骨骼肌缺血再灌注損傷血管機(jī)制及防治作用的研究進(jìn)展

趙宏偉+于爽+趙冰冰+喬峰

摘要：在臨床上，骨骼肌缺血再灌注損傷，是因復(fù)雜性因素，導(dǎo)致血液回流受阻，引起組織性功能障礙，屬于臨床常見(jiàn)性、多發(fā)性手術(shù)并發(fā)癥。雖然該現(xiàn)象原因尚未清晰，然而血管功能障礙有著主要作用，血管損傷主要因素就是H2O2。本文主要研究骨骼肌缺血再灌注損傷血管機(jī)制及防治作用和進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：骨骼肌缺血；再灌注損傷血管機(jī)制；防治作用

對(duì)于骨科而言，是因復(fù)雜性因素，導(dǎo)致血液回流受阻，引起組織性功能障礙，經(jīng)常引起截肢等并發(fā)癥，血管功能障礙有著主要作用，白細(xì)胞黏附、血管內(nèi)皮功能障礙極有可能為該疾病起始點(diǎn)。為減輕血管損傷，降低內(nèi)皮滲透性增加量，一直氧自由基，緩解血管功能障礙，可減輕再灌注損傷。筆者根據(jù)自身多年的骨科臨床經(jīng)驗(yàn)，主要研究骨骼肌缺血再灌注損傷血管機(jī)制及防治作用和進(jìn)展。

1骨骼肌缺血再灌注損傷血管機(jī)制

1.1細(xì)胞黏附、血管內(nèi)皮功能障礙影響 對(duì)于骨骼肌缺血再灌注損傷，內(nèi)皮細(xì)胞起著重要作用。根據(jù)相關(guān)研究表明，對(duì)于微循環(huán)缺血灌注，NO釋放具有中澳保護(hù)作用，在再灌注損傷中，內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)功能障礙，會(huì)引起再灌注損傷。在再灌注過(guò)程中，缺血之后，微動(dòng)脈血管管徑比初始狀態(tài)顯著性變狹窄，引起白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞變腫脹，紅細(xì)胞呈“線串”狀。加上時(shí)間增加，白細(xì)胞體積逐漸增加，而數(shù)量隨之減少，部分白細(xì)胞擴(kuò)大，占毛細(xì)血管小靜脈。對(duì)于部分小靜脈、毛細(xì)血管，因單個(gè)紅細(xì)胞邊界不夠清晰，導(dǎo)致間隙出血。多核白細(xì)胞因?yàn)橐菩校痧じ?、水腫，導(dǎo)致管腔出血，打亂微血管灌注平衡。

由于多核白細(xì)胞滾動(dòng)，產(chǎn)生移行、黏附，主要為超毛細(xì)血管靜脈，特別是分叉處，其黏附、移行機(jī)制尚不明確，如果內(nèi)皮上附著有多核白細(xì)胞，可釋放蛋白酶、細(xì)胞毒性酶，或脂類代謝物、氧自由基，對(duì)組織、內(nèi)皮造成進(jìn)一步損傷。再灌注對(duì)血管內(nèi)皮造成損傷，損傷內(nèi)皮之后，在暴露膠原纖維上，附著有血小板，血漿纖維在血小板表面附著，產(chǎn)生白色微栓。同時(shí)，內(nèi)皮損傷之后，會(huì)增加血栓素合成，提高血小板凝聚，進(jìn)而產(chǎn)生白色微栓，No功能被減弱，或者喪失。內(nèi)皮舒張機(jī)制，也是血管痙攣重要原因。對(duì)于骨骼肌再灌注損傷，因紅細(xì)胞聚集之后，形成白色微栓、白細(xì)胞附壁，增加血液黏度。減小了血液流速，如果白色微栓對(duì)微血管造成堵塞，必然引起紅細(xì)胞聚集，如此惡性循環(huán)，會(huì)增加中灌注損傷。因此，待再灌注之后，隨著時(shí)間推移，會(huì)進(jìn)一步加重微循環(huán)障礙。

1.2再灌注損傷H2O2的血管影響 對(duì)于血管平滑肌，H2O2對(duì)其細(xì)胞生長(zhǎng)，產(chǎn)生雙重效應(yīng)。對(duì)血管平滑肌細(xì)胞繁殖具有刺激作用，同時(shí)又會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，影響其舒張和收縮功能。由于平滑肌鈣敏感性下降，或者細(xì)胞鈣離子增加，會(huì)產(chǎn)生H2O2血管效應(yīng)。然而，H2O2對(duì)血管具有十分廣泛作用，所涉及機(jī)制十分復(fù)雜，了解并不健全，需進(jìn)一步研究。

1.3血液流變學(xué)變化影響 如果血液流變學(xué)發(fā)生變化，則表示血液微循環(huán)、徐燁動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，和組織損傷程序十分密切，在再灌注早起，血液流變學(xué)呈現(xiàn)顯著異常，例如纖維蛋白原量增加，血漿黏度提高，紅細(xì)胞壓積增加，進(jìn)而增加了血小板聚集，紅細(xì)胞變形或電泳降低，血液呈現(xiàn)高凝和高黏狀態(tài)，細(xì)胞膜出現(xiàn)損害，微循環(huán)發(fā)生血管痙攣，可呈現(xiàn)白色微血栓，細(xì)胞翻滾和貼壁數(shù)量增加，可減少組織灌流，酸中毒、缺氧情況更加嚴(yán)重，紅細(xì)胞剛性也隨之增加，提高了血液黏滯度。由于血栓形成，對(duì)血流造成阻塞，增加了微循環(huán)障礙，產(chǎn)生惡性循環(huán)。所以，怎樣恢復(fù)微循環(huán)改變，緩解血液流變學(xué)，是恢復(fù)骨骼肌再灌注損傷的關(guān)鍵步驟。

2骨骼肌缺血再灌注損傷血管的臨床表現(xiàn)

對(duì)于骨骼肌缺血再灌注損傷血管，隨著病程逐漸發(fā)展，主要分為兩個(gè)階段，一是急性缺血期。二是血供重建再灌注期。

2.1急性缺血期 處于急性缺血期時(shí)，骨骼肌患處出現(xiàn)劇烈疼痛，皮膚溫度降低，皮膚發(fā)紺或蒼白。檢查骨骼肌或運(yùn)動(dòng)之后，疼痛會(huì)加重。一般而言，最典型的就是骨骼肌患處僵硬，或者壞死之后強(qiáng)直，特別是遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)，例如腳踝或膝關(guān)節(jié)出現(xiàn)凍僵問(wèn)題。隨著肢體僵硬，則出現(xiàn)代謝綜合征，待1d之后，肢體出現(xiàn)嚴(yán)重性腫脹，觸及了整個(gè)患肢，特別是大腿、小腿最為明顯。對(duì)于水腫，主要是肌肉組織里出現(xiàn)，腫脹肢體出現(xiàn)柔軟或者拉緊，呈現(xiàn)一種非凹陷性狀態(tài)。同時(shí)，隨著皮膚發(fā)紺，或溫度降低。針對(duì)患者發(fā)生躁動(dòng)或者神志恍惚時(shí)，出現(xiàn)定向力障礙，因神經(jīng)癥狀因代謝物質(zhì)，或者氮質(zhì)血癥，在腦組織中共同作用。處于該時(shí)期，由于代謝發(fā)生不同程度紊亂，例如高鉀血癥或酸中毒，如果沒(méi)有及時(shí)糾正，極易發(fā)生嚴(yán)重性并發(fā)癥。

2.2血供重建再灌注期 重建構(gòu)建血供之后，例如再灌注時(shí)期的征兆，隨著缺血程度差異也不同，如果病情嚴(yán)重，即使恢復(fù)了血供，因遠(yuǎn)端組織灌注不完整，疼痛沒(méi)有減輕，還會(huì)加重。如果灌注不完全，由于肌間動(dòng)脈分支出現(xiàn)受阻，則血供不容易恢復(fù)。如果關(guān)節(jié)或肌肉僵硬得到一定緩解，受累的骨骼間隙綜合征會(huì)依然存在。待血供恢復(fù)之后，纖維蛋白組織、血小板進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)之后，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥。

3骨骼肌再灌注損傷的防治作用

3.1 B-七葉皂苷鈉防護(hù)作用。對(duì)于代謝障礙，白細(xì)胞炎癥反應(yīng)，氧自由基炎癥等等相關(guān)因素，對(duì)再灌注損傷有著關(guān)鍵性作用，丙二醛屬于氧自由基過(guò)氧化代謝物，可反映自由基水平。在自由基防護(hù)系統(tǒng)中，超氧化物歧化酶能夠清楚自由基，該活性反映自由基的抵抗水平。使用B-七葉皂苷鈉，自由基含量能夠顯著下降，SOD活性隨之提高。同時(shí)，B-七葉皂苷鈉能夠消腫，降低組織損傷，對(duì)酶性非脂性過(guò)氧化，具有抑制作用。

3.2 NSMA抑制劑保護(hù)作用。在藥物學(xué)中，NSMA屬于泛醌抑制劑。在人體呼吸過(guò)程中，通過(guò)呼吸鏈，將電子傳遞給氧，可釋放部分電子，氧分子還原單子，釋放超氧陰離子雙氧水、自由基氧。因缺血供氧，在線粒體內(nèi)，呼吸鏈電子出現(xiàn)傳遞紊亂。同時(shí)，缺氧之后，黃嘌呤轉(zhuǎn)變成氧化酶，氧化還原之后，轉(zhuǎn)變?yōu)槌蹶庪x子，再生成自由基、過(guò)氧化氫。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，出現(xiàn)缺血再灌注。隨缺血時(shí)間延長(zhǎng)，再灌注電子漏隨之增加。由于電子漏增加，對(duì)呼吸鏈電子傳遞產(chǎn)生影響，減少ATP，進(jìn)而減弱了氧自由基的氧化保護(hù)、清除功能。因此，使用NSMA，對(duì)氧自由基生成具有一定影響，可減輕骨骼肌再灌注損傷。

3.3白細(xì)胞介素-1保護(hù)作用 使用白細(xì)胞介素-1之后，白細(xì)胞介素水平顯著下降，血漿IL-1B、過(guò)氧化物酶也隨之下降，肺組織、骨骼肌微結(jié)構(gòu)損傷隨之減輕。因骨骼肌缺血再灌注，在白細(xì)胞介素的肺損傷、骨骼肌損傷中，具有介導(dǎo)作用。

3.4缺血預(yù)處理 對(duì)于骨骼肌缺血的處理方法，主要是預(yù)處理為主，是緩解再灌注損傷重要方法?，F(xiàn)階段，對(duì)于再灌注缺血的預(yù)處理，主要是保護(hù)損傷階段。根據(jù)相關(guān)研究，預(yù)處理11 min左右缺血，2個(gè)循環(huán)對(duì)損傷沒(méi)有保護(hù)作用，5個(gè)循環(huán)有保護(hù)作用。多次循環(huán)保護(hù)作用比單詞循環(huán)明顯要好，對(duì)于缺血保護(hù)、預(yù)處理時(shí)間，具有一定規(guī)律性，缺血預(yù)處理對(duì)內(nèi)源性活性物質(zhì)具有刺激作用，釋放出NO和腺苷，可參與保護(hù)。另外，根據(jù)研究表明，缺血預(yù)處理使用止血帶，可發(fā)揮最好保護(hù)作用。

3.5 No合成酶阻斷作用 對(duì)于骨骼肌再灌注損傷，因No代謝產(chǎn)物逐漸增高，使得微循環(huán)血管通透性隨之增大。根據(jù)相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，3 h缺血損害，可導(dǎo)致骨骼肌肌肉水腫，或血管受壓。同時(shí)，因局部組織濃度較高，NO可改變離子通道，引起肌漿膜電位損壞，抑制了細(xì)胞膜泵功能，損傷DNA，這些損傷比水腫損傷更加嚴(yán)重。通過(guò)阻斷NO，可減輕組織損傷，緩解白細(xì)胞聚集，調(diào)節(jié)白細(xì)胞聚集反應(yīng)，降低再灌注損傷。

3.6 術(shù)前治療 對(duì)于該疾病治療，通常選擇手術(shù)治療，給予液體補(bǔ)充之后，對(duì)電解質(zhì)和酸堿平衡度進(jìn)行糾正，不管是否存在肌紅蛋白尿，必須選擇碳酸氫鈉進(jìn)行糾正，對(duì)于已存在酸中毒情況，必須排出肌紅蛋白。如果小腿骨骼，或者更高位肌肉發(fā)生僵硬，必須給予肌筋膜切開(kāi)術(shù)，實(shí)際手術(shù)方式，按照肌肉水腫范圍，以及術(shù)中組織活力情況確定。

3.7術(shù)中和術(shù)后治療 一般而言，必須及早選擇取栓術(shù)，或者必要性血管重建手術(shù)。在手術(shù)中和手術(shù)后，選擇堿性藥物或者甘露醇，避免肌肉持續(xù)受損，待PH值恢復(fù)至正常水平方可停止藥物。選擇堿性藥物，肌紅蛋白尿十分重要，為避免酸性環(huán)境中，肌紅蛋白的沉積。另外，對(duì)于電解質(zhì)平衡，主要是使血K水平降低至正常水平。如果發(fā)生腎衰竭情況，必須進(jìn)行血液透析，一直到腎功能恢復(fù)。同時(shí)，對(duì)于灌注血管損傷，選擇氧自由基清除劑，降低缺血骨骼肌再灌注肌肉持續(xù)損傷。使用奧古蛋白、過(guò)氧化化氫酶，能夠清除各類H2O2與O2，兩種藥物聯(lián)合使用效果良好。對(duì)于過(guò)氧化物酶，能夠促進(jìn)H2O2轉(zhuǎn)化成水，防治OH產(chǎn)生。同時(shí)，還可以運(yùn)用維生素E，選擇甘露醇，能夠抵抗氧自由基，緩解細(xì)胞水腫情況，能夠保護(hù)好心肌骨骼肌。若肢體出現(xiàn)壞疽情況，必須實(shí)施截肢術(shù)。雖然未出現(xiàn)顯著壞死情況，為避免缺血肌組織中發(fā)生代謝物擴(kuò)散，特別是廣泛性和嚴(yán)重性橫紋肌溶解，必須實(shí)施截肢術(shù)。

4結(jié)論

綜上所述，在臨床上，骨骼肌缺血再灌注損傷十分常見(jiàn)，由于肢體創(chuàng)傷和血栓形成，或者擠壓綜合征和斷肢再植等癥狀，都會(huì)導(dǎo)致骨骼肌缺血再灌注損傷。一般而言，骨骼肌缺血再灌注損傷血管機(jī)制主要是細(xì)胞黏附、血管內(nèi)皮功能障礙影響，再灌注損傷H2O2的血管影響和血液流變學(xué)變化影響。在臨床防治中，主要運(yùn)用B-七葉皂苷鈉、NSMA抑制劑保、白細(xì)胞介素-1、No合成酶阻斷等保護(hù)作業(yè)作用，以及缺血預(yù)處理、術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后治療，促進(jìn)骨骼肌血運(yùn)恢復(fù)正常，防止缺血組織進(jìn)一步損傷。

參考文獻(xiàn)：

[1]王洪剛，劉小林，李智勇.UW液動(dòng)脈預(yù)灌洗對(duì)缺血肢體再灌注損傷的影響[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2013（06）.

[2]劉榮強(qiáng)，汪國(guó)營(yíng).Nrf2與肝臟缺血-再灌注損傷[J].中華肝臟外科手術(shù)學(xué)電子雜志，2016， 5（6）：409-412.

[3]王洪剛，劉小林，李智勇.UW液動(dòng)脈預(yù)灌洗對(duì)缺血肢體再灌注損傷的影響[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)醫(yī)學(xué)科學(xué)版，2013，34（6）：856-860.

[4]楊靖冬，崔偉，高冠群，宋慶慧.有關(guān)缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展[J].大眾科技，2013（05）

[5]陸瑾，曹芳，黃錚.壓瘡大鼠不同時(shí)間點(diǎn)缺血再灌注損傷的實(shí)驗(yàn)[J].上海護(hù)理，2011（02）.

[6]陳煒，馮春林，黃桂華，冷凱，主鶴亭.豬全腹腔臟器整體移植術(shù)中缺血再灌注損傷的防治[J].重慶醫(yī)學(xué)，2015（26）.

[7]謝云飛，徐亮.小腸缺血再灌注研究進(jìn)展[J].西南軍醫(yī)，2012（01）.

[8]徐成偉，竇長(zhǎng)武，劉海波.術(shù)后缺血再灌注損傷1例分析[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2011（06）.

[9]劉榮強(qiáng)，汪國(guó)營(yíng).Nrf2與肝臟缺血-再灌注損傷[J].中華肝臟外科手術(shù)學(xué)電子雜志，2016，5（6）：409-412.

[10]齊迎春.骨骼肌缺血再灌注后肺損傷的發(fā)生機(jī)理及其防護(hù)研究[D].中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院，2014.

[11]符仲華.再灌注和再灌注活動(dòng)--關(guān)于外治法中邊治療邊活動(dòng)的方法[J].中國(guó)針灸，2015（S1）.

[12]孫曉峰，趙宏.舒芬太尼預(yù)處理對(duì)大鼠肢體缺血-再灌注肺損傷的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2015（01）.

[13]常潘，張瑞芹.氟比洛芬酯抗炎及免疫保護(hù)研究進(jìn)展[J]. 中華實(shí)用診斷與治療雜志，2013（10）.

[14]王學(xué)平，丁明.舒芬太尼及甲潑尼龍琥珀酸鈉對(duì)家兔再植肢體缺血再灌注損傷的影響[J].臨床合理用藥雜志，2012（04）.

編輯/雷華