淫羊藿次苷 II下調(diào)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬APP、Aβ1-42、RAGE蛋白水平并抑制炎癥反應(yīng)

曾令榮，尹彩霞，劉遠(yuǎn)貴，何蓮子，晏靈莉，龔其海

(遵義醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)藥理教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室暨特色民族藥教育部國(guó)際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，貴州 遵義 563099)

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究

淫羊藿次苷 II下調(diào)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬APP、Aβ1-42、RAGE蛋白水平并抑制炎癥反應(yīng)

曾令榮，尹彩霞，劉遠(yuǎn)貴，何蓮子，晏靈莉，龔其海

(遵義醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)藥理教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室暨特色民族藥教育部國(guó)際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，貴州 遵義 563099)

目的 探索淫羊藿次苷II(ICS II)對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬APP、Aβ1-42、RAGE蛋白水平及炎癥反應(yīng)的影響。方法 野生型小鼠和APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠分為5個(gè)組：野生型對(duì)照組、野生型高劑量組、APP/PS1轉(zhuǎn)基因組、APP/PS1轉(zhuǎn)基因低劑量組和APP/PS1轉(zhuǎn)基因高劑量組，每組15只。野生型小鼠為同月齡同背景C57BL/6J小鼠。低、高劑量組每日1次分別灌胃ICS II 10、20 mg/kg，野生型對(duì)照組和APP/PS1轉(zhuǎn)基因組灌胃等體積生理鹽水，連續(xù)7個(gè)月。隨后取材，Western blot法檢測(cè)小鼠海馬組織淀粉樣前體蛋白(APP)和β淀粉樣肽1-42(Aβ1-42)蛋白水平，晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)的蛋白表達(dá)，促炎細(xì)胞因子[腫瘤壞死因子-α (TNF-α)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)]蛋白表達(dá)，抗炎因子白細(xì)胞介素-10(IL-10)蛋白表達(dá)。結(jié)果 ICS II可顯著降低APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬組織APP、Aβ1-42、RAGE蛋白水平，降低炎癥因子COX-2、TNF-α蛋白水平，增加抗炎因子IL-10蛋白水平(P<0.05)。野生型小鼠給予ICS II后，上述指標(biāo)無(wú)顯著變化。結(jié)論 ICS II可下調(diào)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬RAGE、APP、Aβ1-42蛋白水平和減輕炎癥反應(yīng)。

阿爾茨海默??；淫羊藿次苷II；β淀粉樣蛋白；小鼠

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)主要病理特征為細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)聚集形成的老年斑和細(xì)胞內(nèi)tau蛋白異常磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)[1-2]。目前，AD的病因及發(fā)病機(jī)制還未完全明確。在AD發(fā)病的各種假說(shuō)中，神經(jīng)炎癥假說(shuō)是被認(rèn)可的機(jī)制之一，該假說(shuō)認(rèn)為神經(jīng)炎癥可促進(jìn)AD的發(fā)生與發(fā)展[3-4]。此外，Aβ與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)結(jié)合后可激活小膠質(zhì)細(xì)胞加速炎癥反應(yīng)[2]。有趣的是，AD腦內(nèi)RAGE、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、環(huán)氧合酶-2 (cyclooxygenase，COX-2)蛋白水平顯著上調(diào)[5-6]。目前，臨床治療AD的藥物主要有多奈哌齊、卡巴拉汀、美金剛等。然而，這些藥物由于價(jià)格昂貴，療效有限，且毒副作用大，使得臨床應(yīng)用受限。因此，探究高效低毒的AD治療藥物具有重要意義。

淫羊藿為小檗科植物，主要用于補(bǔ)腎陽(yáng)，強(qiáng)筋骨，祛風(fēng)濕等[7]。淫羊藿次苷II(icariside II，ICS II)是淫羊藿的主要活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、抗癌等作用[8-9]。研究發(fā)現(xiàn)ICS II可抑制Aβ25-35誘導(dǎo)的類(lèi)AD模型大鼠海馬組織中白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)、TNF-α、COX-2等炎性介質(zhì)的過(guò)度表達(dá)，但是否抑制RAGE蛋白水平尚未清楚[4]。同時(shí)，APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠能更好的模擬AD發(fā)展進(jìn)程。所以，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠，觀察ICS II對(duì)其炎癥反應(yīng)和淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)Aβ1-42、RAGE蛋白水平的影響。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組 APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠，(30±5) g，雄性，購(gòu)自南京大學(xué)(國(guó)家遺傳工程小鼠資源庫(kù))[合格證號(hào)：SCXK(蘇)2015-0001]。飼養(yǎng)于SPF級(jí)動(dòng)物房，5只/籠，環(huán)境溫度(22±1) ℃、濕度60%±2%，早上8∶00點(diǎn)至下午20∶00點(diǎn)光照、下午20∶00至早上8∶00黑暗，每日循環(huán)，自由飲食。適應(yīng)性飼養(yǎng)2周，將APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠隨機(jī)分為3組：APP/PS1轉(zhuǎn)基因組、APP/PS1轉(zhuǎn)基因+ICS II低劑量組、APP/PS1轉(zhuǎn)基因+ICS II高劑量組，每組15只。野生型(Wild type, WT)小鼠隨機(jī)分為2組：野生型對(duì)照組，野生型+ICS II高劑量組，每組15只。WT小鼠為同月齡同背景C57BL/6J小鼠。于3月齡開(kāi)始灌胃，每日1 次，連續(xù)7個(gè)月。低、高劑量組分別灌胃ICS II 10、20 mg/kg，野生型對(duì)照組和APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠組灌胃等體積生理鹽水。

1.1.2 主要藥品和試劑 ICS II(批號(hào)：140701，經(jīng)HPLC檢測(cè)，純度>98%)：南京澤郎醫(yī)藥有限公司；一抗：APP(貨號(hào)ab60097B)、Aβ1-42(貨號(hào)ab10148)、TNF-α(貨號(hào)ab66578)、RAGE(貨號(hào)ab37647)、COX-2(貨號(hào)ab52237)、IL-10[貨號(hào)SC-1783(M-18)]、β-actin(貨號(hào)AA128)、GAPDH(貨號(hào)60004-1-Ig)；二抗：辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記山羊抗小鼠IgG(H+L)(貨號(hào)A0216)、辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記山羊抗兔IgG(H+L)(貨號(hào)A0562)；牛血清白蛋白(BSA)：北京索萊寶科技有限公司；脫脂奶粉：武漢博士德生物工程有限公司；BCA蛋白含量測(cè)定試劑盒：上海捷瑞生物工程有限公司；ECL 發(fā)光劑：上海七海復(fù)泰生物科技有限公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法 Western blot法檢測(cè)蛋白水平：小鼠腹腔注射7%水合氯醛麻醉后，取腦，冰上分離海馬，儲(chǔ)存于-80 ℃冰箱備用。提取海馬組織總蛋白，BCA法測(cè)定蛋白濃度。根據(jù)蛋白濃度計(jì)算所需變性蛋白量，制備樣本。將樣本加入SDS-PAGE凝膠梳孔中，電泳1.5 h，電轉(zhuǎn)30 min(半干轉(zhuǎn))，將蛋白轉(zhuǎn)印至PVDF膜，5%脫脂牛奶室溫閉封2 h，TBST洗膜(10 min×3次)。一抗：APP(1∶2 000)、Aβ1-42(1：2 000)、TNF-α(1∶1 000)、COX-2(1∶500)、IL-10(1∶2 000)、RAGE(1∶1 000)、β-actin(1∶5 000)，4 ℃孵育過(guò)夜(約16 h)，次日取出PVDF膜，TBST洗膜(10 min×3次)。二抗(1∶2 000)室溫孵育1 h，TBST洗膜(10 min×3次)。用ECL顯影，應(yīng)用凝膠成像系統(tǒng)獲取曝光圖像并測(cè)定分析光密度積分值。

2 結(jié)果

2.1 ICS II對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小海馬組織APP、Aβ1-42蛋白水平的影響 Western blot法檢測(cè)小鼠海馬組織APP和Aβ1-42蛋白水平。如圖1所示，經(jīng)單因素方差分析，APP/PS1轉(zhuǎn)基因組較野生型對(duì)照組小鼠海馬組織中APP和Aβ1-42的蛋白水平明顯增加(P<0.05)；ICS II低劑量組較APP/PS1轉(zhuǎn)基因組海馬組織APP蛋白水平降低(P<0.05)；ICS II高劑量組較APP/PS1轉(zhuǎn)基因組海馬組織APP、Aβ1-42蛋白水平明顯減少(P<0.05)。

ICS II 10：ICS II 10 mg/kg；ICS II 20：ICS II 20 mg/kg；*和**分別表示與野生型對(duì)照組比較，P<0.05和P<0.01；#和##表示APP/PS1-ICS II 10、ICS II 20組與APP/PS1轉(zhuǎn)基因組比較，P<0.05和P<0.01。圖1 ICS II對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬組織APP(A)、Aβ1-42(B)蛋白水平的影響

2.2 ICS II對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬組織TNF-α、COX-2蛋白水平的影響 Western blot法檢測(cè)小鼠海馬TNF-α、COX-2蛋白水平。如圖2所示，經(jīng)單因素方差分析，APP/PS1轉(zhuǎn)基因組較野生型對(duì)照組海馬組織TNF-α和COX-2的蛋白水平明顯增加(P<0.05)；ICS II高劑量組較APP/PS1轉(zhuǎn)基因組海馬組織TNF-α和COX-2蛋白水平明顯減少(P<0.05)。

ICS II 10：ICS II 10 mg/kg；ICS II 20：ICS II 20 mg/kg；*和**分別表示與野生型對(duì)照組比較，P<0.05和P<0.01；#和##表示APP/PS1- ICS II 20組與APP/PS1轉(zhuǎn)基因組比較，P<0.05和P<0.01。圖2 ICS II對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬組織COX-2(A)、TNF-α(B)蛋白水平的影響

2.3 ICS II對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬組織IL-10蛋白水平的影響 Western blot法檢測(cè)小鼠海馬IL-10蛋白水平。如圖3所示，經(jīng)單因素方差分析，APP/PS1轉(zhuǎn)基因組較野生型對(duì)照組海馬組織IL-10蛋白水平明顯減少(P<0.05)；ICS II高劑量組較APP/PS1轉(zhuǎn)基因組海馬組織IL-10蛋白水平明顯增加(P<0.05)。

2.4 ICS II對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬組織RAGE蛋白水平的影響 Western blot法檢測(cè)小鼠海馬RAGE蛋白水平。如圖4所示，經(jīng)單因素方差分析，APP/PS1轉(zhuǎn)基因組較野生型對(duì)照組海馬組織RAGE蛋白水平明顯增加(P<0.01)；ICS II高劑量組較APP/PS1轉(zhuǎn)基因組RAGE蛋白水平明顯減少(P<0.01)。

ICS II 10：ICS II 10 mg/kg；ICS II 20：ICS II 20 mg/kg； **表示與野生型對(duì)照組比較，P<0.01；##表示APP/PS1- ICS II 20組與APP/PS1轉(zhuǎn)基因組比較，P<0.01。圖4 ICS II 對(duì)APP/PS1 轉(zhuǎn)基因組海馬組織RAGE

AD是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的慢性疾病，其病理學(xué)進(jìn)程中存在Aβ的異常沉積和持久性的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的海馬組織中發(fā)現(xiàn)異常的Aβ沉積、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、突觸損傷及神經(jīng)元丟失等，模擬了AD的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程。因此，該模式小鼠已被廣泛的應(yīng)用于AD病理機(jī)制及藥物的研究[10-11]。本研究采用APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠，探究ICS II對(duì)其海馬組織炎性因子的影響及相關(guān)蛋白的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ICS II 20 mg/kg可下調(diào)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠APP、Aβ1-42、RAGE、COX-2、TNF-α蛋白水平及上調(diào)IL-10蛋白表達(dá)。

研究證實(shí)，AD大鼠大腦皮層及海馬區(qū)域APP蛋白明顯增加[12]。在AD發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中，APP通過(guò)有序的水解過(guò)程形成Aβ，其隨著時(shí)間的增加聚集成小分子寡聚體，其中Aβ1-42神經(jīng)毒性最強(qiáng)。同樣，在AD患者及動(dòng)物模型大腦中可發(fā)現(xiàn)Aβ1-42明顯增加，最終導(dǎo)致其認(rèn)知功能障礙[4,6]。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠組海馬組織內(nèi)APP、Aβ1-42含量顯著增加，與上述研究結(jié)果一致。然而，給予ICS II 20 mg/kg后可同時(shí)下調(diào)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠組海馬組織APP、Aβ1-42蛋白水平，而ICS II 10 mg/kg也可下調(diào)APP蛋白水平。提示ICS II可通過(guò)抑制APP、Aβ1-42含量，從而發(fā)揮對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的神經(jīng)保護(hù)作用。

APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)有明顯的Aβ沉積，沉積的Aβ可激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，而活化后的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放大量促炎細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1β、COX-2，這些炎性因子誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量的氧自由基，從而損傷細(xì)胞，最終引發(fā)腦內(nèi)神經(jīng)炎癥反應(yīng)[2]。IL-10被證實(shí)是一種抗炎細(xì)胞因子，可抑制促炎因子TNF-α、IL-1β，IL-6的產(chǎn)生[2,13]。降低AD大鼠大腦海馬組織中TNF-α、COX-2蛋白含量，或增加抗炎因子IL-10的蛋白含量可改善神經(jīng)炎癥反應(yīng)，減緩AD的發(fā)展[6,13]。所以本研究進(jìn)一步檢測(cè)了TNF-α、COX-2、IL-10蛋白含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠組海馬TNF-α、COX-2蛋白水平顯著增加，IL-10蛋白水平顯著降低，與以往研究結(jié)果一致[13-15]。而ICS II 20 mg/kg可降低TNF-α、COX-2蛋白表達(dá)，上調(diào)IL-10蛋白含量，提示ICS II可改善APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠神經(jīng)炎癥反應(yīng)。

RAGE屬于細(xì)胞表面免疫球蛋白家族成員，可在腦內(nèi)的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)[2,16]。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)RAGE表達(dá)上調(diào)，Aβ作為其配體可與小膠質(zhì)細(xì)胞表面的RAGE結(jié)合，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，活化后的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌大量促炎細(xì)胞因子。Aβ又可上調(diào)RAGE蛋白和促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞遷移至老年斑周?chē)?，加劇AD患者腦內(nèi)炎癥反應(yīng)[2,17]。因此本研究檢測(cè)了RAGE蛋白表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬組織中RAGE蛋白水平顯著增加，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[18]。而ICS II 20 mg/kg可下調(diào)RAGE蛋白表達(dá)，提示ICS II可下調(diào)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)的RAGE蛋白水平。

值得注意的是，在本實(shí)驗(yàn)中，ICS II 連續(xù)灌胃7個(gè)月20 mg/kg/d可降低APP、Aβ1-42、TNF-α、COX-2、RAGE蛋白含量，增加IL-10蛋白含量；而ICS II連續(xù)灌胃10 mg/kg/d對(duì)Aβ1-42、TNF-α、COX-2、IL-10、RAGE蛋白水平?jīng)]有影響，推測(cè)可能是ICS II 10 mg/kg/d灌胃7個(gè)月尚未達(dá)到ICS II緩解神經(jīng)炎癥反應(yīng)所需的閾劑量有關(guān)。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)證實(shí)ICS II可降低APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬組織APP、Aβ1-42和RAGE蛋白表達(dá)水平，從而抑制其神經(jīng)炎性反應(yīng)。

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[收稿2016-12-07;修回2017-01-20]

(編輯：王靜)

Icariside II down-regulates protein level of APP，Aβ1-42，RAGE and suppresses inflammatory response in APP / PS1 transgenic mice

ZengLingrong,YinCaixia,LiuYuangui,Helianzi,YanLingli,GongQihai

(Key Laboratory of Basic Pharmacology of Ministry of Education,Joint International Research Laboratory of Ethnomedicine of Ministry of Education,Zunyi Medical University,Zunyi Guizhou 563099,China)

Objective To explore the effects of icariside II (ICS II) on the protein levels of amyloid precursor protein (APP), Aβ1-42and RAGE, and inflammatory response in APP/PS1 transgenic mice.Methods C57BL/6J wild-type (WT) mice and APP/PS1 transgenic mice were divided into 5 groups (n=15 in each group): WT+NS (volume-matched normal saline), WT+ICS II 20 (20 mg/kg), APP/PS1+NS (volume-matched normal saline), APP/PS1+ICS II 10 (10 mg/kg), APP/PS1+ICS II 20 (20 mg/kg). The mice received intragastric administrated once a day for 7 months. After the sacrifice of mice, Western blot assay was used to detect the protein levels of amyloid precursor protein (APP), β amyloid protein1-42 (Aβ1-42), receptor for advanced glycation end products (RAGE), tumor necrosis factor (TNF-α), interleukin-10 (IL-10), and cyclooxygenase-2 (COX-2).Results The protein levels of APP, Aβ1-42, COX-2, TNF-α, RAGE were increased in APP/PS1 group compared with those in the WT group (P<0.05). Moreover, the protein level of IL-10 was decreased in APP/PS1 group compared with that in the WT group (P<0.05). The treatment with ICS II (20 mg/kg) significantly decreased the protein levels of APP, Aβ1-42, COX-2, TNF-α, RAGE in APP/PS1group compared with those in APP/PS1 group (P<0.05). And IL-10 protein level was increased compared with that in APP/PS1 group (P<0.05).Conclusion ICS II down-regulates the protein levels of RAGE, APP, Aβ1-42, and suppresses inflammatory response in APP/PS1 transgenic mice.

Alzheimer’s disease; icariside II; β-amyloid protein; mice

貴州省淫羊藿開(kāi)發(fā)利用科技創(chuàng)新人才團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目[NO: 黔科合(2015)4023]。

龔其海，男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)，E-mail:gqh@zmc.edu.cn。

R965

A

1000-2715(2017)01-0022-05