清開(kāi)靈注射液治療肝炎的療效評(píng)價(jià)※

張真真 梁 艷 崔 瑛 曹俊嶺 荊志偉

清開(kāi)靈注射液治療肝炎的療效評(píng)價(jià)※

張真真1梁 艷2崔 瑛1曹俊嶺2荊志偉3

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)清開(kāi)靈注射液治療肝炎的臨床療效。方法 以“清開(kāi)靈注射液”“隨機(jī)對(duì)照研究”“肝炎”為主題詞，在國(guó)內(nèi)外相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)Pubmed、Medline、EMBASE、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等檢索清開(kāi)靈注射液治療肝炎的臨床研究文獻(xiàn)，篩選合格研究，評(píng)價(jià)研究質(zhì)量，采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析相關(guān)數(shù)據(jù)，檢索期限截至2016年8月。結(jié)果 通過(guò)閱讀文題、摘要和全文，根據(jù)研究目的、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，有64篇文獻(xiàn)被排除，最終納入10篇。納入清開(kāi)靈注射液與空白對(duì)照的4篇試驗(yàn)報(bào)道，Meta分析結(jié)果表明，清開(kāi)靈注射液在治療肝炎患者的臨床治療總有效率及顯效率方面均優(yōu)于對(duì)照組，并且在改善患者肝功能相關(guān)指標(biāo)方面也優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 清開(kāi)靈注射液治療肝炎臨床療效顯著，能明顯改善患者的肝功能相關(guān)指標(biāo)。

清開(kāi)靈注射液；肝炎；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

肝炎是肝臟急慢性炎癥的統(tǒng)稱(chēng)，通常是指由多種致病因素，如病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)、化學(xué)毒物、藥物、酒精、自身免疫因素等使肝臟細(xì)胞受到破壞，肝臟功能受到損傷，引起身體的一系列不適癥狀以及肝功能指標(biāo)的異常。臨床多以食欲減退、惡心、上腹部不適、肝區(qū)疼痛、乏力為主要表現(xiàn)，部分患者存在黃疸、發(fā)熱和肝腫大，同時(shí)伴有肝功能損傷；有些患者可慢性化，甚至發(fā)展為肝硬化，少數(shù)可發(fā)展為肝癌[1]。由于發(fā)病原因不同，臨床常采用抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化、抗纖維化和對(duì)癥治療等。清開(kāi)靈注射液是利用現(xiàn)代制藥工藝，從中藥中提取其有效成分制備的中藥?kù)o脈注射劑，具有解熱抗炎、保護(hù)腦組織、保肝降酶等功效。研究顯示，清開(kāi)靈注射液能有效保護(hù)肝臟，促進(jìn)損傷肝細(xì)胞的修復(fù)作用，在降酶、退黃、緩解消化道癥狀和改善乏力等方面優(yōu)于西藥治療[2]。為了進(jìn)一步驗(yàn)證清開(kāi)靈注射液的臨床療效，通過(guò)對(duì)已發(fā)表的關(guān)于清開(kāi)靈注射液治療肝炎的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行搜集整理，采用循證醫(yī)學(xué)的方法進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床合理用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法 以查全為原則，檢索策略式應(yīng)包括“清開(kāi)靈注射液”“隨機(jī)對(duì)照研究”“肝炎”，在國(guó)內(nèi)外相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)Pubmed、Medline、EMBASE、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（維普）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（萬(wàn)方）等進(jìn)行檢索，各數(shù)據(jù)庫(kù)具體檢索期限截至2016年8月。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：主要干預(yù)措施為清開(kāi)靈注射液的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或臨床對(duì)照試驗(yàn)（CCT）；第一診斷明確為肝炎；有一般治療或其他有效的針對(duì)性治療作為對(duì)照；組間均衡性較好，具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：半隨機(jī)分組；出現(xiàn)干擾或沾染；相互對(duì)照；抄襲及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選 第一階段由兩名研究者對(duì)原始納入文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行手工篩選，主要閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要、關(guān)鍵詞，排除非RCTs、重復(fù)發(fā)表或雷同文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)不清且無(wú)法獲得原文的文獻(xiàn)；第二階段進(jìn)行全文閱讀，篩選納入Meta分析的研究，兩名研究者篩選文獻(xiàn)過(guò)程中若存在差異，由第三名研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立判斷，仍然未能達(dá)成統(tǒng)一意見(jiàn)者再進(jìn)行討論解決。按照Cochrane Reviewer’s Handbook隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Review Manager 5.0軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料以RR及其95%（置信區(qū)間）CI表示，當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果同質(zhì)性較好時(shí)，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果存在異質(zhì)性時(shí)，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。對(duì)于發(fā)表偏倚的衡量可依據(jù)倒漏斗圖分析得知。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果 通過(guò)檢索式初檢出相關(guān)外文文獻(xiàn)0篇，中文文獻(xiàn)74篇。CNKI 33篇，維普13篇，萬(wàn)方28篇；軟件去重40篇，人工去重38篇，其中隨機(jī)對(duì)照研究21篇，其他類(lèi)型的文獻(xiàn)17篇，文獻(xiàn)檢索過(guò)程見(jiàn)圖1。通過(guò)閱讀文題、摘要和全文，根據(jù)研究目的、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，有64篇文獻(xiàn)被排除，最終納入10篇[3-12]中文文獻(xiàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2.1 干預(yù)措施 試驗(yàn)組干預(yù)措施為清開(kāi)靈注射液或聯(lián)合用藥[膦甲酸鈉或還原型谷胱甘肽（TAD）、安宮牛黃丸、丹參注射液、黃芪注射液]治療，對(duì)照組為空白對(duì)照或利巴韋林[葡醛內(nèi)酯、甘利欣（甘草酸二胺）]，療程從2周至3個(gè)月。試驗(yàn)組和對(duì)照組患者在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，各納入文獻(xiàn)的基本情況見(jiàn)表1。最終納入的10篇中，只有4篇[5-6,9-10]清開(kāi)靈注射液與空白對(duì)照的文獻(xiàn)，其中3篇報(bào)道了治療的總有效率，2篇報(bào)道了治療后肝功能指標(biāo)的變化情況；另有1篇[11]清開(kāi)靈注射液與空白對(duì)照的文獻(xiàn)未對(duì)治療的總有效率和（或）治療后肝功能指標(biāo)的變化情況進(jìn)行報(bào)道，只是對(duì)血清膽紅素降至正常所需時(shí)間、并發(fā)癥、腹水消退時(shí)間及病死率進(jìn)行了報(bào)道。

圖1 清開(kāi)靈注射液治療肝炎文獻(xiàn)檢索過(guò)程圖

2.2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 所有納入文獻(xiàn)均提到隨機(jī)分組，但是均未提到隨機(jī)化隱藏以及對(duì)醫(yī)療服務(wù)者和受試者實(shí)行盲法，均未報(bào)道退出和失訪病例。文獻(xiàn)質(zhì)量均為低質(zhì)量文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2和圖2-3。

圖2 REVMAN中的10篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)分析圖

表1 清開(kāi)靈注射液治療肝炎納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取

表2 納入10篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)分析統(tǒng)計(jì)表

圖3 REVMAN中的10篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表

2.3 總有效率及顯效率結(jié)果分析

2.3.1 總有效率Meta分析 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的4篇清開(kāi)靈注射液與空白對(duì)照的研究中，3篇試驗(yàn)報(bào)道了治療的總有效率，納入患者總?cè)藬?shù)為199（101/98）例。Meta分析結(jié)果顯示，使用清開(kāi)靈注射液的試驗(yàn)組與空白對(duì)照組相比，治療肝炎的總有效率方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=3.28，95%CI 1.00～10.74）。異質(zhì)性檢驗(yàn)Chi2=1.00，自由度=1，P=0.32，因此認(rèn)為上述 3項(xiàng)研究的同質(zhì)性較好，故采用固定效應(yīng)模型，Z=1.96（P=0.05）。結(jié)果表明，清開(kāi)靈注射液治療肝炎患者在臨床治療的總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖4。

由于本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量小于10篇，故默認(rèn)存在發(fā)表偏倚。所以，清開(kāi)靈注射液治療肝炎患者的臨床治療總有效率Meta分析結(jié)果真實(shí)可信。

2.3.2 顯效率Meta分析 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的4篇清開(kāi)靈注射液與空白對(duì)照的研究中，3篇試驗(yàn)報(bào)道了治療總有效率的同時(shí)，也報(bào)道了治療的顯效率，納入患者總?cè)藬?shù)為199（101/98）例。Meta分析匯總的結(jié)果顯示，使用清開(kāi)靈注射液治療的試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，治療肝炎的顯效率方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.0005）。結(jié)果表明，清開(kāi)靈注射液治療肝炎患者在改善顯效率方面明顯優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖5。

由于本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量小于10篇，故默認(rèn)存在發(fā)表偏倚。所以，清開(kāi)靈注射液治療肝炎患者的臨床治療顯效率Meta分析結(jié)果真實(shí)可信。

2.4 治療后肝功能指標(biāo)結(jié)果分析 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的4篇清開(kāi)靈注射液與空白對(duì)照的研究中，2篇文獻(xiàn)報(bào)道了治療后肝功能指標(biāo)的改善情況。Meta分析匯總的結(jié)果顯示，使用清開(kāi)靈注射液的試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，治療肝炎的肝功能指標(biāo)[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血清總膽紅素（TBIL）]改善方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.00001）。結(jié)果表明，清開(kāi)靈注射液治療肝炎患者在改善肝功能方面明顯優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖6-8。

由于本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量小于10篇，故默認(rèn)存在發(fā)表偏倚。所以，清開(kāi)靈注射液治療肝炎患者的肝功能指標(biāo)Meta分析結(jié)果真實(shí)可信。

圖4 清開(kāi)靈注射液治療肝炎總有效率的Meta分析森林圖

圖5 清開(kāi)靈注射液治療肝炎顯效率的Meta分析森林圖

圖6 清開(kāi)靈注射液治療肝炎患者的ALT水平Meta分析森林圖

圖7 清開(kāi)靈注射液治療肝炎患者的AST水平Meta分析森林圖

圖8 清開(kāi)靈注射液治療肝炎患者的TBIL水平Meta分析森林圖

3 結(jié)論

肝炎分為急性和慢性?xún)煞N，引發(fā)原因有很多，臨床中常說(shuō)的肝炎多數(shù)是指由甲型、乙型、丙型等肝炎病毒引起的病毒性肝炎，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，截止2015年全球罹患慢性肝臟感染性疾病的患者約為2.4億人[13]?；颊甙l(fā)生肝炎后，肝臟產(chǎn)能和貯能的能力顯著 降，如果此時(shí)機(jī)體仍因劇烈運(yùn)動(dòng)或勞動(dòng)消耗過(guò)多的能量，勢(shì)必加重肝臟負(fù)擔(dān)，不利于病情的好轉(zhuǎn)，甚至導(dǎo)致病情惡化，從而引發(fā)肝硬化或者癌變。中醫(yī)認(rèn)為，肝炎患病的原因主要是正氣不足，由于飲食不節(jié)、失節(jié)，損傷了脾胃而不能化濕，濕熱內(nèi)生，困脾傷肝，造成肝膽脾胃不和，從而加遽了對(duì)正氣的損傷，導(dǎo)致肝炎的發(fā)生。

目前，西藥治療肝炎尚無(wú)特效藥物，主要針對(duì)抗病毒治療，但其治療并不能完全清除病毒、阻止病情或肝纖維化發(fā)展，且停藥后病情易復(fù)發(fā)。據(jù)現(xiàn)代藥理研究顯示，清開(kāi)靈注射液有抗菌、抗病毒、降低血清膽紅素及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、解毒、抗驚厥、強(qiáng)心、利尿等作用；并能有效改善血液黏稠度和高凝狀態(tài)[14]。本研究遵循循證醫(yī)學(xué)相關(guān)研究原則，采用薈萃分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)清開(kāi)靈注射液治療肝炎的臨床療效，最終納入的10篇文獻(xiàn)中只有4篇清開(kāi)靈注射液與空白對(duì)照的研究，Meta分析結(jié)果表明，使用清開(kāi)靈注射液治療的試驗(yàn)組與常規(guī)治療的對(duì)照組相比，清開(kāi)靈注射液在治療肝炎患者的臨床治療總有效率及顯效率方面均優(yōu)于對(duì)照組，并且在改善患肝功能相關(guān)指標(biāo)方面也優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究從檢索策略、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的制訂到文獻(xiàn)的信息采集和統(tǒng)計(jì)分析，嚴(yán)格按照 Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的系統(tǒng)評(píng)價(jià)程序和操作步驟進(jìn)行，以森林圖顯示Meta分析結(jié)果。但是，該研究還是存在納入文獻(xiàn)數(shù)量太少，部分研究?jī)?nèi)容的RCT樣本量較少，沒(méi)有明確樣本量的計(jì)算依據(jù)；納入文獻(xiàn)在方法學(xué)質(zhì)量上存在不足，均未提及具體隨機(jī)分配的方法，缺乏對(duì)隨機(jī)序列方式產(chǎn)生的描述，無(wú)法判斷是否做到隨機(jī)化隱藏、是否采用盲法或退出和失訪病例的報(bào)道等，可能造成一定偏倚，影響研究結(jié)果。建議設(shè)計(jì)更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行?、大樣本、隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照試驗(yàn)和在此基礎(chǔ)上更進(jìn)一步的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床合理用藥提供循證依據(jù)。

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Efficacy of QKL injection for hepatitis: A Systematic Review

Zhang Zhenzhen Liang Yan Cui Ying Cao Junling Jing Zhiwei

Objective To systematically review the efficacy of QKL (solutionofqingkailing)for hepatitis.Methods With "qing ling injection","randomized controlled studies","hepatitis" inscription, Databases such as Pubmed、Medline、EMBASE、CNKI、VIP and WanFang Data were searched for concerning the clinical research literature of QKL for hepatitis up to August 2016.Meanwhile,we Screened qualified research,and assessed methodological quality of included studies.Then meta-analysis was performed using RevMan 5.0 software.Results After reading the title, abstract and full text, according to the research purpose,filtered into and exclusion criteria,Finally, 64 articles were excluded, and 10 articles were included.In 4 trials reported of Qingkailing injection and blank control, Meta analysis results showed that Qingkailing injection total effective rate and significant efficiency were better than the control group in the clinical treatment of hepatitis patients, and to improve the relevant indicators of liver function of patients was better than that of control group, the differences were statistically significant.Conclusion The clinical curative effect that Qingkailing Injection treats hepatitis is significant, can improve the liver function indexes of patients.

QKL (solutionofqingkailing );Hepatitis;System evaluation

1河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，河南鄭州 450056

2北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院，北京 100700

3中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，北京 100700

十二五國(guó)家科技支撐計(jì)劃子課題（編號(hào)：2013BAI06B04Y023151），國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81473514）

張真真，在職研究生，研究方向：中藥學(xué)。Email：zgywjjx@126.com

崔瑛，醫(yī)學(xué)博士，教授，博士研究生導(dǎo)師。主要研究方向：中藥藥性物質(zhì)、藥效與應(yīng)用研究。E-mail：cuiexin@126.com

【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2017.04.002