兒童抗NMDAR腦炎六例臨床分析

田茂強(qiáng)，吳妍樺，李 營(yíng)，李 娟，李同歡，幸黔魯，楊冰竹，束曉梅

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 小兒內(nèi)一科，貴州 遵義 563099)

臨床經(jīng)驗(yàn)交流

兒童抗NMDAR腦炎六例臨床分析

田茂強(qiáng)，吳妍樺，李 營(yíng)，李 娟，李同歡，幸黔魯，楊冰竹，束曉梅

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 小兒內(nèi)一科，貴州 遵義 563099)

目的 對(duì)我院收治的抗NMDAR腦炎臨床特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，探討抗NMDAR腦炎的臨床特點(diǎn)及治療選擇。方法 回顧性分析患兒的一般資料，起病特點(diǎn)，發(fā)病年齡，治療藥物選擇及開(kāi)始治療時(shí)間，并發(fā)癥等；輔助檢查結(jié)果：自身抗檢測(cè)，腫瘤相關(guān)檢測(cè)，藥物副作用監(jiān)測(cè)，腦脊液檢查結(jié)果，腦電圖及頭顱MRI；病情轉(zhuǎn)歸及隨訪。結(jié)果 ①符合納入標(biāo)準(zhǔn)者6例，男1例，女5例，起病年齡平均(8.8±1.33)歲；均急性或亞急性起病，67%(4/6)患者驚厥起病，83%(5/6)患者伴運(yùn)動(dòng)障礙，100%(6/6)患者伴睡眠障礙。②100%(6/6)患者血及腦脊液NMDAR抗體均陽(yáng)性，16%(1/6)患者腫瘤篩查發(fā)現(xiàn)CA-199輕度升高，余患者腫瘤標(biāo)志物及胸腹部檢查無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，100%(6/6)患者頭顱MRI均正常。100%(6/6)患者EEG異常，其中4例進(jìn)行隨訪，2例患者EEG正常，2例輕度異常。③100%(6/6)患者均給予一線免疫治療，一線免疫治療開(kāi)始至起病病程平均10d，50%(3/6)患者在一線免疫治療平均13d無(wú)效后接受二線免疫治療，67%(4/6)患者預(yù)后良好，33%(2/6)患者死亡。結(jié)論 早期給予免疫治療，抗NMDAR腦炎患者多預(yù)后良好，對(duì)于臨床表現(xiàn)為精神行為異常，驚厥，運(yùn)動(dòng)障礙，睡眠障礙等，腦電圖出現(xiàn)彌漫性慢波，排除其他疾病的患者，均應(yīng)該考慮抗NMDAR腦炎可能，應(yīng)早期予經(jīng)驗(yàn)性免疫治療，可改善患者預(yù)后。

兒童；抗NMDAR腦炎；臨床；免疫治療

抗N-甲基D-天冬氨酸受體(Anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是最常見(jiàn)的自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis)之一， 2007年被首次報(bào)道，至今全世界報(bào)道病例中近50%為兒童患者[1-2]。該病臨床診治過(guò)程復(fù)雜，若早期合理治療多預(yù)后良好，延誤診治則可能遺留嚴(yán)重神經(jīng)精神后遺癥?？筃MDAR腦炎主要為免疫治療，約50%的患者對(duì)一線免疫治療反應(yīng)差而需使用二線免疫抑制劑，但目前對(duì)于二線免疫治療的時(shí)機(jī)存在爭(zhēng)議[3-4]。本研究對(duì)我院診治的6例抗NMDAR腦炎患者進(jìn)行分析，探討抗NMDAR腦炎的臨床特點(diǎn)及治療選擇。

1 對(duì)象及方法

1.1 研究對(duì)象 符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：0～18歲患者，符合血清或腦脊液抗NMDAR(Glu NR1或NR2亞基)陽(yáng)性，并伴下列3項(xiàng)中至少1項(xiàng)陽(yáng)性：⑴快速起病(病程<3月)，臨床表現(xiàn)具備其中6項(xiàng)主要癥狀中的至少4項(xiàng)：①異常行為(精神癥狀)或認(rèn)知功能障礙；②語(yǔ)言功能障礙(連續(xù)的無(wú)法被打斷的強(qiáng)制言語(yǔ)、言語(yǔ)減少、緘默)；③癲癇發(fā)作；④運(yùn)動(dòng)障礙、異動(dòng)癥或肌強(qiáng)直/異常姿勢(shì)；⑤意識(shí)水平下降；⑥自主神經(jīng)功能障礙或中樞性通氣不足。⑵至少有其中1項(xiàng)輔助檢查的異常發(fā)現(xiàn)：①異常腦電圖[局灶性或彌漫性慢波或節(jié)律失常、癇樣放電或異常δ刷(extremeδbrush)]；②腦脊液細(xì)胞數(shù)增多或出現(xiàn)寡克隆帶。⑶排除其他可能的病因。

1.2 資料收集 一般資料包括性別，出生史，生長(zhǎng)發(fā)育里程碑，家族史；起病情況：發(fā)病年齡，起病癥狀，記憶、睡眠、精神行為，驚厥發(fā)作及運(yùn)動(dòng)障礙情況，其他系統(tǒng)并發(fā)癥。

1.3 血液檢查 血常規(guī)、生化、血糖、乳酸、同型半胱氨酸。

1.4 抗體檢測(cè) 取血及腦脊液同時(shí)送檢，檢測(cè)由北京海斯特臨床檢驗(yàn)所完成，所檢抗體包括：抗谷氨酸受體(NMDA)抗體、抗谷氨酸受體(AMPA1)抗體、抗谷氨酸受體(AMPA2)抗體、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LG1)抗體、抗接觸蛋白關(guān)聯(lián)蛋白2(CASPR2)抗體及抗GABA受體抗體。

1.5 神經(jīng)影像及腦電圖 全部病例均行腦電圖及頭顱MRI檢查。

1.6 腫瘤相關(guān)檢測(cè) 胸腹部CT+增強(qiáng)。腫瘤相關(guān)標(biāo)記物檢測(cè)，包括：甲胎蛋白，癌胚抗原，糖類(lèi)抗原199，糖類(lèi)抗原153，糖類(lèi)抗原125，鐵蛋白，絨毛膜促性腺激素(限女性)，總前列腺特異抗原(限男性)，游離前列腺特異抗原(限男性)，用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)，儀器由美國(guó)貝克曼公司提供(1800型儀器)。

1.7 治療及效果 記錄開(kāi)始免疫治療(包括一、二線藥物)至起病時(shí)間，一、二線藥物治療起效時(shí)間，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、生化及尿便常規(guī)等藥物副作用。

1.8 隨訪 隨訪方式為預(yù)約門(mén)診復(fù)診及電話隨訪，內(nèi)容包括后續(xù)治療情況，認(rèn)知評(píng)估、運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估，癲癇發(fā)作情況等。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 符合納入者6例，其中女孩5例，男孩1例；圍生期及發(fā)育里程碑均無(wú)異常；發(fā)病年齡7～10歲(平均8.8±1.33歲)。

2.1.1 起病癥狀 起病無(wú)明確誘因，4例反復(fù)驚厥起病，6例起病后均伴精神和/或行為異常，1例為運(yùn)動(dòng)障礙起病，表現(xiàn)為左側(cè)肢體節(jié)律性抽動(dòng)。臨床癥狀(見(jiàn)圖1及表1)。

A：患者起病后10d內(nèi)癥狀，6例患者均出現(xiàn)行為異常，5例患者出現(xiàn)睡眠障礙及運(yùn)動(dòng)障礙，4例患者伴驚厥發(fā)作；B：患者起病20d后癥狀，6例患者均出現(xiàn)睡眠障礙、運(yùn)動(dòng)障礙及記憶力缺陷，5例患者伴驚厥發(fā)作。僅1例患者出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂及中樞性低通氣。圖1 6例抗NMDAR患者不同時(shí)期臨床癥狀

表1 6例NMDAR患者臨床資料

病例123456性別女女女女女男發(fā)病年齡7歲10歲10歲8歲10歲8歲首發(fā)癥狀精神行為異常,驚厥持續(xù)狀態(tài)抽搐,運(yùn)動(dòng)障礙精神行為異常左側(cè)肢體抖動(dòng),睡眠障礙抽搐,意識(shí)障礙反復(fù)驚厥開(kāi)始免疫治療病程(d)1210810138起病至確診時(shí)間(d)201815162212癥狀口咽部自動(dòng)癥有有有有有有抽搐有有無(wú)有有有精神行為異常有有有有有有學(xué)習(xí)障礙有有有有有有語(yǔ)言障礙有有有有有無(wú)睡眠障礙有有有有有有記憶障礙有有有有有有EEG早期廣泛性慢波清醒期多量慢波發(fā)放,極度睡眠紡錘波左側(cè)著多量慢波發(fā)放,右側(cè)額極廣泛性慢波發(fā)放彌漫性慢波持續(xù)發(fā)放持續(xù)混合性慢波,左側(cè)中央?yún)^(qū)癲癇波發(fā)放恢復(fù)期/病程(月)正常兒童EEG/9正常兒童EEG/5后頭部稍多慢δ波/1//右側(cè)前頭部少量δ波/2CSF檢測(cè)CSF壓力(mmH2O)130110150180220160CSF常規(guī)正常白細(xì)胞60×106/L,單核為主正常正常正常正常CSF生化正常正常正常正常正常正常CSFNMDAR抗體滴度1∶3.21∶321∶3.21∶321∶321∶10血清NMDAR抗體滴度1∶101∶1001∶101∶321∶3201∶10腫瘤相關(guān)胸腹部CT陰性陰性陰性陰性陰性陰性胸部及盆腔B超陰性卵巢囊腫陰性陰性陰性陰性腫瘤相關(guān)抗體陰性CA-199陽(yáng)性(輕度升高)陰性陰性陰性陰性頭顱MRI陰性陰性陰性陰性陰性陰性并發(fā)癥無(wú)無(wú)無(wú)低通氣,溶血,MOF電解質(zhì)紊亂,橫紋肌溶解無(wú)治療甲強(qiáng)龍(療程)133213丙球(劑量/時(shí)間)2g,3d2g,5d2g,5d2g,5d2g,5d2g,5d環(huán)磷酰胺(CTX)未用一線治療2周后使用一線治療2周后使用未用未用一線藥使用12d使用機(jī)械通氣無(wú)無(wú)無(wú)有無(wú)無(wú)住院時(shí)間(d)202225171029治療結(jié)果恢復(fù)正?；謴?fù)正?；謴?fù)正常死亡自動(dòng)放棄治療后死亡恢復(fù)正常隨訪時(shí)病程1年6月6月10月//3月

2.1.2 睡眠障礙、認(rèn)知情況 所有患者均不同程度睡眠障礙，5例患者一般助眠及鎮(zhèn)靜劑均難以入睡，可達(dá)近10 d無(wú)法入睡，1例患者使用鎮(zhèn)靜劑效果較好，所有患者均出現(xiàn)記憶力及計(jì)算力倒退。

2.1.3 運(yùn)動(dòng)障礙 4例患者局部運(yùn)動(dòng)障礙為主，表現(xiàn)為單側(cè)肢體的不自主動(dòng)作、僅口咽自動(dòng)，扮鬼臉、伸舌，反復(fù)手指瘙抓某處等，2例患者全面對(duì)稱(chēng)性肢張力增高，肢體強(qiáng)直，扭轉(zhuǎn)，手足徐動(dòng)。

2.1.4 體溫 6例患者均在病程不同階段出現(xiàn)不同程度發(fā)熱，5例患者不規(guī)則低熱(體溫<38.2 ℃)，1例患者出現(xiàn)肺部感染，持續(xù)高熱。

2.1.5 并發(fā)癥 6例患者中2例患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，1例在治療第15天出現(xiàn)血尿，血紅蛋白下降，多臟器功能衰竭及中樞性低通氣而死亡；另1例患者治療第10天出現(xiàn)橫紋肌溶解癥，低鉀血癥，自動(dòng)放棄治療，出院后死亡。

2.2 抗體檢測(cè) 6例患者血清和腦脊液自身抗體檢測(cè)均NMDAR陽(yáng)性，其他抗體陰性，抗NMDAR抗體滴度見(jiàn)表1。

2.3 腫瘤篩查 1例患者腫瘤篩查發(fā)現(xiàn)CA-199輕度升高，余患者腫瘤標(biāo)志物及胸腹部檢查無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。

2.4 腦電圖(EEG)及神經(jīng)影像 6例患者均在急性期及緩解作V-EEG，均表現(xiàn)為急性期為彌漫/局灶性δ慢波，2例患者全導(dǎo)δ慢波，4例為半球?yàn)橹鞯摩穆?，未?jiàn)異常δ刷及全面性節(jié)律性δ活動(dòng)；恢復(fù)期EEG：4例患者恢復(fù)期復(fù)查EEG，2例患者EEG恢復(fù)正常，2例輕度異常。神經(jīng)影像學(xué)：6例患者頭顱MRI均無(wú)異常。

2.5 主要治療 患者入院后予對(duì)癥支持治療，先后予一線及二線免疫治療，一線免疫治療開(kāi)始至起病病程平均10 d，3例患者在一線免疫治療平均13 d無(wú)效后接受二線免疫治療。

2.5.1 一線藥物 6例患者均入院后予丙種球蛋白(2 g/(kg·d)，分5 d)及甲基強(qiáng)的松龍(20 mg/(kg·d)，總量不超過(guò)1 g)×3 d，后口服強(qiáng)的松(1～1.5 mg/(kg·d)，總量不超過(guò)45 mg，頓服)×4 d，7 d為1療程，1例患者沖擊治療1療程后改口服強(qiáng)的松，5例患者均沖擊3療程后改口服強(qiáng)的松，足量激素治療最短3月后開(kāi)始減量。

2.5.2 二線藥物 3例患者接受二線藥物，與家屬溝通后因經(jīng)濟(jì)原因均選用環(huán)磷酰胺(CTX)，劑量為750 mg/m2/月，3例患者均使用2次，使用CTX同時(shí)予水化堿化，監(jiān)測(cè)尿常規(guī)腎功能無(wú)異常。二線藥物使用時(shí)距一線藥物使用時(shí)間分別為14、14及12 d。

2.6 病情轉(zhuǎn)歸及隨訪 2例患者死亡，對(duì)4例患者進(jìn)行了隨訪，末次隨訪病程為3月至1年6月，4例患者均恢復(fù)良好，均無(wú)驚厥發(fā)作，記憶力及行為正常，可正常上學(xué)，末次隨訪時(shí)2例患者已停用所有藥物，另2例激素減量中，4例患者均未使用抗癲癇藥。

3 討論

抗N-甲基D-天冬氨酸受體(Anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是一種嚴(yán)重、但可治療的自身免疫性腦炎，因NMDAR主要表達(dá)在顳葉、海馬及皮層等神經(jīng)元的細(xì)胞膜上，屬于胞膜受體，主要參與學(xué)習(xí)與記憶形成等，所以抗NMDAR腦炎患者常常表現(xiàn)為驚厥、記憶力下降、運(yùn)動(dòng)障礙及精神行為異常等，少數(shù)患者出現(xiàn)低血壓、中樞性低通氣等自主神經(jīng)功紊亂表現(xiàn)[6-8]。

最早報(bào)道抗NMDAR腦炎是女性副腫瘤相關(guān)的的自身免疫性腦炎，現(xiàn)數(shù)據(jù)顯示成人患者58%與腫瘤相關(guān)，雖然兒童患者多不伴腫瘤，但隨著年齡的增長(zhǎng)兒童抗NMDAR腦炎與腫瘤相關(guān)性漸增強(qiáng)(<14歲9%，<18歲31%)[9-10]。本研究患者中，最長(zhǎng)隨訪1年6月，未發(fā)現(xiàn)腫瘤，仍需長(zhǎng)期隨訪除外腫瘤可能。

NMDAR抗體是一種胞膜抗體，早期合理治療快速消除抗體，解救被抗體結(jié)合的NMDAR恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞功能，多數(shù)患者預(yù)后良好。治療上除有腫瘤患者需切除腫瘤外，所有抗NMDAR腦炎患者均需使用免疫抑制劑治療[8]。一線免疫治療推薦甲基強(qiáng)的松龍、丙種球蛋白及血漿置換。近期有文獻(xiàn)回顧性分析80例兒童抗NMDAR腦炎，發(fā)現(xiàn)完全恢復(fù)患者開(kāi)始免疫治療至發(fā)病平均時(shí)間為15 d，而未完全康復(fù)者開(kāi)始治療平均時(shí)間為21 d，提示開(kāi)始治療時(shí)間越早，預(yù)后越好，因此提倡如果臨床高度懷疑此病，在抗體結(jié)果未出之前可先予經(jīng)驗(yàn)性免疫治療[11]。但即便早期使用一線免疫治療，仍有約50%患者對(duì)一線免疫治療無(wú)效[3，12]，對(duì)于一線免疫治療無(wú)效后何時(shí)加用二線免疫治療目前尚存在爭(zhēng)議，文獻(xiàn)報(bào)道10～28d不等[4，8，13]。本研究6例患者中1例一線免疫治療效果好，3例(50%)患者在使用一線免疫治療無(wú)反應(yīng)時(shí)使用了二線免疫治療(CTX)，一線免疫治療開(kāi)始至起病病程為8～12 d(平均10 d)，二線免疫治療距一線藥物使用時(shí)間平均為13 d，存活4例患者預(yù)后良好。

6例患者中2例死亡患者NMDAR抗體滴度最高，提示抗體滴度與病程長(zhǎng)短及病情預(yù)后相關(guān)[3]，此2例患者既無(wú)腫瘤，也未使用二線藥物，1例患者出現(xiàn)溶血、血栓性血小板減少性紫癜、多器官功能衰竭死亡，提示可能合并其他自身免疫性疾病可能，另1例患者出現(xiàn)橫紋肌溶解，家屬放棄治療后死亡。

有學(xué)者認(rèn)為抗NMDAR腦炎患者運(yùn)動(dòng)障礙特點(diǎn)與EEG特點(diǎn)與臨床預(yù)后相關(guān)，局部運(yùn)動(dòng)障礙及局灶慢波與全面運(yùn)動(dòng)障礙及廣泛慢波相比，前者預(yù)后更好，全面性節(jié)律性δ活動(dòng)(generalized rhythmic delta activity，GRDA)及δ刷(extreme de-lta brush)預(yù)示病程更長(zhǎng)或預(yù)后不良[14-15]。本研究4例患者預(yù)后良好，此4例患者均為局灶性運(yùn)動(dòng)障礙，伴腦電圖局灶性慢波，與上述研究相符。

總之，對(duì)于急性或隱匿起病表現(xiàn)為精神行為異常、驚厥、運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠障礙、意識(shí)水平下降或自主神經(jīng)功能紊亂等，腦電圖出現(xiàn)彌漫性慢波，排除其他疾病的患者，均應(yīng)該考慮抗NMDAR腦炎可能，應(yīng)早期予經(jīng)驗(yàn)性免疫治療，確診后建議當(dāng)一線免疫治療10～14d無(wú)效時(shí)使用二線免疫治療。本研究樣本量小，還需積累更多病例，設(shè)立對(duì)照研究等進(jìn)一步探討抗NMDAR腦炎的診治策略。

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[收稿2016-11-14;修回2016-12-20]

(編輯：王福軍)

Clinical analysis of 6 cases with pediatric anti-NMDAR encephalitis

TianMaoqiang,WuYanhua,LiYing,LiJuan,LiTonghuan,XingQianlu,YangBingzhu,ShuXiaomei

(Department of Pediatrics,Affiliated Hospital of Zunyi Medical University,Zunyi Guizhou 563099,China)

Objective To summarize the clinical data,and explore the clinical features and therapy strategies of pediatric anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis.Methods A retrospective analysis of patients who meet the inclusion criteria was performed.Results 6 cases were collected including 5 girls and 1 boy.The average age at the onset was (8.8±1.33) years.All the cases had acute onsets,and the symptoms in the initiation of the disease were:100% (6/6) patients suffered from sleep disturbance,67% (4/6) patients got seizures,and 83% (5/6) patients suffered from dyskinesia.The antibody of NMDAR was positive in blood and cerebrospinal fluid of all patients.The cancer screening showed that carcinoembryonic antigen 199 (CA-199) was moderately increased in 16% (1/6) patients.The test results of the chest/abdominal CT scan and the head MRI were normal in 100% (6/6) patients,while EEG of all patients were abnormal.4 cases were followed up for EEG,and found that 2 were normal and 2 presented mild abnormalities.The first-line immunotherapy was given to all patients,and the second-line immunotherapy was given to 50% patients when the treatment had proved ineffectual.The prognosis was good in 67% (4/6) patients,and 33% (2/6) patients died.Conclusion Anti-NMDAR encephalitis is a treatable disease,and the prognosis would be good if the immunotherapy had been given early.After excluded other possible diseases,the clinical manifestations of mental or behavior disturbance,convulsions,movement disorders,sleep disorders,and diffuse slow waves in EEG,suggested that the anti-NMDAR encephalitis may be considered.The early empirical immunotherapy should improve the prognosis.

Children; Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis; clinic; immunotherapy

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(NO：31260286)。

束曉梅，女，博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：兒童神經(jīng)系統(tǒng)疾病，E-mail:shuxiaomei1993@sina.com。

R748

B

1000-2715(2017)01-0095-05