美國醫(yī)療器械上市后監(jiān)測體系運行經(jīng)驗及啟示

美國醫(yī)療器械上市后監(jiān)測體系運行經(jīng)驗及啟示

【作 者】朱書敏，徐曉媛

中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，南京市，211198

為了了解美國醫(yī)療器械上市后監(jiān)管體系的發(fā)展歷程、架構(gòu)及最新監(jiān)測研究辦法，尋求對我國具有借鑒意義的工作方法，反饋至醫(yī)療器械生產(chǎn)環(huán)節(jié)；該文梳理了近年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）出臺的醫(yī)療器械上市后監(jiān)測指導性文件，分析現(xiàn)階段上市后監(jiān)測的實施狀況。FDA醫(yī)療器械上市后監(jiān)測的各環(huán)節(jié)聯(lián)動、多數(shù)據(jù)來源和部門之間協(xié)調(diào)溝通機制值得我國學習借鑒。

醫(yī)療器械；上市后監(jiān)測；美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）

【 Writers 】ZHU Shumin, XU Xiaoyuan

International and Pharmaceutical Business School of China Pharmaceutical University, Nanjing, 211198

【 Abstract 】To learn the progress, structure and the latest development of medical device postmarket surveillance system in United States, endeavor to get a meaningful approach for Chinese medical device manufacturers. Sort out the recentyear guidance documents issued by US FDA, analyze the current situation after the implementation of postmarket surveillance system (PMS). The all-aspect linkage, multiple data sources and the coordination communication mechanism between various departments implemented by FDA are worthy of learning.

醫(yī)療器械是多學科交叉、知識密集的高技術(shù)產(chǎn)品，我國自主創(chuàng)新能力的提升使部分高端醫(yī)療器械產(chǎn)品替代進口的趨勢明顯[1]。由于醫(yī)療器械上市前研究不能預測其上市后出現(xiàn)的所有風險，有研究表明器械不良事件的出現(xiàn)比例占所有不良事件的59%～62%[2]，不論是藥物涂層支架、血管閉合裝置還是假肢都有可能出現(xiàn)不可預期的安全風險[3]；而許多風險至今還不能判定是由于器械本身故障、不當使用或是其他因素造成[4]，因此穩(wěn)固有效的上市后監(jiān)管體系是器械安全使用必不可少的保障。

美國是世界上最大的醫(yī)療器械生產(chǎn)國和消費國，美國醫(yī)療器械生產(chǎn)占據(jù)全球3 500億美元市場中20%的份額；其消費量占全球的40%以上[5-6]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）下設的器械和放射健康中心（Center for Devices and Radiological Health, CDRH）主管醫(yī)療器械和放射性產(chǎn)品的安全、有效和高質(zhì)量，以期保護并提升公眾健康。美國醫(yī)療器械實施基于風險等級的分類管理[7]，I類器械的風險最低，使用中出現(xiàn)故障通常不會造成嚴重的健康問題，F(xiàn)DA對其實施普通管理；II類器械的風險較大，普通管理不足以確保醫(yī)療器械的安全性和有效性，F(xiàn)DA要求大多數(shù)II類器械提交上市前通告（Pre-market Notification, 510(k)）；III類器械風險最高，使用中的故障可能導致使用者受到嚴重傷害甚至死亡，F(xiàn)DA對III類醫(yī)療器械采取嚴格的上市前審批制度（Pre-Market Approval）。

1 CDRH上市后監(jiān)管體系的建立

1.1 上市后監(jiān)管體系形成階段

由于醫(yī)療器械具有不同于藥品和生物制品的多樣性和復雜性，其上市前通告或?qū)彶榄h(huán)節(jié)無法預知患者使用過程中出現(xiàn)的所有健康風險[8]。2012年CDRH發(fā)布了《深化美國醫(yī)療器械上市后監(jiān)管體系建設意見》，提出將建立一個全國性的器械上市后監(jiān)測體系（Postmarket Surveillance System），確?？焖贉蚀_地識別和評估上市產(chǎn)品的潛在安全風險、確保器械產(chǎn)品全生命周期的效益和風險都得到系統(tǒng)性評估、降低上市后監(jiān)測成本，并為新型器械和新用途器械的上市前申請?zhí)峁┯幸鎱⒖肌ａt(yī)療器械上市后監(jiān)管體系（MDS）建設的四個基本步驟[9]，包括：①建立唯一設備識別碼（Unique Device Identification, UDI）系統(tǒng)，推進其使用并使之與電子健康記錄整合；②對特定類別的器械建立國內(nèi)和國際登記制度（Registries）；③實現(xiàn)不良事件報告體系現(xiàn)代化；④發(fā)展和采用新的引證、證據(jù)合成和證據(jù)評價方法，為上市后監(jiān)測體系提供有力的證據(jù)支持。

2013年，CDRH確立了上市后監(jiān)測制度的兩大支撐在于唯一設備識別碼（UDI）和器械臨床疾病登記制度（Registries）。UDI是追蹤所有醫(yī)療器械從生產(chǎn)到使用的條形碼，2014年FDA提出分階段完成計劃，要求植入類器械、用于生命維持和生命支持的器械在2020年前完成UDI的制作和上傳工作。器械臨床疾病登記制度是針對特定時期、特定人群和特定疾病健康狀況、臨床路徑、治療和用藥方案收集整理得到的一套結(jié)構(gòu)化體系。盡管UDI與電子健康記錄、保險業(yè)和官方監(jiān)管數(shù)據(jù)等整合后，可以收集器械日常使用的大部分數(shù)據(jù)，但針對特定器械的疾病登記制度可以捕捉常規(guī)途徑難以獲取的其他細節(jié)，例如有關(guān)患者個體、治療方案、器械使用等方面的數(shù)據(jù)，是UDI的有利補充。

1.2 上市后監(jiān)管體系完善階段

隨后幾年，F(xiàn) D A建成了U D I全球數(shù)據(jù)庫（GUDID）作為儲存庫[10]，明確識別了大量醫(yī)療器械的流通和使用信息；還建立了由CDRH醫(yī)療器械流行病學網(wǎng)絡（MDEpiNet）中關(guān)鍵利益相關(guān)者組成的醫(yī)療器械注冊登記專案組?，F(xiàn)美國國內(nèi)外已經(jīng)建成的器械臨床登記組織中，較為典型的有國家乳房植入物登記組織和血管病國際合作組織[11]。2015年2月CDRH和Brooking學會聯(lián)合成立的計劃委員會發(fā)布了《加強患者照護：建立強有力的國家醫(yī)療器械監(jiān)測體系》，是2012年《MDS建設意見》的長期版本，其目的是充分利用已有的患者信息通報醫(yī)療器械的安全有效和質(zhì)量可控，優(yōu)化患者照護、促進公眾健康。

2016年5月，F(xiàn)DA依照《食品、藥品和化妝品法案》（FDCA）第522部分發(fā)布了面向產(chǎn)業(yè)界和監(jiān)管機構(gòu)的《醫(yī)療器械上市后監(jiān)測最終指南》[12]，采納了2007年FDA修正案中將兒科器械納入上市后監(jiān)測的條款。FDA將具有以下四個特點的II類和III類器械納入上市后監(jiān)測范圍：一是出現(xiàn)故障時很可能對人體產(chǎn)生嚴重健康危害的；二是可能常用于兒童的；三是用于植入人體超過一年的；四是在醫(yī)院、療養(yǎng)院、門診手術(shù)室和門診等診斷及治療場所（User facilities）外使用的生命維持或支持生命器械。如果FDA和生產(chǎn)商之間未額外達成延長協(xié)議，F(xiàn)DA預期的上市后監(jiān)測期限為36個月。

2 CDRH上市后監(jiān)測實施狀況

2.1 FDA上市后監(jiān)測行動

CDRH上市后監(jiān)管的具體行動分為三大類[13]：主動行動、被動行動和基于質(zhì)量體系的檢查。主動行動指的是在風險發(fā)生前FDA采取的預防性措施，包括上市后研究（這是一些III類器械通過審批的條件）、上市后監(jiān)測研究（由FDCA第522部分規(guī)定）、文獻綜述或全面的回顧性研究、由FDA裁定的研究（注冊表、數(shù)據(jù)庫等）。被動行動是風險發(fā)生后FDA執(zhí)行的事后反應行動，包括醫(yī)療器械不良事件報告（MDR）和醫(yī)療器械監(jiān)測網(wǎng)（MedSun）。基于質(zhì)量體系的檢查則主要審查企業(yè)對客戶投訴的處理情況。

2.2 上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)來源

在2015年8月FDA《上市后監(jiān)測體系實施意見》（下稱《意見》）發(fā)布前，企業(yè)產(chǎn)品監(jiān)測系統(tǒng)的主要信息來源是廣義的客戶投訴，包括監(jiān)管方的反饋或醫(yī)療器械報告（MDR）/現(xiàn)場警戒報告/不良事件數(shù)據(jù)。這些信息源雖然能直接反映用戶體驗，卻具有滯后性[14]?！兑庖姟烦雠_后，F(xiàn)DA運用大數(shù)據(jù)分類匯總的方法將官方的幾個信息源整合起來，得到一系列有益于公眾健康的實時數(shù)據(jù)，變被動行動為主動行動。這些數(shù)據(jù)包括唯一設備識別碼（UDI）、保險業(yè)數(shù)據(jù)庫（如美國醫(yī)療保險和醫(yī)療救助服務中心，CMS）、電子健康記錄系統(tǒng)（EHR）和針對指定產(chǎn)品的上市后登記制度。

2.3 上市后監(jiān)測研究流程

由于FDCA 522部分授權(quán)FDA對部分II、III類醫(yī)療器械實施上市后監(jiān)測，因而預防性（Proactive）的上市后監(jiān)測行動又稱“522上市后研究”。

（1）522監(jiān)測信下達及上市后監(jiān)測計劃提交

FDA將指導生產(chǎn)商擬定上市后監(jiān)測計劃的指令性文件稱為 522上市后研究監(jiān)測信（522 Order）。

圖1 522 上市后監(jiān)測流程Fig.1 522 order of postmarket surveillance procedures

FDA發(fā)布522監(jiān)測信的參考因素很多，包括不良事件報告、糾正性措施、召回信息、審批后數(shù)據(jù)、上市前數(shù)據(jù)審查、其他政府機構(gòu)報告和科研文獻綜述等；產(chǎn)品生命周期的任何環(huán)節(jié)都可能下達監(jiān)測信。每份522監(jiān)測信都有相應的六位數(shù)上市后監(jiān)測編碼（PS ######），申請人提交上市后監(jiān)測計劃時需要注明該編碼。如果FDA在同一份監(jiān)測信中提出不同的監(jiān)測計劃要求，申請人需為每個要求提交一份上市后監(jiān)測計劃。

（2）過渡性報告提交

如果FDA未提出額外要求，生產(chǎn)企業(yè)需在上市后監(jiān)測計劃開始實施的前兩年內(nèi)每六個月、其后的每一年內(nèi)均提交過渡性監(jiān)測報告（Interim Postmarket Surveillance Reports），F(xiàn)DA將在收到報告的60天之內(nèi)審查并回復。FDA主要審查過渡性報告內(nèi)容的完整性（包括器械是否達到臨床主要終點和次要終點，是否達到性能目標，是否能從復合終點試驗中獲得充分的患者數(shù)據(jù)以證明治療結(jié)果改善）、試驗預期狀態(tài)和實際狀態(tài)的對比（包括試驗中心和患者招募的實時狀態(tài)、現(xiàn)實與計劃時間是否符合）、進展延遲的原因和解決方式、是否與計劃方法符合及出現(xiàn)偏差的原因、報告中的信息是否涉及其他公眾健康問題。

O S B會與C D R H下設的器械評估辦公室（ODE）、體外診斷試劑及放射性健康辦公室（OIR）等部門聯(lián)合評估報告的合理性。如果對報告中的數(shù)據(jù)提出質(zhì)疑，或認為數(shù)據(jù)不完善，F(xiàn)DA會通過審查會議或缺陷項告知書要求企業(yè)補充數(shù)據(jù)。如果認為報告中包含不充分的信息，或報告數(shù)據(jù)將引起新的器械安全性和有效性問題，F(xiàn)DA將可能要求企業(yè)更改標簽、發(fā)布安全通告、采取合規(guī)性或執(zhí)法行動等。企業(yè)開始執(zhí)行上市后監(jiān)測的時間不得晚于522監(jiān)測信下達的15個月。

（3）最終報告提交

最終報告的提交標志著522監(jiān)測信的終止，或上市后監(jiān)測計劃完成。FDA推薦企業(yè)在上市后監(jiān)測研究完成的三個月內(nèi)提交最終版本的監(jiān)測報告，報告需要解釋試驗采用的方法和結(jié)果，并寫明是否達到522監(jiān)測信的要求。OSB的流行病學專家會同ODE和OIR的專家共同審閱最終報告，并于報告提交的90天內(nèi)做出答復。

如果FDA認為上市后監(jiān)測結(jié)果發(fā)現(xiàn)了新的問題，如需要更改標簽以反映上市后監(jiān)測得出的新信息、需要新的上市后監(jiān)測來追蹤新出現(xiàn)的問題、需要額外的監(jiān)管手段以保障公眾健康（如需要召回或更新適應癥的），F(xiàn)DA將采取進一步措施應對上述情況。

3 啟示及借鑒

我國于2009年頒布了《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測與再評價管理辦法（試行）》，新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》中也將醫(yī)療器械再評價、不良事件報告和召回制度作為上市后監(jiān)管的三個主要手段，有望逐步扭轉(zhuǎn)醫(yī)療器械“重產(chǎn)品審批，輕過程監(jiān)管”的局面。

3.1 注重上市前后各監(jiān)管環(huán)節(jié)聯(lián)動

我國醫(yī)療器械再評價、不良事件報告和召回制度仍處于建立初期，監(jiān)管方及生產(chǎn)企業(yè)對制度的理解尚不深入，易造成上市前后、上市后的各監(jiān)管環(huán)節(jié)相互割裂的困境。新條例的出臺力求做到上市前后聯(lián)動監(jiān)管，實現(xiàn)醫(yī)療器械全生命周期的監(jiān)管，這是對美國上市后監(jiān)測體系的有利借鑒。FDA于2015年4月發(fā)布了《符合上市前審批要求的器械產(chǎn)品上市前后數(shù)據(jù)收集指導意見》[15]中，適當減少了上市前審批所需的試驗數(shù)據(jù)要求，在確?；颊呤褂冒踩那疤嵯驴s短產(chǎn)品的上市時間，保證器械良好的可及性。

3.2 運用大數(shù)據(jù)識別并防控風險

由于美國采用多系統(tǒng)數(shù)據(jù)（包括唯一器械識別碼、電子健康記錄和保險業(yè)數(shù)據(jù)等）從器械生命周期的每一環(huán)節(jié)開展監(jiān)測，接近實時地識別和評估產(chǎn)品安全信號，在輕微的不良事件還未上升至嚴重的公眾健康問題前就加以控制，體現(xiàn)了多環(huán)節(jié)監(jiān)管聯(lián)動的裨益。如果監(jiān)管方能從市場監(jiān)測數(shù)據(jù)中識別出器械生命周期存在的風險，要求企業(yè)加強產(chǎn)品追蹤、開展上市后研究，將有效控制風險的擴大；實現(xiàn)從反應性行動（Reactive）向預防性行動（Proactive）的轉(zhuǎn)變。

我國將于2016年年底前籌建醫(yī)療器械監(jiān)管信息化平臺，納入產(chǎn)品注冊信息、企業(yè)許可備案信息、監(jiān)督檢查信息、不良事件監(jiān)測信息和抽驗信息等內(nèi)容。采用多信息源的監(jiān)管數(shù)據(jù)可以在上市后風險出現(xiàn)的早期加以識別，但我國仍需發(fā)展證據(jù)搜集的新方法并加以運用。

3.3 發(fā)揮監(jiān)督管理部門的技術(shù)指導職能

FDA采用的上市后監(jiān)測開展模式更為注重監(jiān)管方和企業(yè)之間的雙向溝通，企業(yè)可以通過官方網(wǎng)站、指南等多種渠道與FDA實際監(jiān)管人員取得聯(lián)系，溝通試驗開展的技術(shù)性事宜。我國醫(yī)療器械再評價的啟動方式分為按監(jiān)管部門要求開展和企業(yè)自行開展，國家藥品不良反應監(jiān)測中心承擔全國醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價技術(shù)工作。然而在醫(yī)療器械企業(yè)責任意識不夠到位的現(xiàn)實背景下，不良反應部門監(jiān)測部門仍需加大監(jiān)督指導投入，重點關(guān)注高風險器械的市場安全狀況，指導企業(yè)開展行之有效的再評價工作。避免一些企業(yè)雖然開展了大量重復試驗，卻未能實現(xiàn)真正意義上的評價。

4 結(jié)語

本文梳理了近年美國FDA出臺的醫(yī)療器械上市后監(jiān)測指導意見，由于FDA對產(chǎn)業(yè)界監(jiān)督指導職能的特殊性，指導性文件中提供的上市后監(jiān)測方法不是強制實施的唯一方法，F(xiàn)DA允許業(yè)界采用符合監(jiān)管和法定要求的其他替代方法實現(xiàn)上市后監(jiān)測目標；我國醫(yī)療器械再評價已有較為完善的實施流程，但實際操作層面涉及產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)性的問題，本文未予深入論述。此外，由于美國醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門的人員結(jié)構(gòu)、數(shù)量和執(zhí)業(yè)水平都領先于國內(nèi)，我們應更多地借鑒其管理的新思路、新方法，從國內(nèi)實際出發(fā)，找到切實可行適于我國的實施方案。

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徐曉媛，E-mail: xxycpu@163.com