作為縮合劑，避免了酰氯法復(fù)雜的操作以及刺鼻氣體和廢液的產(chǎn)生，為一條綠色環(huán)保的方法. 最佳反應(yīng)條件為以DMF作溶劑，反應(yīng)溫度20 ℃，活化反應(yīng)60 min，羧基化合物與DCC和HOBT反應(yīng)的物質(zhì)的量之比為1∶20∶20的條件下，收率可達(dá)82%，純度90%.

(2)通過(guò)IR、1H NMR、13C NMR、 HRMS對(duì)新化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征. 化合物14a、14b、14c、及中間體12均為新化合物. 鑒于苯基硼酸類化合物結(jié)構(gòu)中引入吸電子基團(tuán)，可降低硼酸化合物pKa，改善與糖及兒茶酚胺類物質(zhì)的結(jié)合常數(shù)[9]，故選擇在二硼酸結(jié)構(gòu)中引入吸電子基團(tuán)(如14b、14c引入吸電性氯原子)，對(duì)尋找針對(duì)兒茶酚胺的新型水溶性熒光探針具有重要意義. 該合成路線具有操作步驟簡(jiǎn)便，經(jīng)濟(jì)適用，副產(chǎn)物少且易于提取分離等特點(diǎn)，非常適合實(shí)驗(yàn)室二硼酸衍生化和以及用于開(kāi)展藥物開(kāi)發(fā)與熒光探針發(fā)向的課題研究.

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[責(zé)任編輯：劉紅玲]

Synthesis of bisboronic acid derivatives base on 2-(4-boronophenyl)quinoline-4-carboxylic acid

WANG Kai, ZHANG Haochao, SUN Jingyong, YAO Qingqiang*, WU Zhongyu*

(1.SchoolofMedicineandLifeSciences,UniversityofJinan-ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250200,Shandong,China; 2.InstituteofMateriaMedica,ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250062,Shandong,China; 3.KeyLaboratoryforBiotech-DrugsMinistryofHealth,Jinan250062,Shandong,China; 4.KeyLaboratoryforRare&UncommonDiseasesofShandongProvince,Jinan250062,Shandong,China)

2-(4-boronophenyl)quinoline-4-carboxylic acid (PBAQA) was synthesized by the Pfitzinger reaction, carboxyl esterification, Pd-catalyzed reaction and hydrolysis reaction, using 1-(4-bromophenyl)ethanone and isatin as the major starting materials. Three PBAQA bisboronic acid compounds were synthesized through monoprotection of the diamine compounds by tert-butyl ester carbonate, amide condensation reaction, deprotection by hydrochloric acid and amide condensation with another phenyl boronic acid. The effect of solvent, reaction temperature, mole ratio of carboxyl compound, N, N’-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and NHydroxybenzotrizole (HOBT), the activation time on the yield of bisboronic acid compounds were investigated. All novel compounds were characterized by IR, NMR, HRMS, etc. The optimized experimental conditions were as follows: 20 ℃ of reaction temperature 60 minubes of reaction time and 1/20 of mole ratio of carboxyl compound, DCC and HOBT in the solvent of N, N’-dimethyl formamide (DMF). Under the optimized conditions, the yield of bisboronic acid compounds was up to 82% and the purity was 90%. This synthetic route has many advantages, such as low cost, less by-products, easy purification and high yields.

boronic acid compounds; catechol; fluorescent sensor; synthesis

2016-12-22.

山東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(ZR2014YL035)，2014年度留學(xué)人員科技活動(dòng)項(xiàng)目擇優(yōu)資助項(xiàng)目，濟(jì)南大學(xué)教研項(xiàng)目(J1447)，山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥衛(wèi)生科技創(chuàng)新工程.

王 凱(1989-),男,碩士生,研究方向?yàn)樗幬锘瘜W(xué).*

, E-mail：yao_imm@163.com.

O627

A

1008-1011(2017)02-0185-06