純肝素對血液透析患者深靜脈置管封管效果的Meta分析

陳長梅，權(quán)明桃，徐靖宇，張 霞，楊 洋，陳遠壽

(1.遵義醫(yī)學院 生理學教研室，貴州 遵義 563099 ；2.遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學科,貴州 遵義 563099)

臨床經(jīng)驗交流

純肝素對血液透析患者深靜脈置管封管效果的Meta分析

陳長梅1，權(quán)明桃2，徐靖宇1，張 霞2，楊 洋2，陳遠壽1

(1.遵義醫(yī)學院 生理學教研室，貴州 遵義 563099 ；2.遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學科,貴州 遵義 563099)

目的 對純肝素用于血液透析患者深靜脈置管的封管效果進行Meta分析，系統(tǒng)評價其效果和安全性。方法 計算機檢索PubMed、EMbase、Wangfang 、CNKI、VIP、CBM數(shù)據(jù)庫，查找純肝素對血液透析患者深靜脈置管封管效果的隨機對照試驗( Randomized Controlled Trial即RCT )，檢索時限均為建庫至2016年。由兩名研究者按照納入與排除標準篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質(zhì)量后，采用RewMan5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果 最終納入10個RCT，共965例患者，Meta分析結(jié)果顯示：與對照組相比，純肝素封管可延長導管留置時間[MD=23.18，95%CI(13.45,32.90)，P<0.000 01]、減少導管堵塞[RR=0.26，95%CI(0.17,0.40)，P=0.90]、降低導管相關(guān)感染[RR=0.27，95%CI(0.17,0.43)，P=0.98]，且其對患者導管穿刺處滲血[RR=0.93，95%CI(0.49,1.75)，P=0.99]、凝血功能PT[MD=0.41，95%CI(-0.34,1.16)，P=0.28]及APTT[MD=1.17，95%CI(0.07,2.27)，P=0.04]的影響無統(tǒng)計學意義。結(jié)論 本研究證據(jù)表明：純肝素封管可延長透析患者深靜脈置管留置時間，減少導管堵塞，降低導管相關(guān)性感染，且其不增加患者導管穿刺處滲血及影響患者凝血功能。

純肝素；血液透析；深靜脈置管；封管； Meta分析

血液透析不僅廣泛應用于腎衰竭或心血管功能不全、腦水腫、嚴重的全身水腫等情況，而且廣泛用于治療全身性感染、急性呼吸窘迫綜合征、急性重癥胰腺炎、高分解代謝狀態(tài)、多器官功能衰竭等多種疾病[1]。建立和維持一個可靠的血管通路是進行血液透析的重要條件[2]，隨著深靜脈透析導管臨床應用的日益增多，導管堵塞、感染等并發(fā)癥的發(fā)生是影響導管使用壽命的主要原因[3]，而封管液的正確選擇和使用對延長導管留置時間、保持導管通暢和減少導管相關(guān)性感染非常重要[4]。近年來，越來越多的研究表明[4]，純肝素封管可延長導管留置時間、減少導管堵塞、降低導管相關(guān)感染。但現(xiàn)有研究大多樣本量偏小，且結(jié)論不一致，故本研究全面收集與此相關(guān)文獻，系統(tǒng)評價其效果，為臨床提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、EMbase、Wangfang 、CNKI、VIP、CBM數(shù)據(jù)庫，查找純肝素對血液透析患者深靜脈置管封管效果的隨機對照試驗(RCT)，檢索時限均為建庫至2016年。采用主題詞和關(guān)鍵詞進行檢索。主要檢索式：主題=(血液透析 or 血濾 or 血濾法 or 血液過濾 or 血液濾過 or 血液濾過術(shù) or cavh or 血透 or 血液透析療法 or 血液透析治療 or 連續(xù)性腎臟替代治療 or CRRT)and (肝素 and (封管 or 注射))；(血液透析+血濾+血濾法+血液過濾+血液濾過+血液濾過術(shù)+cavh+血透+血液透析療法+血液透析治療+CRRT) * (封管肝素 +肝素+高濃度肝素+肝素鈉封管)* 深靜脈置管；(SU%血液透析 OR SU%血液濾過) AND SU%肝素 AND SU%靜脈置管 ；PubMed："CRRT"[All Fields] AND "heparin"[All Fields] AND "lock"[All Fields] AND "central venous catheter"[All Fields] AND "RCT"[All Fields]；(hemodiafiltration OR haemodiafiltration OR haemodialysis OR dialyses OR dialysis OR hemodialysis OR hemodialysises OR hemodialyses OR extracorporeal hemodialysis OR extracorporeal haemodialysis OR hemodialysis route OR continuous renal replacement therapy) AND [(heparin OR heparin sodium OR hepalean) AND lock] AND [central venous AND (catheter OR line)]。

1.2 納入標準

1.2.1 研究設計 隨機對照試驗(RCT)，語種中、英文。

1.2.2 干預措施 對照組采用稀釋肝素封管，實驗組采用純肝素封管，兩組采用的封管步驟一致。

1.2.3 結(jié)局指標 主要結(jié)局指標：導管留置時間、導管堵塞及導管相關(guān)感染，次要結(jié)局指標：導管穿刺處滲血、凝血功能PT及APTT。

1.2.4 排除標準 ①重復報道的文獻；②僅有摘要的文獻。

1.3 文獻篩選、資料提取與質(zhì)量評價 由兩名研究人員按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質(zhì)量，如遇到分歧可通過討論解決。制定資料提取表，提取的內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表雜志及時間等；②研究設計類型采用RCT及質(zhì)量評價相關(guān)信息；③實驗組與對照組患者的基本信息，包括納入例數(shù)、年齡等；④干預藥物劑量；⑤應用后患者導管留置時間、導管堵塞及導管相關(guān)感染、導管穿刺處滲血、凝血功能PT及APTT等結(jié)局指標信息。按照Cochrane Handbook5.0.1[5]推薦的質(zhì)量評價標準對納入研究的方法質(zhì)量進行評價。

1.4 資料提取與整合 參照PICO原則設計資料提取表(P: 研究對象；I：干預措施；C：研究對照；O：研究結(jié)果)。采用RevMan5.3軟件進行Meta分析，二分類變量采用相對危險度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)為效應統(tǒng)計量，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)及其95%CI為效應統(tǒng)計量進行描述。各研究間異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，若異質(zhì)性不明顯(I2≤50%，P>0.1)，選擇固定效應模型(Fixed effects model)計算合并效應量；如異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間存在明顯異質(zhì)性(P≤0.1，I2>50%)，則采用隨機效應模型(Random effects model)進行合并分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索 初檢索文獻308篇，通過逐層篩選，最終納入10個RCT[6-15],共965例患者。其中，實驗組420例，對照組545例。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入分析的文獻基本特征及其方法學質(zhì)量評價 文獻基本特征包括病例數(shù)、封管頻率、置管部位等，結(jié)果(見表1)；方法學質(zhì)量評價從是否采用隨機方法、分配隱藏、盲法、完整資料偏倚、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚來源等指標進行，結(jié)果(見表2)。

表1 納入研究的基本特征

①導管留置時間 ；②導管堵塞情況/發(fā)生率 ；③導管相關(guān)性感染 ；④導管穿刺處滲血情況；⑤凝血功能情況。

表2 納入研究的方法學質(zhì)量評價

納入研究隨機方法分配隱藏盲法完整資料偏倚選擇性報告研究結(jié)果其他偏倚來源許敏昭2010[12]隨機未描述未描述完整不清楚不清楚邵衛(wèi)紅2013[13]隨機未描述未描述完整不清楚不清楚張穎2013[15]隨機未描述未描述完整不清楚不清楚葛卉玲2011[11]隨機未描述未描述完整不清楚不清楚丁謹2006[6]隨機未描述未描述完整不清楚不清楚湯麗華2010[9]隨機未描述未描述完整不清楚不清楚李六生2011[8]隨機未描述未描述完整不清楚不清楚周龍珍2007[7]隨機未描述未描述完整不清楚不清楚黃曉光2008[14]隨機未描述未描述完整不清楚不清楚

2.3 Meta分析

2.3.1 導管留置時間 共納入8個RCT[6-13]，病例總數(shù)721例，其中實驗組306例，對照組415例。隨機效應模型Meta分析結(jié)果顯示，實驗組純肝素封管導管留置時間明顯長于對照組稀釋肝素封管[MD=23.18，95%CI(13.45,32.90)，P<0.000 01](見圖2)。利用RewMan5.3軟件進行繪制漏斗圖顯示：散點分布左右不對稱，提示存在發(fā)表偏倚(見圖3)。

圖2 兩組導管留置時間比較的Meta分析(森林圖)

圖3 兩組導管留置時間比較的Meta分析(漏斗圖)

2.3.2 導管堵塞情況 共納入9個RCT[6-10,12-15]，病例總數(shù)841例，其中實驗組358例，對照組483例。固定效應模型Meta分析結(jié)果顯示，實驗組純肝素封管導管堵塞明顯少于對照組稀釋肝素封管[RR=0.26，95%CI(0.17,0.40)，P=0.90](見圖4)。利用RewMan5.3軟件繪制漏斗圖顯示：散點分布左右基本對稱，提示不存在偏倚(見圖5)。

圖4 兩組導管堵塞情況比較的Meta分析(森林圖)

圖5 兩組導管堵塞情況比較的Meta分析(漏斗圖)

2.3.3 導管相關(guān)感染 共納入8個RCT[6-11,13,15]，病例總數(shù)721例，其中實驗組306例，對照組415例。固定效應模型Meta分析結(jié)果顯示，實驗組純肝素封管導管相關(guān)感染明顯少于對照組稀釋肝素封管[RR=0.27，95%CI(0.17,0.43)，P=0.98](見圖6)。利用RewMan5.3軟件進行繪制漏斗圖顯示：散點分布左右不對稱，提示存在偏倚(見圖7)。

圖6 兩組導管相關(guān)感染比較的Meta分析(森林圖)

圖7 兩組導管相關(guān)感染比較的Meta分析(漏斗圖)

2.3.4 導管穿刺處滲血情況 共納入6個RCT[6-10]，病例總數(shù)529例，其中實驗組210例，對照組319例。固定效應模型Meta分析結(jié)果顯示，實驗組純肝素封管與對照組稀釋肝素封管致導管穿刺處滲血情況相比差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.93，95%CI(0.49,1.75)，P=0.99](見圖8～9)。

圖8 兩組導管穿刺處滲血情況比較的Meta分析(森林圖)

圖9 兩組導管穿刺處滲血情況比較的Meta分析(漏斗圖)

2.3.5 凝血功能情況 共納入3個RCT[10,13-14]，病例總數(shù)323例，其中實驗組129例，對照組194例。隨機效應模型Meta分析結(jié)果顯示，實驗組純肝素封管與對照組稀釋肝素封管致凝血功能PT[MD=0.41，95%CI(-0.34,1.16)，P=0.28](見圖10)及APTT[MD=1.17，95%CI(0.07,2.27)，P=0.04](見圖11)相比差異均無統(tǒng)計學意義。

圖10 兩組凝血功能PT比較的Meta分析(森林圖)

圖11 兩組凝血功能APTT比較的Meta分析(森林圖)

3 討論

本Meta分析結(jié)果顯示，純肝素對透析患者深靜脈置管封管與對照組比較，其結(jié)果是：延長導管留置時間、減少導管堵塞、降低導管相關(guān)感染且PT和APTT無差異。產(chǎn)生上述結(jié)果的可能原因為：①純肝素封管液對殘留于導管腔內(nèi)的血液具有強大的抗凝作用，純肝素在導管內(nèi)干擾凝血過程的多個環(huán)節(jié)，主要與抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用，增強后者對活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用，從而滅活凝血酶、凝血因子Ⅹa、Ⅳa、Ⅻa而減少了血栓的形成，從而減少了導管堵塞情況，故而延長了導管使用時間。②使用純肝素封管液降低血栓形成后，細菌生長、繁殖的基質(zhì)減少，而減少封管次數(shù)，感染機會也相應減少，因為操作一次就增加一次感染機會；其次純肝素不用稀釋，這就避免了藥物在溶媒稀釋過程中污染導致感染；再次一次性封管減少了因頻繁操作導致導管感染機會而降低導管感染的發(fā)生率。③本資料觀察了封管后患者的PT、APTT及導管穿刺處滲血，并未發(fā)現(xiàn)純肝素封管能增加患者的出血傾向。其關(guān)鍵在于：血液透析結(jié)束后，兩組均應先用生理鹽水(約20 mL)將導管內(nèi)殘留血液沖盡，消毒導管口，應用正壓封管，嚴格按照導管標注的管腔容積(動脈端1.2 mL，靜脈端1.3 mL)注入純肝素封管液，封管時快速關(guān)閉導管夾，使肝素全部存留于導管內(nèi)且不易進入血液循壞，故而對凝血功能影響不大，所以純肝素封管是安全的。因此可用純肝素對深靜脈置管進行封管處理，以延長導管留置時間，減少導管堵塞及降低導管相關(guān)感染。

本Meta分析也存在一定的局限性,納入分析文獻中，文獻質(zhì)量較高，可因納入文獻類型限制，可能未涵蓋所有相關(guān)文獻；納入分析文獻中，異質(zhì)性檢驗結(jié)果明顯，這可能與文獻研究方法、患者病情嚴重程度等不同有關(guān)，因納入分析文獻數(shù)量少，采用隨機效應模型進行分析，未探討其異質(zhì)性來源，故而影響了研究結(jié)果的可靠信；納入分析文獻均為單中心研究，故希望將來有更多的多中心研究對此干預措施進一步驗證，也希望有更高質(zhì)量的系統(tǒng)評價出現(xiàn)，很多因素可能導致結(jié)果偏倚。本Meta分析漏斗圖結(jié)果顯示：導管留置時間及導管相關(guān)感染發(fā)生偏倚有可能是置管部位不同及封管頻率不一致引起的。置管部位易于固定，不易打折會使留置時間變長；封管頻次過高會使導管長時間暴露于空氣，增加細菌增長及繁殖而導致導管相關(guān)感染增加。

綜上所述，純肝素對透析患者深靜脈置管封管于對照組比較能延長導管留置時間、減少導管堵塞、降低導管相關(guān)感染，而不會增加導管穿刺處滲血、導致凝血功能異常。鑒于本Meta分析存在的局限性，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量、大樣本的RCT來進一步證實。

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[收稿2016-11-16;修回2016-12-20]

(編輯：王福軍)

Meta-analysis of the effect of pure heparin on sealing the deep vein indwelling catheter tube in hemodialysis patients

ChenChangmei1,QuanMingtao2,XuJingyu1,ZhangXia2,YangYang2,ChenYuanshou1

(1.Department of Physiology, Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou 563099, China；2. Department of Intensive Care Unit, Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou 563099, China)

Objective To systematically evaluate the effect of pure heparin on sealing the deep vein indwelling catheter tube in hemodialysis patients.Methods The data were collected from PubMed, EMBase, Wangfang, CNKI, VIP, and CBM. All cases were searched by computer from the establishment of the database to 2016. The randomized controlled trials (RCT) about the effect of pure heparin on sealing the deep vein indwelling catheter in hemodialysis patients were evaluated. Two researchers screened the studies, extracted the data and evaluated the quality of the studies according to inclusion and exclusion criteria. Then the meta-analysis was performed with RevMan 5.3 software.Results 10 RCTs were enrolled in the research, including 965 patients. Compared with the control group, the results of meta-analysis showed that pure heparin for sealing the deep vein catheter tube can prolong the indwelling time [MD=23.18, 95%CI(13.45, 32.90),P<0.00001], decrease the rate of catheter blockage [RR=0.26, 95%CI(0.17, 0.40),P=0.90], reduce the incidence of catheter related infections [RR=0.27, 95%CI(0.17, 0.43),P=0.98]. And the results also indicated that pure heparin could not affect the incidence of blood oozing at the catheter puncture site [RR=0.93, 95%CI(0.49, 1.75),P=0.99], and the coagulation function such as PT[MD=0.41,95℅CI(0.34,1.16)，P=0.28] and APTT[MD=1.17, 95℅CI(0.07,2.27)，P=0.04].Conclusion This research suggested that pure heparin used for sealing the deep vein catheter tube in the dialysis patients can prolong the deep vein catheter indwelling time, reduce the rate of catheter blockage, and decrease the incidence of catheter-related infection. At the same time, it would not increase the incidence of blood oozing at the catheter puncture site, and not affect blood coagulation function.

pure heparin; hemodialysis; deep vein indwelling catheter tube; seal tube; Meta-analysis

R473.5

B

1000-2715(2017)01-0079-08

:文獻標識病例數(shù)實驗組對照組封管頻率實驗組對照組置管部位干預措施實驗組對照組結(jié)局指標許敏昭2010[12]3434至下次透析未提及36例頸內(nèi)靜脈、8例鎖骨下靜脈置管、24例股靜脈純肝素稀釋肝素①②邵衛(wèi)紅2013[13]19382～3次/周2～3次/周頸內(nèi)靜脈純肝素稀釋肝素①②③④⑤張穎2013[15]3434未提及未提及股靜脈純肝素稀釋肝素②③⑤葛卉玲2011[11]6262透析間期重新封管透析間期不再重新封管股靜脈71例、頸內(nèi)靜脈44例、鎖骨下靜脈9例純肝素稀釋肝素①③丁謹2006[6]4040未提及未提及頸內(nèi)靜脈54例、股靜脈26例純肝素稀釋肝素①②③④湯麗華2010[9]4040未提及未提及頸內(nèi)靜脈28例、股靜脈52例純肝素稀釋肝素①②③④李六生2011[8]60120每次血透后1次性封管每日封管1次至下次透析右側(cè)頸內(nèi)靜脈135例、股靜脈45例純肝素稀釋肝素①②③④周龍珍2007[7]2121至下次透析1次/8h右側(cè)股靜脈、右側(cè)頸內(nèi)靜脈純肝素稀釋肝素①②③④黃曉光2008[14]8096每日1次每日1次103例患者經(jīng)頸內(nèi)靜脈、12例經(jīng)鎖骨下靜脈置入上腔靜脈、61例經(jīng)股靜脈純肝素稀釋肝素②⑤范富文2010[10]3060至下次透析每日1次頸內(nèi)靜脈、鎖骨下靜脈、股靜脈純肝素稀釋肝素①③④⑤